Parkinsonova bolezen - zdravljenje

Parkinsonovo bolezen je mogoče zdraviti z nadomeščanjem ali kompenzacijo pomanjkanja dopamina v možganih. V zgodnjih fazah je z redno uporabo agonistov dopaminskih receptorjev ali dopaminskega predhodnika levodope (L-DOPA) možna skoraj popolna odprava simptomov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Simptomatsko zdravljenje Parkinsonove bolezni

Trenutno se za zdravljenje Parkinsonove bolezni uporabljajo tako standardni pripravki levodope kot pripravki s podaljšanim sproščanjem, ki se razlikujejo po hitrosti raztapljanja v želodcu. Odprtje pilorične zaklopke omogoči zdravilu vstop v tanko črevo, kjer se absorbira. Absorpcijo levodope v kri zagotavlja poseben transportni sistem za nevtralne in aromatske aminokisline. V zvezi s tem lahko hrana, bogata z beljakovinami, ovira absorpcijo levodope iz črevesja. Levodopa s pomočjo posebnega transportnega sistema premaga tudi krvno-možgansko pregrado. Tako nevtralne aminokisline ne le v tankem črevesu, temveč tudi v krvi upočasnijo kopičenje levodope v možganih.

V zgodnjih fazah Parkinsonove bolezni je terapevtski odziv na levodopo malo odvisen od hitrosti dovajanja levodope v možgane, saj se dopamin, ki nastane iz predhodno aplicirane levodope, kopiči v preostalih dopaminergičnih končičih in se sprošča po potrebi. V kasnejši fazi se pri bolnikih pojavijo nihanja, pri čemer se stanje bolnikov izboljša na začetku odmerka, simptomi pa se ponovno stopnjujejo do konca delovanja (pojav "izčrpanosti na koncu odmerka"). Sprememba učinka levodope v pozni fazi je očitno povezana s progresivno izgubo presinaptičnih dopaminergičnih končičev. V zgodnji fazi Parkinsonove bolezni so preostali dopaminergični končiči verjetno zadostni za kopičenje potrebne količine dopamina in njegovo sproščanje v skladu s potrebami nevronov. Z napredovanjem bolezni dopaminergičnih končičev postane premalo in ne morejo zagotoviti kopičenja dopamina. Zato klinični učinek odraža le takojšnje delovanje levodope. Pojav "končnega izginotja odmerka" je značilen po zmanjšanju trajanja učinka posameznega odmerka, zaradi česar učinek prejšnjega odmerka ne traja do začetka naslednjega odmerka. Sčasoma prehodi iz relativno ugodnega stanja v stanje negibnosti postajajo vse bolj nenadni in ostri (pojav "vklop-izklop"). Z napredovanjem bolezni je sinaptična raven dopamina vse bolj odvisna od trenutne ravni levodope v možganih in s tem od nihanj ravni levodope in aminokislin v krvi. Tako se poslabšanje stanja ("izklop") pojavi ob ozadju nezadostne koncentracije zdravila v krvi, izboljšanje ("vklop") pa ob ozadju zadostne ali prekomerne ravni zdravila v krvi. Posledično nihanja postajajo vse bolj izrazita. Razvoj diskinezij kaže na relativno preveliko odmerjanje levodope, kar se lahko pojavi zaradi dejstva, da majhno število preživelih končičev ne more obvladati naloge odstranjevanja presežka dopamina iz sinaptične špranje. Določeno vlogo lahko igrata tudi povečanje občutljivosti postsinaptičnih receptorjev na dopamin in sprememba funkcionalnega stanja postsinaptičnih striatalnih nevronov.

Zdravljenje z levodopo poveča biološko uporabnost dopamina v možganih. Ker se dopamin presnavlja z MAO, lahko to spremlja povečano nastajanje prostih radikalov. Nekateri menijo, da lahko prosti radikali pospešijo napredovanje bolezni, vendar za ta pojav ni kliničnih dokazov. Nekateri strokovnjaki menijo, da je treba predpisovanje levodope čim dlje odložiti, da se čim bolj zmanjša morebiten škodljiv učinek prostih radikalov. Drugi pa nasprotno priporočajo čim prejšnjo uporabo levodope, da se zmanjša invalidnost in umrljivost. Trenutno se izvajajo prospektivne kontrolirane študije za rešitev tega vprašanja.

Dopaminski receptorji D1 in D2 igrajo ključno vlogo pri Parkinsonovi bolezni. Doseganje optimalnega antiparkinsonskega učinka očitno zahteva sočasno stimulacijo obeh vrst receptorjev. Vendar pa večina trenutno uporabljenih agonistov dopaminskih receptorjev – bromokriptin, pergolid, ropinirol, pramipeksol – deluje predvsem na receptorje D1. Čeprav so vsa ta zdravila lahko učinkovita kot monoterapija pri zgodnji Parkinsonovi bolezni, nekateri podatki kažejo, da je za doseganje maksimalnega učinka potrebna tudi določena stimulacija receptorjev D1.

