Nove možnosti pri zdravljenju infantilnih hemangiomov s propranololom

Infantilni hemangiom (IG) je pogosti benigni vaskularni tumor, ki se pojavi predvsem pri nedonošenčkih in ženskih dojenčkih, pri čemer je lokalizacija večinoma na glavi in vratu. Po mnenju različnih avtorjev je incidenca med termičnimi dojenčki od 1,1 do 2,6% na 10-12%. Infantilni hemangiom se določi ob rojstvu ali kmalu po njej. Značilnost infantilnega hemangioma je možnost hitre rasti v prvih tednih in mesecih življenja s nastankom grobe kozmetične napake in krčenjem vitalnih funkcij.

Hemangiomi so del velike skupine žilnih anomalij. Med študijo te patologije so razvili številne različne klasifikacije. To delo temelji na mednarodno sprejeto prakso klasifikaciji Mednarodnega združenja predlagani za študij žilnih nepravilnosti (ISSVA), po kateri so vsi žilnih nepravilnosti, je treba razdeliti na žilnih tumorjev in žilne malformacije (prirojenih okvar).

Infantilni hemangiom je najpogostejši vaskularni tumor. Vročinski hemangiomi (HH) so podobni infantilnim hemangiomom. Njihova značilnost je največja intrauterina rast tumorja, ki pogosto doseže velike velikosti ob rojstvu in ima lahko žarišča nekroze kot manifestacija spontane regresije, ki se je že začela.

S mora vključevati redko opazili žilnih tumorjev «taftana» angioma in kaposhiformnye hemangioendoteliom, jih lahko v kombinaciji z uživanjem trombocitopenije (Casa sindrom - Bach - Merritt).

Vaskularne malformacije se ob rojstvu običajno ne vidijo ali pa niso prikriti za hemangiome. Za njih ni značilen spontan regres ali hitra rast. V obdobjih fiziološkega raztezanja je mogoče povečati lezijo.

Infantilni hemangiom je v svojem razvoju podvržen štirih fazah. Za prvo fazo (hitro širjenje) je značilna hitra rast, potem se rast tumorja upočasni in se začne počasna faza proliferacije. Med stabilizacijsko fazo tumor ne raste, vendar se med fazo involutiona pretvori v obratni razvoj.

Pri večini bolnikov hitra faza proliferacije traja od 1 do 4 mesece, faza počasnega proliferacije - do 6 mesecev, do leta - stabilizacijska faza in po enem letu - faza involucije.

Patološka rast endotelijskih celic ima ključno vlogo pri patogenezi infantilnega hemangioma. V procesu embriogeneze se krvne žile in krvne celice tvorijo iz mesoderm. Pod vplivom specifičnih aktivatorjev angiogeneze hemangioblasts diferencirajo v mezoderma in neenakomerna kondenzacijo tvori angiogenskih skupine: endotelijske celice tvorijo celice angiogensko oplaščenja in rdečih krvnih celic - iz notranjosti.

Infantilni hemangiom je dobljen iz hemangioblastov. Celice hemangioma izražajo označevalce iz hemopoetskih in endotelijskih celic. Nato razlikujejo angiogenski skupino pretvorimo v osnovnem vaskularnega cevi (vaskulogeneze), in nadaljnja rast poteka že oblikovana vaskularne cevi so praviloma povezani v zaprtem vaskularnega omrežja (angiogenezo). Običajno angiogenezo popolnoma odpove rojstvu, se je nadaljevala le v obdobjih hitre rasti v določenih bolezni in stanj (ishemija, travma) kot izravnalni odziva, kot tudi pri različnih bolezenskih stanj (npr v tumorjih).

Ureditev angiogenezo - je kompleksen večfaktorska proces, vendar kot se glavni regulatorji obeh faktorjev lahko identificira: VEGF - vaskularno rast endotelijskih faktor, ki je odvisen od faze in FF - fibroblastnega rastnega faktorja, ki se dviga v fazi hitro širjenje in zmanjša in nato popolnoma izgine faze stabilizacije in involution.

V 85-90% primerov so infantilni hemangiomi izpostavljeni spontani regresiji pred začetkom šolske dobe, medtem ko so v fazi involucije tumorske markerje določeni z markerji apoptoze. Mehanizem začetka zmanjšanja infantilnega hemangioma ni jasen. Znano je, da je njihovo zmanjšanje povezano s povečanjem števila mastocitov in petkratnim povečanjem števila apoptotičnih celic, od katerih je tretjina endotelijskih celic.

V 10-15% primerov infantilnih hemangiomov zahtevajo poseg v proliferativni fazi življenjsko nevarne zaradi lokalizacije (dihala), lokalne zaplete (razjede in krvavitve), grobo kozmetično napako in psihološko travmatizacija.

