Metoda priprave endometrija za implantacijo pri ženskah z endokrino neplodnostjo

Ena glavnih funkcij endometrija je zagotavljanje implantacije in nidacije zarodka. Pomembno vlogo pri tem procesu ima zrelost endometrija, njegova sinhronizacija s hormonskim ozadjem skozi menstrualni cikel. Glavno diagnostično merilo za oceno stanja endometrija za implantacijo je njegova debelina, katere optimalni parametri za začetek nosečnosti so 9-12 mm. Motnje v zorenju endometrija so povezane predvsem z dishormonalnimi stanji, spremembami v prekrvavitvi maternice in njeno hipoplazijo, poškodbami endometrija zaradi pretirano aktivne kiretaže itd. Apoptoza, ki je odgovorna za vzdrževanje homeostaze v tkivih telesa, igra pomembno vlogo v procesu rasti in diferenciacije endometrija.

Rehabilitacija endometrija se razume kot terapija, namenjena obnovi njegovih funkcij. Za povečanje proliferacije v vseh strukturah endometrija se trenutno uporablja ciklična hormonska terapija z naravnimi estrogeni v kombinaciji z gestageni v povečanih odmerkih. Literatura vsebuje podatke o visoki učinkovitosti uporabe eksogenega dušikovega oksida (NO) pri kompleksnem zdravljenju endokrine neplodnosti. Terapevtski učinek NO pri zdravljenju hormonskih motenj temelji na dejstvu, da hipofiza prejema široko razvejano NO-ergično inervacijo iz hipotalamusa in modulira izločanje glavnih hipofiznih hormonov, ki vplivajo na jajčnike ter zagotavljajo rast in razvoj foliklov in endometrija.

Glede na pomembno vlogo NO pri uravnavanju hormonske sinteze, korekciji motenj endotelijske relaksacije, pa tudi zaradi pozitivnega učinka NO na stanje centralne hemodinamike, ga je mogoče uporabiti za izboljšanje zorenja in trofizma endometrija.

V študijo je bilo vključenih 75 žensk v rodni dobi, razdeljenih v dve skupini. Kontrolna skupina (1. skupina) je vključevala 15 zdravih, potencialno plodnih žensk. Glavno skupino (2. skupina) je vključevala 60 žensk z endokrino neplodnostjo, ki je trajala od 2 do 5 let. Vzrok neplodnosti pri pregledanih bolnicah je bilo moteno zorenje endometrija na ozadju anovulacijskega menstrualnega cikla (MC) in pomanjkanja lutealne faze, kar so potrdili ultrazvočni pregledi, dinamika sprememb koncentracij serumskih hormonov v različnih fazah menstrualnega cikla in funkcionalni diagnostični testi (FDT). Diagnoza je bila postavljena po izključitvi imunoloških in moških dejavnikov neplodnosti (podroben spermogram moža), odsotnosti anatomskih sprememb v maternici in jajcevodih ter tubalno-peritonealnega dejavnika neplodnosti (po histerosalpingografiji). Klinični simptomi "nezadostnega" endometrija so vključevali različne motnje menstrualnega cikla (amenoreja, hipomenoreja, menometroragija), spontani splav, neuspešne poskuse IVF, odsotnost nosečnosti po laparoskopiji zaradi sindroma policističnih jajčnikov (PCOS), leiomioma maternice itd.

Pregled žensk je bil opravljen po načrtu 3-5 mesecev v skladu z enotnim protokolom, ki ga je odobrilo Ministrstvo za zdravje Ukrajine z dne 28.12.2002 št. 503 "O izboljšanju porodniške in ginekološke oskrbe v Ukrajini".

Stanje endometrija v različnih fazah menstrualnega cikla pri bolnicah z endokrino neplodnostjo je bilo določeno s transabdominalno ehografijo z uporabo aparata Medison 128 BW po standardni tehniki. Glede na uporabljeno metodo terapije so bile bolnice 2. skupine razdeljene v tri podskupine: podskupina 2-a - 20 žensk z endokrino neplodnostjo, pri katerih je bila korekcija zorenja endometrija (EMC) izvedena z uporabo duphastona (didrogesteron); podskupina 2-6 - 20 žensk z endokrino neplodnostjo, pri katerih je bila EMC izvedena z uporabo NO; podskupina 2-b - 20 žensk z endokrino neplodnostjo, pri katerih je bila EMC izvedena s kombinacijo duphastona in NO.

Zdravilo duphaston je edinstven gestagen, katerega molekularna struktura je skoraj enaka naravnemu progesteronu. Duphaston so predpisovali od 12. do 25. dne menstrualnega cikla v dnevnem odmerku 60 mg.

