Nove možnosti zdravljenja infantilnih hemangiomov s propranololom

Infantilni hemangiom (IH) je pogost benigni žilni tumor, ki se pojavlja predvsem pri nedonošenčkih in deklicah ter se lokalizira predvsem na glavi in vratu. Incidenca pri donošenih novorojenčkih se po podatkih različnih avtorjev giblje od 1,1–2,6 % do 10–12 %. Infantilni hemangiom se diagnosticira ob rojstvu ali kmalu zatem. Značilnost infantilnega hemangioma je možnost hitre rasti v prvih tednih in mesecih življenja, z nastankom večje kozmetične napake in motnjami vitalnih funkcij.

Hemangiomi so del velike skupine žilnih anomalij. Med preučevanjem te patologije je bilo razvitih veliko različnih klasifikacij. To delo temelji na klasifikaciji, sprejeti v svetovni praksi, ki jo je predlagalo Mednarodno združenje za preučevanje žilnih anomalij (ISSVA), po kateri je treba vse žilne anomalije razdeliti na žilne tumorje in žilne malformacije (razvojne napake).

Infantilni hemangiom je najpogostejši žilni tumor. Prirojeni hemangiomi (CH) so podobni infantilnemu hemangiomu. Njihova posebnost je največja intrauterina rast tumorja, ki ob rojstvu pogosto doseže velike velikosti in ima lahko žarišča nekroze kot manifestacijo spontane regresije, ki se je že začela.

Redki žilni tumorji vključujejo čopaste angiome in kaposiformne hemangioendoteliome; lahko se kombinirajo s porabniško trombocitopenijo (Kazakh-Merrittov sindrom).

Vaskularne malformacije običajno niso vidne ob rojstvu ali pa so prikrite kot hemangiomi. Zanje ni značilna niti spontana regresija niti hitra rast. Povečanje volumna lezije je možno v obdobjih fiziološkega raztezanja.

Infantilni hemangiom v svojem razvoju prehaja skozi štiri faze. Za prvo fazo (hitra proliferacija) je značilna hitra rast, nato se rast tumorja upočasni in nastopi faza počasne proliferacije. V fazi stabilizacije tumor ne raste, v fazi involucije pa se razvija v obratnem smeri.

Pri večini bolnikov faza hitre proliferacije traja od 1 do 4 mesece, faza počasne proliferacije traja do 6 mesecev, faza stabilizacije traja do enega leta, po enem letu pa faza involucije.

Patološka rast endotelijskih celic igra ključno vlogo pri patogenezi infantilnega hemangiomov. Med embriogenezo se iz mezoderma tvorijo krvne žile in krvne celice. Pod vplivom specifičnih aktivatorjev angiogeneze se mezoderm diferencira v hemangioblaste in z neenakomernim zbijanjem tvori angiogene skupine: endotelijske celice nastanejo iz zunanjih celic angiogene skupine, krvne celice pa iz notranjih.

Infantilni hemangiom izvira iz hemangioblastov. Celice hemangiomov izražajo markerje iz hematopoetskih in endotelijskih celic. Nato se diferencirana angiogena skupina spremeni v primarno žilno cev (vaskulogeneza), nato pa pride do rasti že oblikovanih žilnih cevk, njihove združitve v zaprto žilno mrežo (angiogeneza). Normalna angiogeneza se popolnoma konča do rojstva in se nadaljuje le v obdobjih hitre rasti, pri nekaterih boleznih in stanjih (ishemija, travma) kot kompenzacijska reakcija, pa tudi pri različnih patoloških stanjih (na primer tumorjih).

Regulacija angiogeneze je kompleksen večfaktorski proces, vendar lahko kot glavna regulatorja opredelimo dva dejavnika: VEGF - rastni faktor žilnega endotelija, odvisen od faze, in FRF - rastni faktor fibroblastov, ki se v fazi hitre proliferacije poveča in zmanjša, nato pa v fazah stabilizacije in involucije popolnoma izgine.

V 85–90 % primerov se infantilni hemangiomi pred šolsko starostjo spontano regresirajo, v fazi involucije pa se v tumorskih celicah določijo markerji apoptoze. Mehanizem nastanka zmanjšanja infantilnih hemangiomov ni jasen. Znano je, da je njihovo zmanjšanje povezano s povečanjem števila mastocitov in petkratnim povečanjem števila apoptotičnih celic, od katerih je tretjina endotelijskih.

V 10–15 % primerov infantilni hemangiomi zahtevajo intervencijo v proliferativni fazi zaradi življenjsko nevarne lokalizacije (dihala), lokalnih zapletov (ulceracija in krvavitev), hude kozmetične napake in psihološke travme.

