Motnja presnove metionina

Številne okvare v presnovi metionina vodijo do kopičenja homocisteina (in njegovega dimera, homocistina) z neželenimi učinki, vključno z nagnjenostjo k trombozi, dislokaciji leče ter motnjami živčnega sistema in okostja.

Homocistein je vmesni presnovek metionina; bodisi se remetilira v metionin bodisi se v kaskadi transsulfuracije veže s serinom, da tvori cistationin in nato cistein. Cistein se nato presnovi v sulfit, tavrin in glutation. Različne napake v remetilaciji ali transsulfuraciji lahko vodijo do kopičenja homocisteina, ki je vzrok bolezni.

Prvi korak v presnovi metionina je njegova pretvorba v adenozilmetionin; za to je potreben encim metionin adenoziltransferaza. Pomanjkanje tega encima povzroči povišane ravni metionina, ki niso klinično pomembne, razen lažno pozitivnih rezultatov pri presejalnih testih za homocistinurijo pri novorojenčkih.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Klasična homocistinurija

Homocistinurija je motnja, ki nastane zaradi pomanjkanja cistationin beta sintetaze, ki katalizira nastanek cistationa iz homocisteina in serina, in se deduje avtosomno recesivno. Homocistein se kopiči in dimerizira v homocistein disulfid, ki se izloča z urinom. Ker remetilacija ni motena, se del dodatnega homocisteina pretvori v metionin, ki se kopiči v krvi. Presežek homocisteina predisponira za trombozo in negativno vpliva na vezivno tkivo (verjetno z delovanjem na fibrilin), zlasti na oči in okostje; negativni učinki na živčni sistem so lahko posledica tromboze in neposredne izpostavljenosti.

Arterijska in venska trombembolija se lahko pojavi v kateri koli starosti. Mnogi imajo ektopijo lentis (subluksacijo leče), duševno zaostalost in osteoporozo. Bolniki imajo lahko Marfanov fenotip, čeprav običajno niso visoki.

Diagnoza se postavi z neonatalnim presejalnim testom za povišan serumski metionin; povišan homocistein v plazmi potrdi diagnozo. Uporabljajo se tudi encimski testi v kožnih fibroblastih. Zdravljenje vključuje dieto z nizko vsebnostjo metionina in visok odmerek piridoksina (kofaktor za cistationin sintetazo) 100–500 mg peroralno enkrat na dan. Ker se približno polovica bolnikov odzove samo na visok odmerek piridoksina, nekateri zdravniki pri teh bolnikih ne omejujejo metionina. Betain (trimetilglicin), ki pospešuje remetilacijo, lahko prav tako pomaga znižati homocistein; odmerek je 100–120 mg/kg peroralno dvakrat na dan. Daje se tudi folna kislina 500–1000 mcg enkrat na dan. Intelektualni razvoj je normalen ali skoraj normalen, če se zdravljenje začne zgodaj.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Druge oblike homocistinurije

Različne okvare v procesu remetilacije lahko vodijo do homocistinurije. Okvare vključujejo pomanjkanje metionin sintaze (MS) in MC reduktaze (MCP), nezadosten vnos metilkobalamina in adenozilkobalamina ter pomanjkanje metilentetrahidrofolat reduktaze (MTHFR, ki je potrebna za tvorbo 5-metilentetrahidrofolata, ki je potreben za delovanje metionin sintaze). Ker metionin pri teh oblikah homocistinurije ni povišan, jih ne odkrijemo z neonatalnim presejalnim testom.

Simptomi so podobni kot pri drugih oblikah homocistinurije. Poleg tega sta MS in pomanjkanje MCP povezana z nevrološko okvaro in megaloblastno anemijo. Klinične manifestacije pomanjkanja MTHFR so različne in vključujejo duševno zaostalost, psihozo, šibkost, ataksijo in spastičnost.

Diagnozo MS in pomanjkanja MSR nakazuje prisotnost homocistinurije in megaloblastne anemije, potrjuje pa jo testiranje DNK. V prisotnosti okvar kobalamina opazimo medregionalno anemijo in metilmalonsko acidemijo. Pomanjkanje MTHFR se diagnosticira s testiranjem DNK.

Nadomestno zdravljenje se izvaja s hidroksikobalaminom 1 mg intramuskularno enkrat na dan (pri bolnikih z okvaro MS, MCP in kobalamina) in folno kislino v odmerkih kot pri klasični homocistinuriji.

Cistationinurija

To bolezen povzroča pomanjkanje cistationaze, ki pretvarja cistationin v cistin. Kopičenje cistationina vodi do povečanega izločanja z urinom, vendar ni kliničnih manifestacij.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Pomanjkanje sulfit oksidaze

Sulfitna oksidaza v zadnjem koraku razgradnje cisteina in metionina pretvori sulfit v sulfat; za to je potreben kofaktor molibden. Pomanjkanje encima ali kofaktorja povzroča podobne klinične manifestacije; obe se dedujeta avtosomno recesivno. Pri najhujših oblikah se klinične manifestacije razvijejo v neonatalnem obdobju in vključujejo epileptične napade, hipotonijo in mioklonus, ki napredujejo v zgodnjo smrt. Bolniki z blažjimi oblikami lahko razvijejo klinične manifestacije, podobne cerebralni paralizi, in imajo lahko horeiformne gibe. Diagnozo nakazuje povišan sulfit v urinu in potrdi z merjenjem ravni encimov v fibroblastih in ravni kofaktorjev v jetrnem tkivu. Zdravljenje je podporno.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]