Kriptogena epilepsija z napadi pri odraslih

Po mednarodni klasifikaciji, ki je veljala do lanskega leta, so razlikovali simptomatsko ali sekundarno epilepsijo, ki jo povzroča poškodba možganskih struktur, idiopatsko, primarno (samostojna, domnevno dedna bolezen) in kriptogeno epilepsijo. Slednja možnost pomeni, da sodobna diagnostika ni ugotovila nobenih vzrokov za periodične epileptične napade, prav tako pa ni mogoče zaslediti dedne predispozicije. Sam koncept "kriptogene" se iz grščine prevaja kot "neznan izvor" (kryptos - skrivnost, skrivnost, genos - ustvarjeno).

Znanost ne miruje in morda bo kmalu ugotovljen izvor periodičnih epileptičnih napadov neznane etiologije. Strokovnjaki menijo, da je kriptogena epilepsija sekundarna simptomatska bolezen, katere geneze ni mogoče ugotoviti s trenutno stopnjo diagnostike.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologija

Epilepsija in epileptični sindromi so zelo pogoste nevrološke patologije, ki pogosto vodijo do resnih posledic. Pojav epileptičnih napadov se lahko pojavi pri ljudeh katerega koli spola in v kateri koli starosti. Menijo, da je približno 5 % svetovnega prebivalstva v življenju doživelo vsaj en napad.

Vsako leto se epilepsija ali epileptični sindrom diagnosticira v povprečju pri 30-50 ljudeh od 100 tisoč ljudi, ki živijo na Zemlji. Najpogosteje se epileptični napadi pojavijo pri dojenčkih (od 100 do 233 primerov na 100 tisoč ljudi). Vrhunec manifestacije pade na perinatalno obdobje, nato se stopnja incidence skoraj prepolovi. Najnižje stopnje so pri ljudeh, starih od 25 do 55 let - približno 20-30 primerov na 100 tisoč ljudi. Nato se verjetnost epileptičnih napadov poveča in od 70. leta starosti naprej je stopnja incidence 150 primerov ali več na 100 tisoč ljudi.

Vzroki za epilepsijo so ugotovljeni v približno 40 % primerov, zato bolezen neznane etiologije ni redka. Infantilni spazmi (Westov sindrom), ki so kriptogena epilepsija, so diagnosticirani pri otrocih, starih od štiri do šest mesecev, pri čemer se v povprečju med 3200 dojenčki pojavi en otrok s takšno diagnozo.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Vzroki kriptogena epilepsija

Osnova za diagnosticiranje epilepsije so periodični napadi, katerih vzrok je nenormalno močan električni izpust, ki je posledica sinhronizacije aktivnosti možganskih celic v vseh frekvenčnih območjih, kar se navzven izraža v pojavu senzorično-motoričnih, nevroloških in duševnih simptomov.

Za nastanek epileptičnega napada morajo biti prisotni tako imenovani epileptični nevroni, za katere je značilna nestabilnost mirujočega potenciala (razlika v potencialih nevzbujene celice na notranji in zunanji strani njene membrane). Posledično ima akcijski potencial vzbujenega epileptičnega nevrona amplitudo, trajanje in frekvenco, ki so bistveno višji od normalnih, kar vodi do razvoja epileptičnega napada. Domneva se, da se napadi pojavljajo pri ljudeh z dedno nagnjenostjo k takim premikom, torej pri skupinah epileptičnih nevronov, ki so sposobni sinhronizirati svojo aktivnost. Epileptična žarišča se oblikujejo tudi na področjih možganov s spremenjeno strukturo zaradi poškodb, okužb, zastrupitev in razvoja tumorjev.

Torej, pri bolnikih s kriptogeno epilepsijo sodobne metode nevrološkega slikanja ne odkrivajo nobenih nepravilnosti v strukturi možganske snovi in v družinski anamnezi ni epileptikov. Kljub temu bolniki doživljajo dokaj pogoste epileptične napade različnih vrst, ki jih je težko zdraviti (morda prav zato, ker njihov vzrok ni jasen).

Skladno s tem se znani dejavniki tveganja za pojav epileptičnih napadov – genetika, motnje možganske strukture, presnovni procesi v tkivih, posledice poškodb glave ali infekcijskih procesov – med pregledi in anketami ne odkrijejo.