Do sedaj je bila terapija za infantilni hemangiom dokaj standardizirana - glukokortikoidi (prednizolon ali metilprednizolon) so se uporabljali precej dolgo in v visokih odmerkih. Če hormonska terapija ni učinkovita, se predpiše zdravilo druge izbire, interferon, če pa je ta neučinkovit, vinkristin.

Glukokortikoidi so še posebej učinkoviti v zgodnji fazi proliferacije z visokimi ravnmi VEGF, ki je glavna tarča steroidov. Zavirajo rast tumorja in zmanjšujejo njegovo velikost. Pogostost stabilizacije in nepopolne remisije doseže 30–60 %, prvi znaki izboljšanja pa se pojavijo šele v 2.–3. tednu. Prednizolon peroralno se običajno predpisuje v odmerku 5 mg/kg 6–9 tednov, nato v odmerku 2–3 mg/kg še 4 tedne, izmenično vnos pa naslednjih 6 tednov. Steroide s tem režimom odmerjanja je treba postopoma ukiniti, da se prepreči adrenalna kriza in ponovna rast hemangioma.

Interferon alfa-2a ali 2b (1x106 ^- 3x106 ^U /m2) povzroči zgodnjo involucijo velikih hemangiomov z blokiranjem migracije endotelijskih in gladkomišičnih celic ter fibroblastov z zmanjšanjem proizvodnje kolagena in bazičnega fibroblastnega rastnega faktorja, prvi znaki regresije pa se pojavijo po 2–12 tednih zdravljenja.

Učinkovitost vinkristina je blizu 100 % pri odmerjanju 0,05–1 mg/m2 ^z infuzijo enkrat na teden, začetni znaki involucije pa se pojavijo po 3 tednih zdravljenja.

Vendar pa se pri uporabi standardnih zdravil pogosto pojavijo resni neželeni učinki. Pri zdravljenju s prednizolonom - katarakta, obstruktivna hipertrofična kardiomiopatija, sladkorna bolezen, steatoza jeter; z interferonom - vročina, mialgija, levkopenija, hemolitična anemija, pulmonitis, intersticijski nefritis; z vinkristinom - zaprtje, bolečine v spodnji čeljusti, periferna nevropatija, mielotoksičnost.

Alternativne metode zdravljenja infantilnih hemangiomov vključujejo lasersko kirurgijo, sklerozirajoča in embolizirajoča sredstva, kriodestrukcijo, kirurški poseg ali različne kombinacije le-teh. Vendar pa tudi v teh primerih ni vedno mogoče doseči želenega rezultata.

Zato so veliko zanimanje vzbudile nove informacije o obetavnem zdravilu za farmakoterapijo vaskularne hiperplazije - propranololu, ki je že dolgo znan kot antihipertenzivno zdravilo.

Propranolol je neselektivni zaviralec adrenergičnih receptorjev beta z antianginalnim, hipotenzivnim in antiaritmičnim učinkom. Neselektivno blokira beta-adrenergične receptorje in ima negativen krono-, dromo-, batomo- in inotropni učinek (upočasni srčni utrip, zavira prevodnost in vzdražnost, zmanjša kontraktilnost miokarda).

Propranolol se že vrsto let uporablja ne le pri odraslih za zdravljenje hipertenzije, temveč tudi pri otrocih s srčno patologijo za odpravo prirojenih srčnih napak in aritmij. Med zdravljenjem srčne patologije pri otrocih so zaposleni v bolnišnici Bordeaux (Francija) pod vodstvom dr. S. Leaute-Labrezeja odkrili, da lahko propranolol zavira rast in povzroči regresijo hemangiomov. Pri otroku s kombinirano patologijo - obstruktivno hipertrofično kardiomiopatijo in persistentnim nosnim hemangiomom - so naslednji dan po začetku zdravljenja s propanolom opazili, da je tumor postal mehkejši in temnejši.

Odmerek kortikosteroidov, ki so bili uporabljeni za zdravljenje hemangioma z malo uspeha, so zmanjšali, vendar se je tumor še naprej krčil. Po prenehanju zdravljenja s kortikosteroidi hemangiom ni več zrasel, njegova površina pa je do 14. meseca otrokovega življenja postala popolnoma ravna.