Čeprav agonisti dopaminskih D receptorjev poslabšajo diskinezije, ki so se že razvile pod vplivom levodope, pri bolnikih, ki so prejemali samo agonist dopaminskih receptorjev, niso poročali o diskinezijah ali fenomenu "vklop-izklop". Ali je stimulacija D1 receptorjev potrebna za razvoj diskinezij, ostaja nejasno. Možno je, da pri bolnikih, ki prenašajo monoterapijo z agonistom D2 receptorjev, bolezen preprosto še ni dosegla stopnje, v kateri se razvijejo diskinezije. Hkrati so prospektivne kontrolirane študije, izvedene v zadnjih letih, pokazale, da je z začetkom zdravljenja z agonistom dopaminskih receptorjev in nato z dodajanjem zdravila levodope, če je potrebno, mogoče odložiti razvoj nihanj in diskinezij.

Redko se zgodi, da bolniki izgubijo odziv na levodopo. Mehanizem razvoja odpornosti na levodopo ostaja nejasen, saj se levodopa lahko pretvori v dopamin zunaj dopaminergičnih končičev. Pogosteje je zdravljenje omejeno zaradi resnih stranskih učinkov levodope.

Zdravila, ki povečajo sproščanje dopamina, blokirajo njegov ponovni privzem ali blokirajo njegovo presnovo, so lahko koristna tudi pri Parkinsonovi bolezni. V nekaterih primerih se uporabljajo celo amfetamini. Triciklični antidepresivi so uporabni kot adjuvantno zdravljenje. Zaviralci monoaminooksidaze B in katehol-O-metiltransferaze se uporabljajo za okrepitev ali podaljšanje delovanja levodope, zlasti pri bolnikih v pozni fazi z nihanji.

Ciljno delovanje na druge (nedopaminergične) nevrotransmiterske sisteme je lahko učinkovito tudi pri Parkinsonovi bolezni. Antagonisti muskarinskih holinergičnih receptorjev so že vrsto let glavna opora zdravljenja parkinsonizma, zdravila, kot sta triteksifenidil in benzotropin, pa so najpogosteje uporabljena antiparkinsonika. Uporaba teh zdravil je običajno omejena zaradi njihovih stranskih učinkov (zmedenost, suha usta, zastajanje urina), ki so še posebej pogosti pri starejših.

Izboljšanje GABAergičnega prenosa z benzodiazepini je lahko koristno pri bolnikih, ki doživljajo panične napade, povezane s "končnim izklopom odmerka" ali "izklopom". Drug pristop, ki se trenutno razvija, so antagonisti glutamatnih receptorjev. Ker je glutamat nevrotransmiter v kortikostriatalnih, kortikosubtalamičnih in subtalamofugalnih poteh, lahko antagonisti glutamatnih receptorjev zmanjšajo nekatere simptome parkinsonizma z zmanjšanjem hiperaktivnosti v teh vezjih. Med trenutno uporabljenimi zdravili ima amantadin sposobnost blokiranja NMDA receptorjev. Čeprav je njegova učinkovitost pri uporabi v začetni fazi omejena, so nedavne študije pokazale, da lahko zmanjša resnost diskinezij pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo v pozni fazi.

Preventivno zdravljenje Parkinsonove bolezni

Preventivna (nevroprotektivna) terapija si prizadeva zaustaviti ali upočasniti nadaljnjo izgubo dopaminergičnih nevronov in njihovih končičev pri bolnikih s klinično očitno Parkinsonovo boleznijo ali njeno predklinično fazo. Eksperimentalno je bilo razvitih več kliničnih pristopov. Eden je vključeval blokiranje MAO, saj se je domnevalo, da je ta encim sposoben pretvoriti eksogene spojine v strupene presnovke. Drug pristop je bil namenjen zmanjšanju vsebnosti prostih radikalov v možganih, tretji pa omejevanju potencialne eksitotoksičnosti, ki jo povzroča glutamat, z blokiranjem receptorjev NMDA. Preskušanja selegilina, selektivnega zaviralca MAO tipa B, in alfa-tokoferola, antioksidanta, ki nevtralizira proste radikale, niso potrdila njune sposobnosti upočasnitve napredovanja bolezni. Trenutno se testirajo druga antioksidativna zdravila, saj vitamin E ne prodre dovolj dobro v možgane.

Upočasnitev izgube dopaminergičnih terminalov s preventivno terapijo bo omogočila znatno podaljšanje časa, v katerem se bolnik dobro odziva na simptomatsko zdravljenje. V zadnjih letih so metode funkcionalnega nevrološkega slikanja (PET, SPECT) pokazale, da je stopnja izgube dopaminergičnih terminalnih markerjev v striatumu nižja pri agonistih dopaminskih receptorjev (npr. ropinirolu ali pramipeksolu) kot pri levodopi, vendar so za potrditev te ugotovitve in določitev njenega kliničnega pomena potrebne dodatne študije.