Do sedaj je bilo zdravljenje infantilnega hemangioma dovolj standardizirano - dolgotrajno in v velikih odmerkih so uporabljali glukokortikoide (prednizolon ali metilprednizolon). Z neučinkovitostjo hormonske terapije je bila predpisana druga linija zdravila Interferon in s svojo neučinkovitostjo vincristina.

Glukokortikoidi so še posebej učinkoviti v fazi prezgodnje proliferacije na visoki ravni VEGF, kar je glavni cilj za steroide. Zavirajo rast tumorja in zmanjšajo njegovo velikost. Pogostost stabilizacije in nepopolne remisije doseže 30-60% s prvimi znaki izboljšanja le v 2-3 tednih. Prednizolon na osi se običajno daje v odmerku 5 mg / kg v obdobju 6-9 tednov, nato pa v odmerku 2-3 mg / kg še 4 tedne, izmenično sprejemanje v naslednjih 6 tednih. Steroide s tem režimom odmerjanja je treba postopno preklicati, da bi se izognili adrenalinski krizi in obnovili rast hemangioma.

Interferona alfa-2a ali 2b (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ enot / m2) inducira zgodnje zapletu z hemangiomov velika, da blokira migracijo endotelijskih in gladkih mišičnih celicah in fibroblastov z zmanjševanjem proizvodnje kolagena in bazičnega fibroblastnega rastnega dejavnika pri prvih znakih poslabšanja po 2-12 teden. Zdravljenje.

Učinkovitost vinkristina je blizu 100% z režimom odmerjanja 0.05-1 mg / m ² infundiranje enkrat na teden z začetnimi znaki involution po 3 tednih zdravljenja.

Vendar pa se pri uporabi standardnih zdravil pogosto pojavijo resni neželeni učinki. Pri zdravljenju prednizolona - katarakte, obstruktivne hipertrofične kardiomiopatije, sladkorne bolezni, steatoze jeter; interferon - zvišana telesna temperatura, mialgija, levkopenija, hemolitična anemija, pulmonitis, intersticijski nefritis; vinkristin - zaprtje, bolečine v spodnji čeljusti, periferna nevropatija, mielotoksičnost.

Alternativni načini zdravljenja otroških hemangiomov so laserska kirurgija, sklerozanti in embolizirajoče snovi, kriodestruktura, kirurgija ali njihove različne kombinacije. Vendar v teh primerih ni vedno mogoče doseči želenega rezultata.

Zato so bili zanimivi novi podatki o obetavnem sredstvu za farmakoterapijo vaskularne hiperplazije, propranolola, ki je že dolgo znano kot antihipertenzivno zdravilo.

Propranolol je neselektivni beta blokator z antianginalnim, hipotenzivnim in antiaritmičnim učinkom. Neselektivni beta-adrenergičnih receptorjev, ima negativen kronotropičen, dromo-, BATM in inotropske učinke (srčni utrip upočasni, zavira prevodnost in razdražljivost ter zmanjša kontraktilnost miokarda).

Že vrsto let se zdravilo propranolol uporablja ne le pri odraslih za zdravljenje hipertenzije, temveč tudi pri otrocih s srčno patologijo za korekcijo prirojenih srčnih bolezni in aritmij. Pri zdravljenju srčnih bolezni pri otrocih bolnišničnega osebja Bordeaux (Francija) Dr. S. Leaute-Labreze čelu ugotovila, da propranolol lahko zavirajo rast in povzroči regresijo hemangiomov. Otrok s kombinirano patologijo - obstruktivne HCM z vztrajnim nosne hemangioma na dan po začetku propanola zdravljenja je bilo ugotovljeno, da je tumor zmehčajo in temnejše.

Odmerek kortikosteroidov, ki so ga uporabljali za zdravljenje hemangioma z malo uspeha, se je zmanjšal, vendar se je tumor še naprej zmanjševal. Po prenehanju zdravljenja s kortikosteroidi se rast hemangioma ni nadaljevala, njegova površina pa je postala popolnoma ravna do 14. Meseca. življenje otroka.