Drugo opazovanje v isti bolnišnici je bilo opravljeno pri otroku s površinskim infantilnim kapilarnim hemangiomom, lokaliziranim na desni strani glave, ki je preprečeval odpiranje desnega očesa. Kljub zdravljenju s kortikosteroidi je tumor še naprej rasel. Poleg tega je magnetna resonanca (MRI) pokazala prisotnost intracervikalnih lezij, ki so povzročale stiskanje sapnika in požiralnika. Ultrazvok, opravljen pri bolniku, je pokazal povečanje srčnega iztisa, v povezavi s čimer se je začelo zdravljenje s propranololom v odmerku 2 mg/kg/dan. Sedem dni kasneje je otrok lahko odprl desno oko, masa v bližini obušesne žleze pa se je znatno zmanjšala. Zdravljenje s prednizolonom je bilo prekinjeno do otrokovega 4. meseca življenja in ni prišlo do ponovitve rasti. Do 9. meseca se je desno oko zadovoljivo odprlo in ni bilo opaženih resnejših okvar vida.

Po pridobitvi pisnega informiranega soglasja staršev so propranolol začeli dajati še devetim otrokom s hudimi ali deformirajočimi infantilnimi kapilarnimi hemangiomi. Pri vseh bolnikih se je barva hemangiomov spremenila iz intenzivno rdeče v vijolično in lezija se je v 24 urah po začetku zdravljenja opazila opazno mehčanje. Hemangiomi so se nato še naprej zmanjševali, dokler niso postali skoraj ravni, s preostalo telangiektazijo kože. O sistemskih neželenih učinkih niso poročali.

Osebje Otroške klinične bolnišnice v Zürichu (Švica) je izvedlo retrospektivno analizo podatkov od decembra 2008 do decembra 2009 o učinkovitosti propranolola kot zdravila prve izbire za zdravljenje vaskularne hiperplazije, pa tudi o njegovem vplivu na hemodinamiko. Vrednotenje je bilo izvedeno v homogeni skupini otrok s proliferirajočimi problematičnimi hemangiomi, zdravljenih s propranololom (2 mg/kg/dan). Problematični hemangiomi so bili opredeljeni kot hemangiomi, ki neizogibno vodijo do funkcionalnih ali kozmetičnih okvar brez zdravljenja. V študijo so bili vključeni bolniki, stari 9 mesecev ali manj, ki so bili podvrženi popolnemu dvodnevnemu bolnišničnemu pregledu in ki predhodno niso prejemali kortikosteroidne terapije. Starši bolnikov so morali dati soglasje za uporabo zdravila za namene, ki niso bili odobreni. Razen zdravljenja s propranololom ni bilo uporabljeno nobeno alternativno ali adjuvantno zdravljenje (dva dojenčka sta bila predhodno neuspešno zdravljena z lasersko terapijo - njuna tumorja sta se še naprej povečevala).

Izid so ocenili s fotografijami z uporabo vizualne analogne lestvice (VAS), ultrazvočnih podatkov in po potrebi oftalmološkega pregleda. Odziv na terapijo in hemodinamski parametri so bili zabeleženi od začetka terapije v daljšem obdobju v določenih časovnih točkah. V študijo je bilo vključenih petindvajset otrok (povprečna starost 3,6 (1,5–9,1) meseca). Povprečni čas spremljanja je bil 14 (9–20) mesecev, 14 bolnikov pa je zdravljenje zaključilo pri povprečni starosti 14,3 (11,4–22,1) meseca s povprečnim trajanjem zdravljenja 10,5 (7,5–16) mesecev. Vsi bolniki so po 7 mesecih pokazali znatno zmanjšanje intenzivnosti obarvanja hemangiomov (na –9 po VAS) in znatno zmanjšanje velikosti hiperplazije (na –10 po VAS). Povprečna debelina lezije, ugotovljena z ultrazvokom na začetku zdravljenja in po 1 mesecu, je bila 14 (7–28) mm oziroma 10 (5–23) mm. Pri otrocih z lezijami periokularnih področij sta astigmatizem in ambliopija izzvenela v 8 tednih. Splošna prenašanje zdravila je bila dobra, hemodinamskih sprememb niso opazili. Na splošno so neželeni učinki med zdravljenjem s propranololom zelo majhni v primerjavi z resnimi stranskimi učinki kortikosteroidov in interferona-a (razvoj spastične diplegije z verjetnostjo do 25 %). Med globokimi in površinskimi hemangiomi niso ugotovili pomembnih razlik v občutljivosti, vendar je obstajal vtis, da površinski hemangiomi puščajo za seboj telangiektatične spremembe na koži, medtem ko globoki hemangiomi pogosteje popolnoma izginejo.