Po novi klasifikaciji epilepsij iz leta 2017 se razlikuje šest etioloških kategorij bolezni. Namesto simptomatske se zdaj priporoča določanje vrste epilepsije po ugotovljenem vzroku: strukturni, infekcijski, presnovni, imunski ali kombinacija le-teh. Idiopatska epilepsija je predpostavljala prisotnost dedne predispozicije in se zdaj imenuje genetska. Izraz "kriptogena" je bil nadomeščen z "neznanim etiološkim dejavnikom", kar je pomen besedila naredilo jasnejši, vendar se ni spremenil.

Patogeneza epilepsije je domnevno naslednja: nastanek epileptičnega žarišča, tj. skupnosti nevronov z moteno elektrogenezo → nastanek epileptičnih sistemov v možganih (ob prekomernem sproščanju ekscitatornih mediatorjev se sproži »glutamatna kaskada«, ki prizadene vse nove nevrone in prispeva k nastanku novih žarišč epileptogeneze) → nastanek patoloških mednevronskih povezav → pride do generalizacije epilepsije.

Glavna hipoteza o mehanizmu razvoja epilepsije je predpostavka, da patološki proces sproži kršitev ravnotežnega stanja med ekscitacijskimi nevrotransmiterji (glutamat, aspartat) in tistimi, ki so odgovorni za inhibicijske procese (γ-aminomaslena kislina, tavrin, glicin, norepinefrin, dopamin, serotonin). Kaj natančno krši to ravnovesje v našem primeru, ostaja neznano. Vendar pa posledično trpijo celične membrane nevronov, kinetika ionskih tokov je motena - ionske črpalke so inaktivirane in obratno, ionski kanali se aktivirajo, znotrajcelična koncentracija pozitivno nabitih ionov kalija, natrija in klora je motena. Patološka ionska izmenjava skozi destrukturirane membrane določa spremembe v ravni možganskega pretoka krvi. Disfunkcija glutamatnih receptorjev in nastajanje avtoprotiteles proti njim povzročata epileptične napade. Periodično ponavljajoči se, pretirano intenzivni nevronski izpusti, ki se izvajajo v obliki epileptičnih napadov, vodijo do globokih motenj v presnovnih procesih v celicah možganske snovi in izzovejo razvoj naslednjega napada.

Specifičnost tega procesa je agresivnost nevronov epileptičnega žarišča v odnosu do še nespremenjenih možganskih področij, kar jim omogoča, da si podredijo nova področja. Ustvarjanje epileptičnih sistemov se pojavi v procesu oblikovanja patoloških odnosov med epileptičnim žariščem in strukturnimi komponentami možganov, ki so sposobne aktivirati mehanizem razvoja epilepsije. Takšne strukture vključujejo: talamus, limbični sistem, retikularno formacijo srednjega dela možganskega debla. Odnosi, ki nastanejo z malim mozgom, repatim jedrom podkorteksa, sprednjo orbitalno skorjo, pa nasprotno upočasnjujejo razvoj epilepsije.

V procesu razvoja bolezni se oblikuje zaprt patološki sistem – epileptični možgani. Njegov nastanek se konča z motnjo celičnega metabolizma in interakcije nevrotransmiterjev, možganskega krvnega obtoka, naraščajočo atrofijo možganskih tkiv in žil ter aktivacijo specifičnih možganskih avtoimunskih procesov.

[ 9 ], [ 10 ]

Simptomi kriptogena epilepsija

Glavna klinična manifestacija te bolezni je epileptični napad. Na epilepsijo sumimo, če je bolnik imel vsaj dva refleksna (neizzvana) epileptična napada, katerih manifestacije so zelo raznolike. Na primer, epilepsiji podobni napadi, ki jih povzroča visoka temperatura in se ne pojavijo v normalnem stanju, niso epilepsija.

Bolniki s kriptogeno epilepsijo lahko doživijo napade različnih vrst in to precej pogosto.

Prvi znaki razvoja bolezni (pred pojavom polnopravnih epileptičnih napadov) lahko ostanejo neopaženi. V rizično skupino spadajo ljudje, ki so v zgodnjem otroštvu imeli febrilne napade, s sklepom o povečani pripravljenosti na napade. V prodromalnem obdobju se lahko pojavijo motnje spanja, povečana razdražljivost in čustvena labilnost.