Drugo opazovanje v tej isti bolnišnici je bilo opravljeno pri otroku s površinskim pediatričnim kapilarnim hemangiomom, ki se nahaja na desni strani glave, kar ni omogočilo odpiranja desnega očesa. Kljub zdravljenju s kortikosteroidi se je tumor še naprej povečeval. Poleg tega je MRI pokazala prisotnost intra-artikularnih struktur, ki povzročajo stiskanje sapnika in požiralnika. Ultrazvok, narejen pacientu, je pokazal povečanje srčnega izhoda, v zvezi s katerim se je začelo zdravljenje s propranololom v odmerku 2 mg / kg / dan. Sedem dni kasneje je otrok lahko odprl svoje desno oko, formacija v bližini parotidne žleze pa se je znatno zmanjšala. Zdravljenje s prednizolonom je bilo prekinjeno do 4. Meseca. Otrokovega življenja, ponovitve rasti ni prišlo. Do 9. Meseca. Zadovoljivo odprlo desno oko in ni bilo resnih motenj vida.

Po tem, ko so starši prejeli pisno informirano soglasje, je bil propranolol dan še devetim otrokom s hudimi ali deformiranimi otroškimi kapilarnimi hemangiomi. Pri vseh bolnikih, 24 urah po začetku zdravljenja, je bila sprememba barve pri hemangiomasih od intenzivno rdeče do vijolične in opazno mehčanje lezije. Po tem so se hemangiomi nadaljevali z regresijo, dokler niso postali skoraj ravni, s preostalo telangiektazijo kože. Ni poročil o sistemskih neželenih učinkih.

Zaposleni v otroškem Klinični bolnišnici v Zürichu (Švica) so izvedli retrospektivno analizo podatkov, od decembra 2008 do decembra 2009 o učinkovitosti propranolol kot zdravljenje prvega izbora za vaskularno hiperplazijo, kot tudi njegov vpliv na hemodinamskih. Vrednotenje je potekalo v homogeni skupini otrok s proliferativnim hemangiomom pri zdravljenju s propranololom (2 mg / kg / dan). Problem hemangiomi so bili opredeljeni kot hemangiomi, ki neizogibno povzročajo funkcionalne ali kozmetične napake v odsotnosti zdravljenja. V študijo so bili vključeni bolniki, ki niso starejši od 9 mesecev, ki so bili podvrženi celodnevnemu pregledu nokokomialnih preiskav, pod pogojem, da predhodne kortikosteroidne terapije ni bilo. Starši pacientov so morali privoliti v uporabo zdravila za posredno uporabo. Poleg zdravljenja s propranololom ni bilo opravljeno nobeno alternativno ali adjuvantno zdravljenje (dve dojenčki so prej neuspešno dobili lasersko terapijo - njihovi tumorji so se še naprej povečevali).

Rezultat je bil ovrednoten na fotografij z grafičnim analogno skalo (VAS), na podatkih ultrazvoka in, če je potrebno, oftalmološke preiskave. Dovzetnost za terapijo in hemodinamskih parametrov so zabeležili od začetka zdravljenja dalj časa v določenem času. V študiji petindvajset otrok (povprečna starost 3,6 (1,5-9,1) mesecev) so bile vključene. Povprečni čas sledenja je bil 14 (9-20) mesecev. In 14 bolnikov končali zdravljenje v povprečju stari 14,3 (11,4-22,1) mesecev. S povprečnim trajanjem zdravljenja 10,5 (7,5-16) mesecev. Pri vseh bolnikih po 7 mesecih. Smo opazili precejšnje zmanjšanje barvne intenzivnosti hemangiomov (do - 9 VAS) in znatno zmanjšanje zneska hiperplazijo (do - 10 na VAS). Debelina lezij ultrazvok, na začetku zdravljenja in 1 mesec je povprečje 14 (7-28) in 10 mm (5-23) mm. Pri otrocih z lezij periokularnim območjih astigmatizma in slabovidnosti odpravi v roku 8 tednov. Na splošno prenašanje je bila dobra, ni bilo hemodinamske spremembe. Na splošno so neželeni učinki med zdravljenjem z propranolol, je zelo majhna v primerjavi z resnimi stranskimi učinki kortikosteroidov in interferon-a (razvojno spastično diplegia z verjetnostjo 25%). Ni bilo bistvenih razlik v občutljivosti med globoke in površinske hemangiomov, vendar pa ustvarja določeno vtis, da površinske hemangiome pustil za sabo teleangiektazicheskie sprememb na koži, medtem ko so globoko hemangiome bolj verjetno, da je popolnoma izginila.

Pri dveh od 14 bolnikov, ki so se zdravili, so opazili rahlo ponovno rast in zatemnitev hiperplazije 8 tednov po prenehanju zdravljenja. Ti bolniki so ponovno dobili zdravljenje s propranololom 11 in 8,5 mesecev. Z uspešnim izidom. Približno 20 do 40% primerov je prišlo do recidivov. Omeniti velja, da se je ponavljajoča se rast hemangioma po prenehanju zdravljenja opazila tudi pri otrocih, starejših od 12-14 mesecev, t.j. V času, ko je bilo verjetno, da se je širjenje hiperplazije končalo. Ta nepričakovan pojav lahko kaže na to, da propranolol zavira naravno rast hemangioma. Znaki, ki kažejo na možnost nadaljevanja rasti po prekinitvi zdravljenja, še niso znani. Vendar se ponavljajoče se hemangiomi običajno pojavijo brez težav in bolniki se dobro odzovejo na ponovitev zdravljenja.