Pri dveh od 14 bolnikov, ki so zaključili zdravljenje, so 8 tednov po prenehanju zdravljenja opazili rahlo ponovno rast in potemnitev hiperplazije. Ti bolniki so bili ponovno zdravljeni s propranololom 11 oziroma 8,5 meseca, z uspešnimi rezultati. Do ponovitev je prišlo v približno 20–40 % primerov. Omeniti velja, da so ponovno rast hemangiomov po prenehanju zdravljenja opazili tudi pri otrocih, starejših od 12–14 mesecev, torej v času, ko naj bi bila proliferativna faza hiperplazije že zaključena. Ta nepričakovani pojav lahko kaže na to, da propranolol zavira naravno rast hemangiomov. Znaki, ki bi kazali na možnost ponovne rasti po prenehanju zdravljenja, še niso znani. Vendar pa so ponovitve hemangiomov običajno blage in bolniki se dobro odzivajo na ponovno zdravljenje.

Študije švicarskih zdravnikov so odlikovali strogi izbirni kriteriji, ki so opisovali skupine bolnikov različnih starosti, z različnimi stadiji in poteki hemangiomov, ki so prejemali alternativno terapijo skupaj s propranololom. Potrjen je bil odličen učinek in dobra prenašanost propranolola ter predlagana je bila njegova uporaba kot zdravila prve izbire za zdravljenje otroških hemangiomov.

J. Goswamy in sodelavci so poročali o uporabi propranolola (2 mg/kg/dan, razdeljeno na 3 odmerke) pri 12 otrocih (9 deklicah) s povprečno starostjo 4,5 meseca, ki so prejemali 1–9 tednov (povprečno 4 tedne), ki so bili predhodno zdravljeni s kortikosteroidi kot zdravilom prve izbire. Pri zdravljenju s propranololom ni bilo neželenih učinkov, razen prehodne bradikardije pri enem bolniku, ki je spontano izzvenela. Avtorji menijo, da je propranolol lahko prednostna možnost za zdravljenje infantilnega hemangioma kot zdravilo prve izbire.

Podobne rezultate so YBJin in sodelavci dobili v prospektivni študiji propranolola kot zdravila prve izbire za zdravljenje infantilnega hemangiomov pri 78 otrocih s povprečno starostjo 3,7 meseca (1,1–9,2 meseca). Zdravljenje je trajalo povprečno 7,6 meseca (2,1–18,3 meseca). Po enem tednu zdravljenja so regresijo hemangiomov opazili v 88,5 % primerov, po enem mesecu pa v 98,7 %. Pred zdravljenjem se je razjeda hemangiomov pojavila pri 14 bolnikih, po dveh mesecih zdravljenja s propranololom pa je izzvenela. Blage stranske učinke propranolola so opazili v 15,4 % primerov, ponavljajočo se rast hemangiomov po prenehanju zdravljenja pa v 35,9 %.

A. Zvulunov in sodelavci so poročali o rezultatih zdravljenja s propranololom (2,1 mg/kg/dan, razpon od 1,5 do 3 mg/kg/dan, 1–8 mesecev, povprečno 3,6 meseca) pri 42 pediatričnih bolnikih (starost od 7 do 12 mesecev) s hemangiomi v postproliferativni fazi. Vizualni indeks lestvice hemangioma se je kot posledica zdravljenja zmanjšal s 6,8 na 2,6 (p < 0,001). Pred zdravljenjem se je vrednost tega indeksa zmanjševala za 0,4 % na mesec, med zdravljenjem s propranololom pa za 0,9 % (p < 0,001). Neželeni učinki so bili blagi in so jih opazili pri 4 bolnikih: 2 sta imela prehodne motnje spanja, 1 prehodno dispnejo in 1 zaspanost. V nobenem primeru ni bilo treba prekiniti zdravljenja s propranololom. Na podlagi teh rezultatov avtorji sklepajo, da ima propranolol edinstveno učinkovitost pri zdravljenju hemangiomov in ga je mogoče priporočiti kot zdravilo prve izbire za zdravljenje infantilnega hemangiomov ne le v proliferativni, temveč tudi v postproliferativni fazi.

Glede na literaturo rezultati uporabe propranolola pri infantilnem hemangiomu v 3 letih kažejo na očitne prednosti tega zdravila pred prej uporabljenimi prednizolonom, interferonom in vinkristinom:

• zaustavitev ne le rasti, temveč tudi zmanjšanje velikosti tumorja s 100-odstotnim rezultatom;
• prvi znaki izboljšanja (sprememba barve in gostote tumorja) že na prvi dan zdravljenja;
• znatno zmanjšanje naravnega poteka infantilnega hemangioma;
• možnost prekinitve jemanja glukokortikoidov;
• krajše trajanje zdravljenja;
• redki in ozdravljivi recidivi;
• manj in blažji stranski učinki;
• poceni cena zdravila;
• večsmerni mehanizem delovanja.