Poleg tega se napadi ne pojavijo vedno v klasični generalizirani obliki s padci, krči in izgubo zavesti.

Včasih so edini zgodnji znaki motnje govora, bolnik je pri zavesti, vendar ne govori ali odgovarja na vprašanja, ali pa občasni kratki napadi omedlevice. To ne traja dolgo – nekaj minut, zato ostane neopaženo.

Lažje se pojavijo preprosti fokalni ali delni (lokalni, omejeni) napadi, katerih manifestacije so odvisne od lokacije epileptičnega žarišča. Bolnik med paroksizmom ne izgubi zavesti.

Med preprostim motoričnim napadom se lahko pojavijo tiki, trzanje okončin, mišični krči, rotacijski gibi trupa in glave. Bolnik lahko izgovarja neartikulirane zvoke ali molči, ne odgovarja na vprašanja, cmokne z ustnicami, si oblizuje ustnice in žveči.

Za preproste senzorične napade so značilne parestezije – odrevenelost različnih delov telesa, nenavadni občutki okusa ali vonja, običajno neprijetni; motnje vida – bliski svetlobe, mreža, pike pred očmi, tunelski vid.

Vegetativni paroksizmi se kažejo z nenadno bledico ali hiperemijo kože, pospešenim srčnim utripom, skoki krvnega tlaka, zožitvijo ali razširitvijo zenic, nelagodjem v predelu trebuha do bolečine in bruhanjem.

Mentalni napadi se kažejo z derealizacijo/depersonalizacijo, paničnimi napadi. Praviloma so predhodniki kompleksnih fokalnih napadov, ki jih že spremlja motena zavest. Bolnik razume, da ima napad, vendar ne more poiskati pomoči. Dogodki, ki so se mu zgodili med napadom, so izbrisani iz bolnikovega spomina. Kognitivne funkcije osebe so oslabljene - občutek neresničnosti dogajanja, pojavijo se nove spremembe v sebi.

Fokalni napadi s poznejšo generalizacijo se začnejo kot preprosti (kompleksni), nato pa se spremenijo v generalizirane tonično-klonične paroksizme. Trajajo približno tri minute in se nato spremenijo v globok spanec.

Generalizirani napadi se pojavljajo v hujši obliki in so razdeljeni na:

• tonično-klonični, ki se pojavlja v naslednjem zaporedju: bolnik izgubi zavest, pade, telo se upogne in iztegne v loku, začne se konvulzivno trzanje mišic po telesu; bolnikove oči se zavijejo nazaj, zenice se mu v tem trenutku razširijo; bolnik kriči, zaradi nekaj sekundne zaustavitve dihanja postane moder, opazi se penasta hipersalivacija (pena lahko zaradi prisotnosti krvi v njej dobi rožnat odtenek, kar kaže na grizenje jezika ali lica); včasih pride do nehotenega praznjenja mehurja;
• mioklonični napadi so videti kot občasno (ritmično in aritmično) trzanje mišic, ki traja več sekund po telesu ali na določenih delih telesa, kar je videti kot mahanje z okončinami, počepi, stiskanje rok v pesti in drugi monotoni gibi; zavest, zlasti pri fokalnih napadih, je ohranjena (ta vrsta se pogosteje opazi v otroštvu);
• absence - nekonvulzivni napadi s kratkotrajno (5-20 sekund) izgubo zavesti, ki se izražajo v tem, da oseba zamrzne z odprtimi, brezizraznimi očmi in se ne odziva na dražljaje, običajno ne pade, ko se zave, nadaljuje prekinjeno aktivnost in se napada ne spomni;
• atipične absence spremljajo padci, nehoteno praznjenje mehurja, so dolgotrajnejše in se pojavljajo pri hujših oblikah bolezni, v kombinaciji z duševno zaostalostjo in drugimi simptomi duševnih motenj;
• atonični napadi (akinetični) - bolnik zaradi izgube mišičnega tonusa močno pade (pri fokalnih epilepsijah - lahko pride do atonije posameznih mišičnih skupin: obrazne - povešenje spodnje čeljusti, vratne - bolnik sedi ali stoji s povešeno glavo), trajanje napada ni daljše od ene minute; atonija pri absencah se pojavlja postopoma - bolnik počasi pogrezne, pri izoliranih atoničnih napadih - močno pade.