Stroga merila za izbor razlikovala študij švicarskih zdravnikov, ki opisuje skupino bolnikov različnih starosti so imeli različne faze in potek hemangiomov in obdelamo z alternativnim zdravljenjem skupaj s propranololom. Odličen učinek in dobra prenašanje propranolola sta bila potrjena in predlagano je bilo, da ga uporabljamo kot zdravilo prve linije za zdravljenje otroških hemangiomov.

J. Goswamy et al. Poročali o uporabi propranolola (2 mg / kg / dan, razdeljenega na 3 odmerke) pri 12 otrocih (9 deklet) s povprečno starostjo 4,5 mesecev za 1-9 tednov. (v povprečju - 4 tedne), ki so bili predhodno zdravljeni s kortikosteroidi kot prvo zdravljenje. Pri zdravljenju propranolola ni bilo neželenih učinkov, razen pri prehodnih bradikardijah pri enem bolniku, ki je sam izginil. Avtorji menijo, da je lahko propranolol prednostna možnost zdravljenja infantilnega hemangioma kot zdravila prve linije.

Podobne rezultate smo dobili z YBJin et al. V prospektivni študiji uporabe propranolola kot zdravila na prvi liniji za zdravljenje infantilnega hemangioma pri 78 otrocih s povprečno starostjo 3,7 mesecev (1,1-9,2 meseca). Terapija je trajala povprečno 7,6 mesecev (2,1-18 mesecev). Po enem tednu zdravljenja je bila v 88.5% primerov zabeležena regresija hemangioma in po enem mesecu. - v 98,7%. Pred zdravljenjem je prišlo do razjed na hemangiomasih pri 14 bolnikih, ki so se zgodili po dveh mesecih. Zdravljenje s propranololom. Šibki neželeni učinki propranola so bili v 15,4% primerov, ponavljajoča se rast hemangioma po prekinitvi zdravljenja - v 35,9%.

A. Zvulunov et al. So poročali o rezultatih zdravljenja s propranololom (2,1 mg / kg / dan, od 1,5 do 3 mg / kg / dan, 1-8 mesecev, v povprečju 3,6 meseca). 42 bolnih otrok (starost od 7 do 12 mesecev) s hemangiomi v postproliferativni fazi. Indeks vizualne lestvice hemangiomov zaradi zdravljenja se je zmanjšal s 6,8 na 2,6 (p <0,001). Pred zdravljenjem se je vrednost tega kazalca zmanjšala za 0,4%, pri zdravljenju s propranololom pa za 0,9% (p <0,001). Neželeni učinki so bili majhni in so jih opazili pri 4 bolnikih: 2 je imelo prehodne motnje spanja, 1 je imelo prehodno dispnejo in 1 je imelo zaspanost. V nobenem primeru ni bilo treba prekiniti zdravljenja s propranololom. Na podlagi teh rezultatov so avtorji razumno sklepa, da je propranolol edinstveno učinkovit pri zdravljenju hemangiomov in se priporoča kot prvi liniji zdravila za zdravljenje infantilnih hemangiomov ne samo orožja, ampak tudi v postproliferativnoy fazi.

Tako po literaturi rezultati uporabe propranolola v infantilnem hemangiomu za 3 leta kažejo očitne prednosti tega zdravila nad predhodno uporabljenim prednizolonom, interferonom, vinkristinom:

• suspenzija ne samo rasti, ampak tudi zmanjšanje velikosti tumorja s 100% rezultatom;
• prvi znaki izboljšanja (spremembe v barvi in gostoti tumorja) že prvi dan zdravljenja;
• znatno zmanjšanje časovnega poteka naravnega poteka infantilnega hemangioma;
• možnost odprave glukokortikoidov;
• manj trajanja zdravljenja;
• redki in ponavljajoči se ponovitvi;
• manjše število in lahkotnost neželenih učinkov;
• cenovno ugodnost zdravila;
• večsmerni mehanizem delovanja.