Oglejmo si mehanizem delovanja propranolola podrobneje. Propranolol povzroča vazokonstrikcijo hemangioma. Kot je znano, ga uravnavajo različni endogeni dejavniki, med katerimi ima ključno vlogo mediator avtonomnega živčnega sistema, adrenalin, ki lahko povzroči vazokonstrikcijo z aktivacijo beta1-adrenoreceptorjev ali vazodilatacijo z aktivacijo beta2-adrenoreceptorjev. Glede na parcialni tlak kisika in ogljikovega dioksida se žilni tonus ustrezno poveča ali zmanjša. Poleg tega ta tonus uravnavajo drugi mediatorji, ki bodisi zožijo žile (endotelin-1, angiotenzin II, vazopresin) bodisi jih razširijo (prostaciklin, dušikov oksid, dopamin).

Vazodilatacijski učinek adrenalina, ki ga povzroča aktivacija beta2-adrenoreceptorjev, posreduje kaskada biokemičnega prenosa signalov. Beta2-receptorji, ki jih aktivira adrenalin, interagirajo z Gs-proteinom v endotelijskih celicah. Ta trimerni GTP-vezavni protein se po interakciji z receptorjem razgradi na α-podenoto, ki se aktivira ob zamenjavi GDP za GTP, in β-γ-podenoto (ki ima lahko svojo lastno aktivnost), α-podenoto, ki interagira z membranskim encimom adenilat ciklazo. Adenilat ciklaza katalizira pretvorbo ATP v ciklični adenozin monofosfat (cAMP), ki deluje kot sekundarni prenašalec in aktivira protein kinazo A (cAMP-odvisno A-kinazo). Nato aktivirane katalitične podenote A-kinaze fosforilirajo različne beljakovine, ki so njeni substrati. V tem primeru se fosfatna skupina prenese iz ATP na specifičen aminokislinski ostanek (seri ali treonin). V endotelijskih celicah aktivirana A-kinaza stimulira NO sintazo, kar vodi do povečanega nastajanja in sproščanja NO. NO nato difundira v gladkomišične celice, kjer aktivira topno gvanilat ciklazo, ki katalizira nastajanje cikličnega gvanozin monofosfata (cGMP). Slednji aktivira protein kinazo G, ki s fosforilacijo miozina povzroči relaksacijo žil.

Propranolol zavira vazodilatacijski učinek adrenalina z blokiranjem beta2-adrenoreceptorjev. Zaradi vazokonstrikcije se pretok krvi v tumor zmanjša, barva tumorja in njegova napetost se spremenita (postane mehkejši) 1-3 dni po začetku zdravljenja.

1. Vazodilatacija. Nadzor žilnega tonusa, beta-adrenergični agonist povzroči vazodilatacijo preko sproščanja NO. Nasprotno pa beta-adrenergični antagonisti, kot je propranolol, povzročajo vazokonstrikcijo (preko zaviranja sinteze in sproščanja NO).
2. Angiogeneza. Agonisti beta-adrenergičnih receptorjev spodbujajo sintezo proangiogenih faktorjev (rastnih faktorjev (VEGF in bFGF) in matriksnih metaloproteinaz (MMP-2 in MMP-9)) in aktivirajo proangiogene kaskade (ERK/MAPK), kar spremlja povečana angiogeneza. Propranolol zmanjša raven proangiogenih beljakovin in zavira kaskado ERK/MAPK, kar spremlja zmanjšanje angiogeneze.
3. Apoptoza. Agonisti adrenergičnih receptorjev beta zavirajo apoptozo preko src. Nasprotno pa zaviralci adrenergičnih receptorjev beta inducirajo apoptozo.

Propranolol prav tako zmanjša izražanje VEGF. V proliferativni fazi hemangioma se poveča nastajanje kolagenaze IV, proangiogenih faktorjev: vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGF) in v manjši meri fibroblastnega rastnega faktorja. Med involucijo hemangioma se njihovo nastajanje zmanjša. Tkivni zaviralec metaloproteinaze (TIMP) se izraža le v involucijski fazi hemangioma. Pri hipoksiji se izražanje VEGF poveča zaradi povečane transkripcije faktorja, ki ga inducira hipoksija HIF-la: pomanjkanje kisika vodi do povečanja znotrajcelične koncentracije HIF-la v njegovi aktivni obliki. HIF-la inducira transkripcijo gena VEGF, kar povzroči povečano proliferacijo bližnjih endotelijskih celic in izločanje proteaz (metaloproteinaz), ki so potrebne za reorganizacijo zunajceličnega matriksa, koordinacijo diferenciacije žilnih celic (endotelijske celice, gladkomišične celice, periciti) in angiogenezo. Novo nastale žile povečajo dovajanje kisika, kar vodi do zmanjšanja ravni aktivne oblike HIF-la in posledične ekspresije VEGF. Zato obstajajo fiziološki mehanizmi, ki uravnavajo angiogenezo s spremembami parcialnega tlaka kisika.