V obdobju po napadu je bolnik letargičen in zaviran; če ga ne motimo, zaspi (zlasti po generaliziranih napadih).

Vrste epilepsije ustrezajo vrstam napadov. Fokalni (parcialni) napadi se razvijejo v lokalnem epileptičnem žarišču, ko nenormalno intenziven izpust naleti na odpor v sosednjih območjih in ugasne, ne da bi se razširil na druge dele možganov. V takih primerih se diagnosticira kriptogena fokalna epilepsija.

Klinični potek bolezni z omejenim epileptičnim žariščem (fokalna oblika) je določen z njegovo lokacijo.

Najpogosteje opazimo poškodbo temporalne regije. Potek te oblike je progresiven, napadi so pogosto mešanega tipa in trajajo več minut. Kriptogena temporalna epilepsija zunaj napadov se kaže z glavoboli, stalno omotico in slabostjo. Bolniki s to obliko lokalizacije se pritožujejo nad pogostim uriniranjem. Pred napadom bolniki čutijo avro, ki je znanilec avre.

Lezija se lahko nahaja v čelnem režnju možganov. Za napade je značilna nenadna prisotnost brez prodromalne avre. Bolnik ima trzanje glave, oči se prevračajo pod čelo in na stran, značilna je avtomatska, dokaj kompleksna gestikulacija. Bolnik lahko izgubi zavest, pade in ima tonično-klonične mišične krče po vsem telesu. Pri tej lokalizaciji se pojavi vrsta kratkotrajnih napadov, včasih s prehodom v generaliziran in/ali status epilepticus. Začnejo se lahko ne le med dnevno budnostjo, temveč tudi med nočnim spanjem. Razvija se kriptogena frontalna epilepsija, ki povzroča duševne motnje (nasilno razmišljanje, derealizacija) in avtonomnega živčnega sistema.

Senzorični napadi (občutek toplega zraka, ki se premika po koži, lahki dotiki) v kombinaciji s konvulzivnim trzanjem delov telesa, govornimi in motoričnimi motnjami, atonijo, ki jo spremlja urinska inkontinenca.

Lokalizacija epileptičnega žarišča v orbitalno-frontalni regiji se kaže z vohalnimi halucinacijami, hipersalivacijo, epigastričnim nelagodjem, pa tudi z motnjami govora, kašljem in edemom grla.

Če se električna hiperaktivnost kaskadno širi po vseh delih možganov, se razvije generaliziran napad. V tem primeru se bolniku diagnosticira kriptogena generalizirana epilepsija. V tem primeru so napadi značilni po intenzivnosti, izgubi zavesti in se končajo s tem, da bolnik zaspi dolgo časa. Po prebujanju se bolniki pritožujejo nad glavoboli, vidnimi pojavi, utrujenostjo in praznino.

Obstaja tudi kombinirana (ko se pojavijo tako fokalni kot generalizirani napadi) in neznana vrsta epilepsije.

Kriptogena epilepsija pri odraslih velja, in to ne brez razloga, za sekundarno z nedoločenim etiološkim dejavnikom. Zanjo so značilni nenadni napadi. Poleg kliničnih simptomov imajo epileptiki nestabilno psiho, eksploziven temperament in nagnjenost k agresiji. Bolezen se običajno začne z manifestacijami neke žariščne oblike. Z napredovanjem bolezni se lezije širijo na druge dele možganov; za napredovalo fazo so značilne osebnostna degradacija in izrazite duševne devijacije, bolnik pa postane socialno neprilagojen.

Bolezen ima progresiven potek in klinični simptomi epilepsije se spreminjajo glede na stopnjo razvoja epilepsije (stopnjo razširjenosti epileptičnega žarišča).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Zapleti in posledice

Tudi pri blagih primerih fokalne epilepsije z izoliranimi, redkimi napadi so živčna vlakna poškodovana. Bolezen ima progresiven potek, pri čemer en napad poveča verjetnost naslednjega, območje poškodbe možganov pa se širi.