Podrobneje razmislimo o mehanizmu delovanja propranolola. Propranolol povzroča vazokonstrikcijo hemangiom. Kot je znano, je urejeno z različnimi endogenih dejavnikov, med katerimi ključno vlogo avtonomnega živčnega sistema nevrotransmiterja adrenalina, ki lahko povzročijo vazokonstrikcijo z aktiviranjem beta1 adrenergičnih receptorjev ali vazodilatacije z aktiviranjem beta2-adrenergični receptorji igre. Odvisno od parcialnega tlaka kisika in ogljikovega dioksida vaskularni tonus se povečajo ali zmanjšajo. Poleg tega je ton urejena in drugih mediatorjev, ki bodisi Obkladek plovila (endotelin-1, angiotenzin II, vazopresin) ali jih širi (prostaciklina dušikov oksid in dopamina).

Vazodilatacijo učinka adrenalina z aktivacijo beta2-adrenoceptor povzročenih s kaskado biokemijske prenosnega signala povzročajo. Aktivirani beta2-adrenalin receptorji interakcijo z Gs-proteinom v endotelijskih celicah. To imenovani dimerni, trimerni GTP vezavni protein v interakciji z receptorjem razpade na podenote, ki je izmenjava BDP GTP aktiviran, in beta-gama-podenota (lahko z endogeno aktivnost), a-podenota komunicira z membrano encim adenilat ciklaze. Adenilat ciklaze katalizira pretvorbo ATP v cikličnega AMP (cAMP), ki služi kot drugega obveščevalca in aktivira protein-kinaza (cAMP odvisne kinaze). Aktivirani katalitična podenota kinazo fosforilira različne proteine, ki so njegovi substrati. Tako je prenos fosfatno skupino ATP-ja v ostanek specifične aminokisline (serin ali treonin). V endotelnih celic, aktivira A-kinaze stimulira NO-sintaze, ki vodi k povečanju NO nastajanje in sproščanje. ŠT difundira v gladkih mišičnih celicah, ta pa aktivira topno gvanilatciklazo ki katalizira tvorbo cikličnega gvanozin monofosfata (cGMP). Zadnja aktivira protein-kinazo G, ki inducira vaskularno sprostitev s fosforilacijo miozin.

Propranolol zavira vazodilatacijsko delovanje adrenalina z blokiranjem beta2-adrenoreceptorjev. Zaradi zožitve krvnih žil se krvni pretok v tumorju zmanjša, barva tumorja se spremeni in njegova intenzivnost postane (blažja) 1-3 dni po začetku zdravljenja.

1. Vazodilacija. Nadzor vaskularnega tona, beta-adrenergični agonist povzroča vazodilatacijo s sproščanjem NO. Nasprotno pa beta-adrenergični antagonisti, kot je propranolol, povzročajo vazokonstrikcijo (z zaviranjem sinteze in sproščanjem NO).
2. Angiogenezo. Beta-adrenergični agonisti stimulira sintezo pro-angiogenskih faktorjev (rastnih faktorjev (VEGF in bFGF) in matriksnih metaloproteinaz (MMP-2 in MMP-9)) in aktiviranje pro-angiogenski kaskade (ERK / MAPK), ki ga spremlja povečano angiogenezo. Propranolol zniža raven pro-angiogensko protein in inhibira kaskado ERK / MAPK, ki jo spremljajo zmanjšanjem angiogeneze.
3. Apoptoza. Beta-adrenergični agonisti zavirajo apoptozo s srcem. V nasprotju s tem beta-blokatorji kažejo na apoptozo.

Propranolol tudi zmanjša ekspresijo VEGF. V proliferativno fazo postavitev hemangiom povečuje kolagenaze IV proangiogenic dejavnikov, vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF) in v manjši meri fibroblastni rastni faktor. Involucijo od hemangiomov njihovo nastajanje zmanjša. Tkivo inhibitor metaloproteinaze (TIMP) je izražena samo v fazi involucijo od hemangiomov. Ko hipoksija poveča VEGF ekspresijo zaradi povečanja faktorja transkripcije, hipoksijo inducibilnega HIF-la: pomanjkanje kisika povzroči povečano znotrajcelično koncentracijo HIF-la v aktivni obliki. HIF-la inducira transkripcijo gena VEGF, ki povzroči povečano proliferacijo endotelijskih celic in okoliško izločajo proteaze (metaloproteaz), ki so potrebni za preureditev zunajceličnega matriksa diferenciacije usklajevanje vaskularnih celic (endotelijskih celic, celic gladkega mišičja, pericytes) in angiogeneze. Novo oblikovane posode poveča dostavo kisika, kar vodi do zmanjšanja aktivne oblike HIF-la ravni in kasnejše ekspresijo VEGF. Zato obstajajo fiziološki mehanizmi regulacije angiogeneze pri menjavi parcialni tlak kisika.