Pomembno je, da izražanja VEGF ne nadzira le parcialni tlak kisika (prek HIF-la), temveč tudi adrenergična stimulacija. Dokazano je, da lahko adrenalin in norepinefrin inducirata izražanje VEGF. Src je mediator proteinske kinaze A, ki spada v družino citoplazemskih tirozin kinaz, vključenih v kaskado prenosa signala zunajcelične signalno odvisne kinaze (ERK)/mitogenom stimulirane proteinske kinaze (MAPK). ERK in MAPK sta serin/treonin kinazi, ki fosforilirata jedrne transkripcijske faktorje, ki uravnavajo izražanje številnih genov, vključenih v nadzor proliferacije. VEGF sam po sebi ima proangiogene učinke, vsaj delno zaradi aktivacije kaskade ERK/MAPK. Tako lahko stimulacija beta2-adrenergičnih receptorjev aktivira proliferacijo endotelijskih celic prek dveh različnih mehanizmov: povečane regulacije signalne poti ERK/MAPK (verjetno prek src, ki ni povezan s celičnim receptorjem) in indukcije sproščanja VEGF, ki sam lahko aktivira kaskado ERK/MAPK. Zato zaviralci beta, kot je propranolol, z zmanjšanjem izražanja VEGF zavirajo angiogenezo. Glede na to, da je oslabljena proliferacija endotelijskih celic ključnega pomena pri patogenezi hemangiomov, lahko sposobnost zaviralcev beta, da zavirajo aktivnost VEGF, pojasni njihov izrazit učinek na proliferacijo hemangiomov. Zanimivo je, da je bil podoben učinek ugotovljen tudi pri kortikosteroidih, ki se še vedno uporabljajo za zdravljenje hemangiomov.

Druga značilnost zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta je njihov vpliv na aktivnost matričnih metaloproteinaz (MMP), ki so topne in na membrano vezane proteinaze, ki katalizirajo razgradnjo in transformacijo beljakovin zunajceličnega matriksa. Igrajo ključno vlogo v fizioloških in patofizioloških procesih, kot so proliferacija, migracija in adhezija celic, embriogeneza, celjenje ran in procesi angiogeneze, ki sodelujejo pri rasti in metastazah tumorjev. V fizioloških pogojih je aktivnost MMP regulirana na različnih ravneh: transkripcija, aktivacija neaktivnih prekurzorjev (cimogenov), interakcija s komponentami zunajceličnega matriksa in inhibicija z endogenimi inhibitorji, kot je TIMP.

Otroci s hemangiomi v proliferativni fazi imajo v vzorcih krvi in tkiva povišane ravni izoencimov MMP-2 in MMP-9. MMP-9 sodeluje pri migraciji endotelijskih celic in tubulogenezi (začetna faza angiogeneze). Dokazano je, da zaviranje MMP-9 upočasni angiogenezo v človeških mikrovaskularnih endotelijskih celicah.

Obstajajo dokazi, da izražanje MMP-9 in MMP-2 uravnavajo beta-adrenergični receptorji. Propranolol zavira povečanje izražanja MMP-2 in MMP-9, ki ga povzročajo agonisti (epinefrin in norepinefrin). Zmanjšanje izražanja MMP-9, ki ga povzroča propranolol, povzroči zaviranje tubulogeneze endotelijskih celic, kar je mehanizem antiangiogenega učinka propranolola.

Apoptotične procese uravnavajo številne kappaze, prokapsaze in beljakovine družine B-celičnega limfoma 2 (bcl-2). V proliferativni fazi je pri hemangiomih opažena nizka raven apoptoze. Vendar pa se v fazi involucije pogostost apoptoze poveča za 5-krat, hkrati pa se vzporedno zmanjša izražanje beljakovine bcl-2, ki zavira apoptozo. Blokada beta-adrenergičnih receptorjev s propranololom lahko povzroči apoptozo v različnih celicah: v endotelijskih ali rakavih celicah trebušne slinavke. Zanimivo je, da ima selektivni zaviralec beta1 metoprolol bistveno manj izrazit apoptotični učinek, selektivni zaviralec beta2 butoksamin pa močneje inducira apoptozo kot propranolol. Zato je lahko indukcija apoptoze še en možen mehanizem terapevtskega učinka propranolola na infantilne hemangiome.

Ob vseh prednostih propranolola pa tudi ta, tako kot vsako zdravilo, ni brez pomanjkljivosti - stranskih učinkov. To so dobro znana bradikardija, hipotenzija, AV blok, bronhospazem (običajno pri otrocih z atopijo), Raynaudov sindrom in redko - kožno-alergijske reakcije.