Izpostavljenost NO je bila izvedena z napravo Plazon (potrdilo o registraciji v Ukrajini št. 5392/2006 z dne 04.08.2006), ki iz atmosferskega zraka ustvarja eksogeni plinasti NO. Vaginalno izpiranje s plinastim NO je bilo izvedeno 5., 7., 9. in 11. dan menstrualnega cikla z uporabo posebne vaginalne konice, povezane z napravo, ki je bila vstavljena v nožnico pravokotno na površino zadnjega forniksa za 10 minut.
Hormonske ravni so bile določene z radioimunsko metodo z uporabo testnih kompletov reagentov (Madžarska). Raven folikle stimulirajočega hormona (FSH), luteinizirajočega hormona (LH) in estradiola je bila določena 8.–10. dan cikla, progesterona pa 20.–21. dan.

Pri zdravih ženskah kontrolne skupine se je debelina proliferativnega endometrija v premeru med 14. in 15. dnem cikla povečala za 2-3 mm, pri čemer se ohranila njegova troslojna struktura in pred ovulacijo dosegla 9-10 mm. Hkrati se je povečala gostota funkcionalne plasti epitelija, zlasti na meji z bazalno plastjo, splošna struktura sluznice pa ostaja troslojna. Med 15. in 17. dnem cikla je debelina endometrija dosegla 10,5 ± 0,85 mm, pri čemer se ohranila troslojna struktura. Po ovulaciji pri zdravih ženskah debelina endometrija doseže 11-13 mm. Gostota odboja endometrija se enakomerno povečuje in do začetka srednje faze izločanja je maternična sluznica homogeno tkivo s povprečno gostoto odboja. V srednji fazi izločanja (20.-26. dan cikla) premer maternične sluznice doseže 12-15 mm. V pozni fazi izločanja (27.–30. dan cikla) se skupna gostota odmeva endometrija nekoliko zmanjša. V strukturi postanejo opazna posamezna majhna območja z zmanjšano gostoto odmeva. Okoli sluznice se pojavi ehonegativen rob zavrnitve.

Pri ženskah 2. skupine so pri 49 (54,4 %) opazili zaostanek v rasti foliklov, kratkotrajno polimikrofolikularno reakcijo, zapozneli pojav dominantnega folikla (DF) in skrajšanje lutealne faze menstrualnega cikla, kar je značilno za pomanjkanje lutealne faze (LPD). Pri 34 (37,8 %) ni bilo ovulacije, kar posredno potrjuje prisotnost ali nagnjenost te kategorije bolnic k PCOS.

Gostota odmeva sluznice se je enakomerno povečevala z izginotjem troslojne strukture, do začetka faze povprečne sekrecije pa je bil endometrij pri 39 (43,3 %) bolnicah homogeno tkivo s povprečno gostoto odmeva - sekretorni endometrij. Po zdravljenju z duphastonom (podskupina 2-a) se je debelina endometrija statistično značilno (p < 0,05) povečala: pred zdravljenjem v periovulatornem obdobju je bila 5,5 ± 0,42 mm, po zdravljenju - 6,4 ± 0,54 mm. V fazi povprečne sekrecije - 7,0 ± 0,5 mm oziroma 7,2 ± 0,62 mm (v tem zaporedju) z ohranitvijo 3-linearnega M-odmeva v 93,3 % opazovanj. V podskupini 2-a lahko povečanje debeline endometrija do sredine faze sekrecije kaže na pozitiven učinek duphastona na stanje endometrija.

V podskupinah 2-6 in 2-b je bila debelina endometrija v periovulatornem obdobju ob uporabi NO 9,0 ± 0,4 mm oziroma 9,25 ± 0,72 mm (v tem zaporedju) in je bila bistveno večja (p < 0,05) v primerjavi s skupino 2 (bolnice pred zdravljenjem) - 5,5 ± 0,42 mm in podskupino 2-a - 6,4 ± 0,54 mm, prav tako ni bilo pomembnih razlik v primerjavi s kontrolno skupino (10,5 ± 0,85 mm).

Do sredine faze sekrecije je bila debelina endometrija v podskupinah 2-6 in 2-c 10,0+0,16 mm oziroma 10,5±0,32 mm (tabela 1). Vrednosti debeline endometrija v teh podskupinah se niso bistveno razlikovale, vendar so bile bistveno nižje (p < 0,05) v primerjavi s kontrolno skupino žensk (12,0±0,23 mm). Uporaba NO je prispevala k transformaciji 3-linearnega endometrija M-ehoma v fazi srednje sekrecije v homogen, ehopozitiven M-ehom v 13,4±3,2 % primerov v podskupini 2-6 in v 26,7±1,7 % primerov v podskupini 2-c.

Tako predlagana kompleksna metoda zdravljenja z duphastonom in NO v večjem odstotku primerov (p < 0,05) spodbuja sekretorne transformacije endometrija (26,7 ± 1,7 %) po ultrazvočnih podatkih kot izolirana uporaba NO (13,4 ± 3,2 %) in duphastona (6,6 ± 2,2 %).