Pomembno je, da je VEGF ekspresijo pod nadzorom ne le parcialni tlak kisika (s pomočjo HIF-la), ampak tudi adrenergične stimulacije. Izkazalo se je, da adrenalina in noradrenalina lahko inducira ekspresijo VEGF. Src - je posrednik protein-kinaza, ki spada v družino citoplazemskega tirozin kinaze vpletena v prenos signalov kaskadi zunajceličnih signalov odvisne kinaze (ERK) / mitogenstimuliruemyh protein-kinaz (MAPK). ERK in MAPK so serin / treonin kinaze fosforilirajo transkripcijski faktorji jedrske ki uravnavajo ekspresijo številnih genov, ki sodelujejo pri nadzoru proliferacije. VEGF sama pro-angiogenskih učinke, ki jih aktivacije ERK / MAPK kaskade vsaj delno povzročajo. Zato lahko, ko stimulirajoči Beta2-adrenoceptor proliferacije na endotelnih celic se aktivira z dvema različnima mehanizmoma: poveča aktivnost signalne poti ERK / MAPK (verjetno zaradi SRC, ne-celični receptor) in indukcijo sproščanja VEGF, ki sam po sebi lahko aktivira kaskado ERK / MAPK . Zato beta-blokatorji, kot je propranolol, da zmanjša ekspresijo VEGF, zavira angiogenezo. Upoštevajoč dejstvo, da je endotelnih motnjo celične proliferacije kritična v patogenezo hemangiomov, lahko sposobnost, da inhibirajo blokatorjev beta VEGF aktivnost pojasnimo z njihovo izrazitim učinkom na proliferacijo hemangiomov. Zanimivo je omeniti, da je bil podoben učinek videli, so kortikosteroidi še vedno uporabljajo za zdravljenje hemangiomov.

Druga značilnost beta-blokatorjev je njihov učinek na aktivnost matriks metaloproteinaz (MMP), ki se nanašajo na topne in membransko vezan proteaz katalizirajo razgradnjo in preoblikovanje proteini zunajcelične matrice. Imajo ključno vlogo pri fizioloških in patofizioloških procesih, kot so proliferacija celic, migracija in adhezija, embriogeneza, celjenje ran in procesi angiogeneze, ki so vključeni v rast tumorja in metastaze. Pri fizioloških pogojih, se aktivnost MMP urejena na različnih ravneh: transkripcijo, aktivacijo neaktivne prekurzorji (tsimogenov), interakcijo s komponentami ekstracelularnega matriksa in inhibicijo endogenih inhibitorjev, kot TIMP.

Pri otrocih s hemangiomi v proliferativni fazi so bile odkrite povečane ravni izoencimov MMP-2 in MMP-9 v vzorcih krvi in tkiva. MMP-9 je vpleten v migracijo endotelijskih celic in tubulogeneze (začetno stopnjo angiogeneze). Pokazalo se je, da inhibicija MMP-9 upočasni angiogenezo endotelijskih celic človeških mikrovosov.

Obstajajo dokazi, da je izražanje MMP-9 in MMP-2 urejeno z beta-adrenoreceptorji. Povečan izraz MMP-2 in MMP-9, ki ga povzročajo agonisti (epinefrin in norepinephrine), zavira propranolol. Zmanjšanje ekspresije propranolola MMP-9 vodi k zaviranju tubulogeneze endotelijskih celic, kar je mehanizem antiangiogenega učinka propranolola.

Procesi apoptoze urejajo številne kapsule, procapsaze in proteini družine limfoma B celic 2 (bcl-2). V proliferativni fazi hemangioma opazimo nizko stopnjo apoptoze. Vendar pa se v fazi involutiona pogostost apoptoze poveča 5-krat in vzporedno zmanjša izražanje inhibitorja proteina bcl-2. Blokada beta-adrenergičnih receptorjev s propranololom lahko povzroči apoptozo v različnih celicah: v endotelijskih celicah ali v celicah raka trebušne slinavke. Zanimivo je, da Beta1 - selektivni zaviralec metoprolol ima bistveno manj izrazit apoptotske učinek in beta2 - selektivni zaviralec butoksamin inducira več apoptozo v primerjavi z propranolol. Posledično je lahko indukcija apoptoze še en možen mehanizem za terapevtsko delovanje propranolola proti otroškim hemangiomom.

Z vsemi prednostmi propranolola to, kot vsako sredstvo, ni brez pomanjkljivosti - neželeni učinki. To je znana bradikardija, hipotenzija, AV-blokada, bronhospazem (ponavadi pri atopičnih otrocih), Raynaudov sindrom, redko kožne alergijske reakcije.