Če so takšne nepravilnosti prisotne že sprva, je to kontraindikacija za uporabo propranolola. Zato je pred začetkom zdravljenja s tem zdravilom potrebna skrbna izbira bolnikov. Uporabi zaviralcev beta se je treba izogibati v prvem tednu življenja, ko novorojenčki postopoma dosežejo optimalen vnos mleka in so možnosti za razvoj spontane hipoglikemije visoke. Večina dojenčkov s hemangiomi, ki se zdravijo, je starejših in imajo ustrezno prehrano.

Propranolol se pri majhnih otrocih uporablja za različne indikacije (hipertenzija, prirojene srčne napake, supraventrikularna tahikardija, sindrom dolgega intervala QT, tirotoksikoza) v odmerku do 8 mg/kg/dan. Med zdravljenjem hemangioma s propranololom so opazili zaplete, kot so hipotenzija, sinusna bradikardija in hipoglikemija, ki pa niso bili resnega kliničnega pomena, vendar so kazali na potrebo po skrbnem opazovanju in spremljanju vseh dojenčkov s hemangiomi, zdravljenih s propranololom. Možni neželeni učinki propranolola so veliko manj klinično pomembni v primerjavi z resnim neželenim učinkom (spastična diplegija) predhodno uporabljenih antiangiogenih zdravil, kot je interferon-a. Neželeni učinki, povezani s kortikosteroidno terapijo, so prav tako dobro znani.

Predlagani režim odmerjanja propranolola – 2–3 mg/kg v 2–3 odmerkih – ne upošteva individualnih značilnosti bolnikov. Stopnja biotransformacije propranolola se med bolniki bistveno razlikuje, zato se lahko pri predpisovanju enakega odmerka zdravila koncentracije med seboj razlikujejo za 10–20-krat. To je posledica dejstva, da se propranolol presnavlja s sodelovanjem izoencima citokroma B-450 CYP2D6, ki ima genetski polimorfizem. Celotna populacija je razdeljena na počasne, hitre in normalne metabolizatorje. Mutacija v genu CYP2D6 lahko povzroči odsotnost sinteze tega encima, sintezo okvarjenega proteina, ki nima aktivnosti, ali pa ima zmanjšano aktivnost. Razširjenost počasnih metabolizatorjev med različnimi etničnimi skupinami se zelo razlikuje. Znano je, da v evropski populaciji, vključno z Rusi, predstavljajo 5–10 %.

Klinični pomen počasnega metabolizma je v okrepitvi učinka propranolola, predpisanega v običajnih terapevtskih odmerkih, in veliko pogostejšem in zgodnejšem (zaradi zmanjšanega očistka) razvoju neželenih učinkov, kot so hipotenzija, bradikardija, atrioventrikularni blok in bronhospazem.

Ekstenzivni presnavljalci CYP2D6 so nosilci mutantnega alela, ki je podvojitev gena CYP2D6.

Pri takih bolnikih je treba pričakovati zmanjšanje terapevtskega učinka zaradi pospešene biotransformacije in izločanja zdravila, zato jim je treba propranolol predpisati v povečanem odmerku 3 mg/kg ali pogosteje - 4-krat na dan.

Vendar pa tudi pri normalni ravni presnove propranolola njegova dolgotrajna uporaba povzroči zmanjšanje biotransformacije zdravila, kar spremlja povečanje obdobja njegovega polovičnega izločanja. Zato je treba zmanjšati pogostost dajanja zdravila ali odmerek zmanjšati na 1/4-1/2 začetnega. Zato bi bilo priporočljivo, da se pri bolnikih z infantilnim hemangiomom pred predpisovanjem propranolola določi začetna aktivnost CYP2D6, kar bo omogočilo identifikacijo skupin ljudi s počasno, hitro in normalno presnovo propranolola ter izbiro ustreznega odmernega režima za danega bolnika, da se optimizira odmerek propranolola in njegov terapevtski učinek. Hkrati, če ni mogoče določiti izoencimov citokroma P450, se lahko zdravljenje s propranololom začne z začetnim odmerkom 1 mg/kg s pogostostjo dajanja 2-krat na dan, če pa ni pomembnih sprememb srčnega utripa, krvnega tlaka ali drugih stranskih učinkov, se lahko odmerek poveča na priporočeno raven 2 mg/kg 3-krat na dan.

Glede na zgoraj navedeno avtorji predlagajo naslednjo taktiko za spremljanje bolnikov, ki jim je predpisan propranolol.