Generalizirani pogosti paroksizmi imajo uničujoč učinek na možgansko tkivo in se lahko razvijejo v status epilepticus z veliko verjetnostjo smrtnega izida. Obstaja tudi tveganje za možganski edem.

Zapleti in posledice so odvisni od stopnje poškodbe možganskih struktur, resnosti in pogostosti napadov, sočasnih bolezni, prisotnosti slabih navad, starosti, ustreznosti izbrane taktike zdravljenja in rehabilitacijskih ukrepov ter odgovornega odnosa do zdravljenja samega bolnika.

Pri padcih se lahko v kateri koli starosti pojavijo poškodbe različne resnosti. Hipersalivacija in nagnjenost k bruhanju med napadom povečata tveganje za vdor tekočih snovi v dihala in razvoj aspiracijske pljučnice.

V otroštvu je prisotna nestabilnost duševnega in telesnega razvoja. Kognitivne sposobnosti pogosto trpijo.

Psiho-čustveno stanje je nestabilno – otroci so razdražljivi, muhasti, pogosto agresivni ali apatični, nimajo samokontrole in se slabo prilagajajo skupini.

Pri odraslih se ta tveganja še stopnjujejo zaradi poškodb pri opravljanju dela, ki zahteva povečano pozornost. Med napadi se ugrizne v jezik ali lice.

Epileptiki imajo povečano tveganje za razvoj depresije, duševnih motenj in socialne neprilagojenosti. Ljudje, ki trpijo za epilepsijo, so omejeni pri telesni dejavnosti in izbiri poklica.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostika kriptogena epilepsija

Pri diagnozi epilepsije se uporablja veliko različnih metod, ki pomagajo razlikovati to bolezen od drugih nevroloških patologij.

Najprej mora zdravnik prisluhniti pritožbam bolnika ali njegovih staršev, če gre za otroka. Zbere se anamneza bolezni - podrobnosti o manifestaciji, posebnosti poteka (pogostost napadov, omedlevice, narava krčev in druge nianse), trajanje bolezni, prisotnost podobnih bolezni pri bolnikovih sorodnikih. Ta raziskava nam omogoča, da predpostavimo vrsto epilepsije in lokalizacijo epileptičnega žarišča.

Za oceno splošnega stanja telesa, prisotnosti dejavnikov, kot so okužbe, zastrupitve, biokemične motnje, in za ugotavljanje prisotnosti genetskih mutacij pri pacientu so predpisani krvni in urinski testi.

Nevropsihološko testiranje se izvaja za oceno kognitivnih sposobnosti in čustvenega stanja. Periodično spremljanje omogoča oceno vpliva bolezni na živčni sistem in psiho ter pomaga določiti vrsto epilepsije.

Vendar pa je to najprej instrumentalna diagnostika, s katero je mogoče oceniti intenzivnost električne aktivnosti možganskih regij (elektroencefalografija), prisotnost žilnih malformacij, neoplazem, presnovnih motenj itd. v njenih regijah.

Elektroencefalografija (EEG) je glavna diagnostična metoda, saj pokaže odstopanja od norme v intenzivnosti možganskih valov tudi izven napada – povečano pripravljenost na napade določenih področij ali celotnih možganov. EEG vzorec kriptogene parcialne epilepsije je aktivnost koničastih valov ali vztrajna počasna valovna aktivnost v določenih delih možganov. S to študijo je mogoče določiti vrsto epilepsije na podlagi specifičnosti elektroencefalograma. Na primer, Westov sindrom je značilen po nepravilnih, praktično nesinhroniziranih aritmičnih počasnih valovih z nenormalno visoko amplitudo in koničastih izpraznjenjih. V večini primerov Lennox-Gastautovega sindroma elektroencefalogram med budnostjo razkrije nepravilno generalizirano počasno aktivnost koničastih valov s frekvenco 1,5–2,5 Hz, pogosto z asimetrijo amplitude. Med nočnim počitkom je za ta sindrom značilna registracija hitrih ritmičnih izpraznjenj s frekvenco približno 10 Hz.