Če so takšne kršitve prisotne na začetku, je to kontraindikacija za imenovanje propranolola. Zato skrbno izbiro bolnikov pred začetkom zdravljenja s to drogo. V prvem tednu življenja se je treba izogibati uporabi zaviralcev beta, ko novorojenčki postopoma dosežejo optimalno raven vnosa mleka in so možnosti za razvoj spontane hipoglikemije visoke. Večina dojenčkov s hemangiomom, ki prejemajo zdravljenje, so starejši in imajo dovolj prehranjevalnega statusa.

Propranolol se uporablja pri majhnih otrocih za različne indikacije (hipertenzije, prirojenih srčnih napak, supraventrikularne tahikardije, podolgovate QT intervala sindroma, hipertiroidizem) v odmerku 8 mg / kg / dan. Pri zdravljenju hemangiomov propranolol opazili zapleti, kot so hipotenzijo, bradikardijo in sinusno hipoglikemije, ki ni imel resne klinično pomembna, vendar opozoril na potrebo po skrbnem nadzoru in spremljanju vseh dojenčkov z propranolol pri zdravljenju hemangiomov. Možni Bungy učinki propranolol, v primerjavi z resnimi stranskimi učinki (spastični diplegia) predhodno uporabljenih antiangiogenetsko drog, kot interferon-a precej majhna klinična pomembnost. Znani so tudi neželeni učinki terapije s kortikosteroidi.

Predlagani režim odmerjanja propranolola - 2-3 mg / kg v 2-3 odmerkih - ne upošteva posameznih značilnosti bolnikov. Stopnja biotransformacije propranolola se pri različnih bolnikih močno razlikuje in v povezavi s tem, kadar se uporabi isti odmerek zdravila, se lahko doseže koncentracije, ki se med seboj razlikujejo za faktor 10-20. To je posledica dejstva, da se propranolol presnavlja s sodelovanjem izoencima CYP2D6 citokroma B-450, ki ima genetski polimorfizem. Celotno prebivalstvo je razdeljeno na počasne, hitre in normalne metabolizatorje. CYP2D6 mutacije gena povzroči lahko pomanjkanje sintezo encima, sinteza okvarjenega proteina nima aktivnosti ali z zmanjšano aktivnostjo. Razširjenost počasnih metabolizatorjev med različnimi etničnimi skupinami se zelo razlikuje. Znano je, da v evropskem prebivalstvu, tudi med Rusi, jih je 5-10%.

Klinični pomen počasnega metabolizma - pri krepitvi vpliva dodeljeno običajnih terapevtskih odmerkov propranolol in veliko pogostejše in zgodaj (zaradi zmanjšanja očistka) razvoj neželenih učinkov, kot so hipotenzija, bradikardija, AV-blok in bronhospazem.

Hitri metabolizatorji za CYP2D6 so nosilci mutantnega alela, ki je podvojitev (podvajanje) gena CYP2D6.

Pri takih bolnikih je treba pričakovati zmanjšanje terapevtskega učinka zaradi pospešene biotransformacije in izločanja zdravila, zato je treba propranolol dati povišan odmerek 3 mg / kg ali pogosteje 4-krat na dan.

Vendar pa je celo na normalni ravni za dalj metabolizma propranolol njegova uporaba vodi do zmanjšanja biotransformacijo zdravila, ki je skupaj s povečanjem svoje razpolovni čas. Zato je treba zmanjšati pogostnost dajanja zdravila ali zmanjšati odmerek na 1 / 4-1 / 2 začetnega odmerka. Zato bi bilo primerno, pri bolnikih z zgodnjim hemangioma pred predpisovanjem propranolol določi začetno aktivnost CYP2D6, ki bo opredelila skupino ljudi s počasno, hitro in normalno presnovo propranolol za izbiro ustreznega odmerjanja dati bolniku, da bi optimizirali odmerek propranolol in njegov terapevtski učinek. Hkrati lahko nezmožnost določanje izoencimov citokroma P450 začetkom zdravljenja z propranolol z začetnem odmerku 1 mg / kg, pri čemer prejemajo frekvenco 2-krat na dan, in v odsotnosti izrazitim sprememb srčnega utripa, krvni tlak, ali katerih koli drugih neželenih učinkov dvigniti do priporočeno raven 2 mg / kg 3-krat na dan.

Glede na zgoraj navedeno avtorji predlagajo naslednjo taktiko spremljanja bolnikov, ki so predpisani propranolol.