Podatki o hormonskem profilu pregledanih bolnic so predstavljeni v tabeli 2, po kateri se raven FSH ni bistveno razlikovala. Pri bolnicah z endokrino neplodnostjo (skupina 2) je bila v naravnem ciklu vsebnost LH (5,8 ± 0,3 ie/ml) statistično značilno (p < 0,05) nižja v primerjavi z bolnicami 1. (kontrolne) skupine (11,6 + 0,5 ie/ml). Stimulacija rasti endometrija z zdravilom Duphaston je prispevala k statistično značilnemu (p < 0,05) povečanju LH pri bolnicah podskupine 2-a (6,9 ± 0,3 ie/ml) v primerjavi s skupino 2 (5,8 ± 0,3 ie/ml), vendar je bil v primerjavi z bolnicami skupine 1 (11,6 + 0,5 ie/ml) ta kazalnik statistično značilno (p < 0,05) nižji.

Raven LH zaradi uporabe NO pri bolnicah podskupine 2-6 (10,9±0,6 ie/ml) se je približala kazalnikom skupine 1, zaradi česar je postala zanesljivo (p < 0,05) višja v primerjavi s skupino 2 pred zdravljenjem (5,8±0,3 ie/ml) in bolnicami podskupine 2-a (6,9±0,3 ie/ml). Vsebnost LH pri bolnicah podskupine 2-b (14,4±0,4 ie/ml) je bila zanesljivo (p < 0,05) višja v primerjavi z bolnicami skupin 1, 2 in podskupin 2-a, 2-6.

Vsebnost estradiola se je v vseh pregledanih skupinah in podskupinah statistično značilno (p < 0,05) razlikovala in je imela večsmerni značaj: v 2. skupini (76±5,4 nmol/l) in v podskupini 2-6 (98,0±2,3 nmol/l) je bila koncentracija estradiola nižja, v podskupinah 2-a (149±14 nmol/l) in 2-b (172,0±2,3 nmol/l) pa višja v primerjavi s 1. skupino (116±7,2 nmol/l).

Z analizo sprememb vsebnosti estradiola glede na uporabljeno stimulacijo ovulacije lahko sklepamo, da je bila raven estradiola (98,0±2,3 nmol/l) v ozadju NO (podskupina 2-6) statistično značilno (p < 0,05) nižja v primerjavi s podskupinama 2-a in 2-b, v ozadju stimulacije z duphastonom v kombinaciji z NO (podskupina 2-b) pa 172,0±2,3 nmol/l, kar je statistično značilno (p < 0,05) višje v primerjavi z izolirano stimulacijo z duphastonom pri bolnicah podskupine 2-a - 149±14 nmol/l.

Pri ženskah 2. skupine z endokrino neplodnostjo pred zdravljenjem (6,7+1,1 ng/ml), kot tudi pri ženskah podskupine 2-a (8,3±0,6 ng/ml) s stimulacijo rasti endometrija z duphastonom, je bila vsebnost progesterona statistično značilno (p < 0,05) nižja v primerjavi s 1. skupino (17,3+1,2 ng/ml).

Uporaba NO pri ženskah podskupin 2-6 (16,2 ± 0,7 ng/ml) in 2-b (26,3 ± 4,8 ng/ml) je prispevala k zanesljivemu (p < 0,05) povečanju koncentracije progesterona v primerjavi z 2. skupino pred zdravljenjem (6,7 + 1,1 ng/ml) in podskupino 2-a (8,3 ± 0,6 ng/ml). Pri bolnicah podskupine 2-6 (16,2 ± 0,7 ng/ml) in skupine 1 (7,3 ± 1,2 ng/ml) se ti kazalniki niso bistveno razlikovali. Predlagana kompleksna metoda stimulacije rasti endometrija je v večji meri prispevala k proizvodnji progesterona, kar se je pokazalo v zanesljivem povečanju ravni progesterona v podskupini 2-b v primerjavi s podskupino 2-6, kjer je bil NO uporabljen samostojno.

Tako je uporaba NO v ozadju stimulacije rasti endometrija z duphastonom (podskupina 2-c) prispevala k popravku hormonskega statusa pri bolnicah z endokrino neplodnostjo in se je pokazala z normalizacijo ravni FSH, zanesljivim (p < 0,05) povečanjem vsebnosti LH, progesterona in estradiola v primerjavi s kazalniki kontrolne skupine. Predlagana kompleksna metoda stimulacije rasti endometrija z duphastonom skupaj z NO je prispevala k pomembnejši popravku hormonskega ozadja v primerjavi z izolirano stimulacijo z duphastonom in NO, kar se je pokazalo v bistveno večjem (p < 0,05) povečanju ravni LH, estradiola in progesterona.

Prof. I. Yu. Kuzmina, dr. OV Tkacheva, prof. NA Shcherbina, dr. sc. IN Shcherbina, prof. OP Lipko, dr. OA Kuzmina. Metoda priprave endometrija za vgnezditev pri ženskah z endokrino neplodnostjo // International Medical Journal št. 4 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]