V primeru kriptogene epilepsije je to edini način za potrditev njene prisotnosti. Čeprav obstajajo primeri, ko EEG niti takoj po napadu ne zazna sprememb v obliki možganskih valov. To je lahko znak, da se spremembe električne aktivnosti pojavljajo v globokih strukturah možganov. Spremembe EEG so lahko prisotne tudi pri bolnikih brez epilepsije.

Nujno se uporabljajo sodobne metode nevrovizualizacije - računalniška, resonančna, pozitronska emisijska tomografija. Ta instrumentalna diagnostika omogoča oceno sprememb v strukturi možganske snovi zaradi poškodb, prirojenih anomalij, bolezni, zastrupitev, odkrivanje novotvorb itd. Pozitronska emisijska tomografija, imenovana tudi funkcionalna MRI, pomaga prepoznati ne le strukturne, temveč tudi funkcionalne motnje.

Globlja žarišča nenormalne električne aktivnosti je mogoče zaznati z računalniško tomografijo z enojno fotonsko emisijo, resonančna spektroskopija pa lahko zazna motnje v biokemijskih procesih v možganskem tkivu.

Eksperimentalna in ne tako razširjena diagnostična metoda je magnetoencefalografija, ki beleži magnetne valove, ki jih oddajajo nevroni v možganih. Omogoča nam preučevanje najglobljih možganskih struktur, ki so nedostopne elektroencefalografiji.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Diferencialna diagnoza

Diferencialna diagnostika se izvaja po izvedbi najobsežnejših študij. Diagnoza kriptogene epilepsije se postavi z izključitvijo drugih vrst in vzrokov epileptičnih napadov, ugotovljenih med diagnostičnim postopkom, ter dedne predispozicije.

Vse zdravstvene ustanove nimajo enakega diagnostičnega potenciala, zato takšna diagnoza zahteva nadaljnje diagnostične raziskave na višji ravni.

Zdravljenje kriptogena epilepsija

Za zdravljenje epilepsije ni enotne metode, vendar so bili razviti jasni standardi, ki se upoštevajo za izboljšanje kakovosti zdravljenja in življenja bolnikov.

Preprečevanje

Ker vzroki za to posebno vrsto epilepsije niso bili ugotovljeni, imajo preventivni ukrepi splošno usmerjenost. Zdrav življenjski slog – brez slabih navad, dobra prehrana, telesna dejavnost zagotavljajo dobro imunost in preprečujejo razvoj okužb.

Skrbno spremljanje zdravja, pravočasen pregled in zdravljenje bolezni in poškodb prav tako poveča verjetnost, da se tej bolezni izognete.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Napoved

Kriptogena epilepsija se kaže v kateri koli starosti in nima specifičnega simptomskega kompleksa, vendar se kaže zelo raznoliko – možne so različne vrste napadov in vrste sindromov. Do danes ni enotne metode za popolno ozdravitev epilepsije, vendar antiepileptično zdravljenje pomaga v 60–80 % primerov vseh vrst bolezni.

Bolezen v povprečju traja 10 let, nato pa se lahko napadi ustavijo. Vendar pa 20 do 40 % bolnikov trpi za epilepsijo vse življenje. Približno tretjina vseh bolnikov s katero koli vrsto epilepsije umre zaradi vzrokov, povezanih z njo.

Na primer, kriptogene oblike Westovega sindroma imajo neugodno prognozo. V večini primerov se razvijejo v Lennox-Gastautov sindrom, katerega blage oblike je mogoče nadzorovati z zdravili, medtem ko lahko generalizirane oblike s pogostimi in hudimi napadi ostanejo vse življenje in jih spremlja huda intelektualna degradacija.

Na splošno je prognoza zelo odvisna od časa začetka zdravljenja; če se zdravljenje začne v zgodnjih fazah, je prognoza ugodnejša.

Epilepsija lahko povzroči dosmrtno invalidnost. Če se pri osebi zaradi bolezni razvije trajna zdravstvena motnja, ki vodi do omejitve življenjskih aktivnosti, se to ugotovi z medicinsko-socialnim pregledom. Ta sprejme tudi odločitev o dodelitvi določene skupine invalidnosti. O tem vprašanju se morate najprej posvetovati z lečečim zdravnikom, ki bo pacienta predstavil komisiji.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]