V prvih 6 urah po predpisovanju propranolola se krvni tlak in impulz spremljata vsako uro. V odsotnosti neželenih učinkov se otrok sprošča za zdravljenje na domu, nato pa 10 dni kasneje, nato enkrat na mesec, da oceni prenašanje zdravila. V tem primeru merimo krvni tlak in pulz, težo (za prilagajanje odmerka). Če je mogoče, ultrazvočno merjenje tumorja opravimo 60. Dan zdravljenja. Pri vsakem obisku se tumor fotografira. Za merjenje tumorja se lahko uporabi tudi reden santimetrični trak.

Klinične študije uporabe propranolola za zdravljenje infantilnega hemangioma so bile opravljene v RCCH (Moskva).

Cilj študije je bil določiti indikacije, določiti režime zdravljenja, spremljati terapijo z zdravili in merila učinkovitosti za zdravljenje blokatorjev angiogeneze z infantilnim hemangiomom.

Bolnike z infantilnim hemangiomom smo izbrali na stopnji proliferacije (45 bolnikov od 2 mesecev do 1,5 leta). Študija ni vključevala bolnikov s kontraindikacijami pri imenovanju blokatorjev beta.

Vsi bolniki, vključeni v študijo, so predpisali propranolol za obdobje 6 mesecev. Začetni odmerek je 1 mg / kg / dan. Z neodmerljivo regresijo tumorja se je odmerek povečal na 3 mg / kg / dan ali je bil prednizolon dodatno predpisan, pri bolnikih, starejših od 1 leta, pa je bila opravljena endovaskularna okluzija.

Pred začetkom zdravljenja je bil izveden podroben opis lokalnega statusa in fotografije. Po imenovanju terapije za 7 dni je bil lokalni status ocenjen vsak dan, nato pa enkrat mesečno.

Za določitev varnosti zdravljenja pri bolnikih pred imenovanjem je bila opravljena elektrokardiografija z oceno srčnega utripa in atrioventrikularne prevodnosti. V prvih 7 dneh. Srčnega utripa dnevno, na sedmem dnevu pa je bila opravljena elektrokardiografija (v nadaljevanju - mesečno). Bolnike, starejše od 10 let, so spremljali tudi arterijski krvni tlak in zunanjo dihalno delovanje.

Z razvojem bradikardije, atrioventrikularnih blokad II-III stopinj, arterijske hipotenzije in bronhialne obstrukcije je bila terapija prekinjena.

Rezultati so bili ovrednoteni z ustavitvijo rasti in zmanjšanjem velikosti hemangioma, z zmanjšanjem njegove gostote in svetlosti ter z zdravljenjem trofičnih motenj na površini tumorja in odsotnosti negativne klinične dinamike.

Šestmesečno zdravljenje je bilo zaključeno pri 10 bolnikih, pri 6 bolnikih so zdravljenje prekinili zaradi neželenih učinkov pri 29 - zdravljenje je bilo nadaljevanje. Vsi bolniki, ki so zaključili zdravljenje, so imeli popolno regresijo hemangioma, vendar so trije bolniki potrebovali povečanje odmerka propranolola in enega so imeli endovaskularno okluzijo. Pri nadaljevanju zdravljenja so hemangiomi na različnih stopnjah regresije, vendar se stopnja regresije spreminja. Pri 11 bolnikih ne zadošča, da popravki potrebna obdelava: stopnjevanje propronalola odmerek (10 bolnikov), dodajanje drugimi zdravili, vključno ciljni kortikosterioidov (3 bolniki) in endovaskularnih okluzije (5 bolnikov).

Kot rezultat naših študij lahko sklepamo, da je propranolol učinkovit in dovolj varen pri zdravljenju infantilnega hemangioma in se lahko uporablja kot priprava prve linije. Izrazit terapevtski učinek propranolola proti rasti hemangioma je lahko posledica treh molekularnih mehanizmov: vazokonstrikcije, zaviranja angiogeneze in indukcije apoptoze. Vsi so lahko vključeni v vse faze zdravljenja: zgodnje (sprememba barve površine s hemangiomi), vmesna (ustavitev rasti hemangioma) in pozno (regresija tumorja). Apoptoza ne vodi vedno do popolne regresije hemangioma in po prenehanju zdravljenja s propranololom lahko njeno rast nadaljuje. Zdravljenje mora trajati do zaključka proliferativne faze hemangioma. Za razvoj protokola za optimalno doziranje vsakega bolnika je potrebna nadaljnja raziskava.

Prof. Yu. A. Polyaev, prof. S. S. Postnikov, Cand. Dragi. Znanosti AA Mylnikov, Cand. Dragi. RV Garbuzov, A. G. Narbutov. Nove možnosti pri zdravljenju infantilnih hemangiomov s pomočjo propranolola // Praktična medicina. 8 (64) december 2012 / letnik 1

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],