V prvih 6 urah po dajanju propranolola se krvni tlak in pulz spremljata vsako uro. Če ni stranskih učinkov, se otroka odpusti na domače zdravljenje in ga po 10 dneh pregledajo, nato pa enkrat mesečno - za oceno prenašanja zdravila. Hkrati se izmerita krvni tlak in pulz, teža (za prilagoditev odmerka). Če je mogoče, se 60. dan zdravljenja opravi ultrazvočna meritev tumorja. Ob vsakem obisku se tumor fotografira. Za merjenje tumorja se lahko uporabi tudi navaden merilni trak.

Klinične študije uporabe propranolola za zdravljenje infantilnega hemangiomov so bile izvedene v Ruski otroški klinični bolnišnici (Moskva).

Cilj študije je določiti indikacije, razviti režime zdravljenja, spremljati zdravljenje z zdravili in merila za učinkovitost zdravljenja infantilnega hemangiomov z zaviralci angiogeneze.

Izbrani so bili bolniki z infantilnim hemangiomom v proliferativni fazi (45 bolnikov, starih od 2 mesecev do 1,5 leta). V študijo niso bili vključeni bolniki s kontraindikacijami za uporabo zaviralcev beta.

Vsem bolnikom, vključenim v študijo, je bil predpisan propranolol za obdobje 6 mesecev. Začetni odmerek je bil 1 mg/kg/dan. V primeru blage regresije tumorja so odmerek povečali na 3 mg/kg/dan ali pa so dodatno predpisali prednizolon, pri bolnikih, starejših od 1 leta, pa so izvedli endovaskularno okluzijo.

Pred zdravljenjem je bil opravljen podroben opis lokalnega stanja in fotografiranje. Po predpisanem zdravljenju je bilo lokalno stanje ocenjeno dnevno 7 dni, nato pa enkrat mesečno.

Za ugotovitev varnosti terapije so bolniki pred predpisanjem zdravljenja opravili elektrokardiografijo z oceno srčnega utripa in atrioventrikularne prevodnosti. Prvih 7 dni so srčni utrip merili dnevno, sedmi dan pa elektrokardiografijo (nato - mesečno). Pri bolnikih, starejših od 10 let, so spremljali tudi krvni tlak in ocenjevali zunanjo dihalno funkcijo.

V primeru bradikardije, atrioventrikularnih blokov stopnje II-III, arterijske hipotenzije in bronhoobstrukcije je bilo zdravljenje prekinjeno.

Rezultate so ocenjevali s prenehanjem rasti in zmanjšanjem velikosti hemangioma, z zmanjšanjem njegove gostote in svetlosti barve ter s celjenjem trofičnih motenj na površini tumorja in odsotnostjo negativne klinične dinamike.

Šestmesečno zdravljenje je bilo zaključeno pri 10 bolnikih, pri 6 bolnikih je bilo zdravljenje prekinjeno zaradi neželenih učinkov, zdravljenje pa se nadaljuje pri 29 bolnikih. Pri vseh, ki so zdravljenje zaključili, je prišlo do popolne regresije hemangioma, trije bolniki pa so potrebovali povečanje odmerka propranolola, en bolnik pa je bil podvržen endovaskularni okluziji. Pri tistih, ki so zdravljenje nadaljevali, so hemangiomi v različnih fazah regresije, vendar se hitrost regresije razlikuje. Pri 11 bolnikih je bila regresija nezadostna, kar je zahtevalo prilagoditev zdravljenja: povečanje odmerka propranolola (10 bolnikov), dodatek drugih metod zdravljenja, vključno z dajanjem kortikosteroidov (3 bolniki) in endovaskularno okluzijo (5 bolnikov).

Naše študije kažejo, da je propranolol dovolj učinkovit in varen za zdravljenje infantilnega hemangiomov ter se lahko uporablja kot zdravilo prve izbire. Izrazit terapevtski učinek propranolola na rast hemangiomov je lahko posledica treh molekularnih mehanizmov: vazokonstrikcije, zaviranja angiogeneze in indukcije apoptoze. Vsi so lahko vključeni v vse faze zdravljenja: zgodnjo (sprememba barve površine hemangioma), vmesno (prenehanje rasti hemangioma) in pozno (regresija tumorja). Apoptoza ne povzroči vedno popolne regresije hemangioma in njegova rast se lahko po prekinitvi zdravljenja s propranololom nadaljuje. Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler proliferativna faza hemangioma ni končana. Potrebne so nadaljnje študije za razvoj optimalnega protokola odmerjanja za vsakega bolnika.

Prof. Ju. A. Poljajev, prof. S. S. Postnikov, dr. D. A. A. Mylnikov, dr. DR. V. V. Garbuzov, A. G. Narbutov. Nove možnosti zdravljenja infantilnih hemangiomov s propranololom // Praktična medicina. 8 (64) december 2012 / letnik 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]