Sindrom hiper-IgM tipa 1, vezan na X (HIGM1)

X-vezani hiper-IgM sindrom tipa 1 (HIGM1) je najpogostejša oblika bolezni, ki predstavlja približno 70 % primerov hiper-IgM sindroma.

Pred več kot 10 leti so odkrili gen, katerega mutacije vodijo do razvoja oblike HIGM1 bolezni. Leta 1993 so objavili rezultate dela petih neodvisnih raziskovalnih skupin, ki so pokazali, da so mutacije v genu za ligand CD40 (CD40L) molekularna napaka, ki je osnova za na X vezano obliko sindroma hiper-IgM. Gen, ki kodira protein gp39 (CD154) - CD40L, je lokaliziran na dolgem kraku kromosoma X (Xq26-27). Ligand CD40 se izraža na površini aktiviranih limfocitov T.

Do danes je bilo odkritih več kot 100 edinstvenih mutacij v genu CD40L. Mutacije se pojavljajo po celotnem genu. Nekatere mutacije lahko izražajo majhne količine CD40L, kar povzroči blažji klinični fenotip bolezni. Širok spekter infekcijskih manifestacij pri bolnikih z XHIGM je pojasnjen s kombinirano imunsko pomanjkljivostjo. Okvara v tvorbi protiteles je neposredna posledica motene interakcije para receptorjev CD40-CD40L, kar vodi do motenega prenosa signala prek limfocitov CD40 B in sinteze IgG. Celična okvara, zaradi katere je motena odpornost proti okužbam na znotrajcelične patogene, se razvijejo oportunistične okužbe in moteno zorenje limfocitov T, je posledica motene interakcije limfocitov T z antigen predstavitvenimi celicami (APC). Verjetno se raven IgM pri bolnikih s starostjo povečuje, zlasti v primerih s poznim začetkom nadomestnega zdravljenja, kar odraža kronično antigensko stimulacijo in ne neposredno posledico molekularne okvare.

Simptomi X-vezanega hiper-IgM sindroma tipa 1 (HIGM1)

Prve klinične manifestacije HIGM1 lahko vključujejo okužbe različnih lokalizacij.

Kot pri drugih okvarah v proizvodnji protiteles tudi v klinični sliki HIGMI prevladujejo ponavljajoče se bakterijske okužbe. Najpogosteje so prizadeti različni deli bronhopulmonalnega sistema in ORL organov. Za ponavljajoče se pljučnice je značilna nagnjenost k dolgotrajnemu poteku in nezadosten odziv na standardno antibakterijsko zdravljenje.

Poleg tega infekcijski spekter vključuje Toxoplasma gondii P.carinii, kriptosporidije, mikobakterije, tj. oportunistične okužbe, značilne za celične okvare. Opazne so tudi virusne in glivične okužbe. Pri približno tretjini bolnikov s hiper-IgM se diagnosticira imunska pomanjkljivost, ko se pri bolniku pri enem letu razvije pnevmocistična pljučnica.

Za sindrom XHIGM je značilna vključenost prebavil v infekcijski proces, z ulcerativnimi lezijami različnih delov. Driska, ki se razvije pri 50 % bolnikov, je lahko akutna in kronična in jo pogosto povzroča okužba s kriptosporidiozo. S to okužbo je povezana tudi visoka incidenca sklerozirajočega holangitisa, hudega in pogosto smrtnega zapleta X-vezanega sindroma ginep-IgM. Za bolnike z XHIGM je značilna tudi visoka incidenca tumorjev jeter in žolčnih poti. Običajno žolčni epitelij ne izraža CD40, do njegove ekspresije pa pride med vnetjem in okužbo. Odsotnost vezave CD40 žolčnih epitelijskih celic na ligand CD40 vodi do njihove nenadzorovane proliferacije. Okvaro jeter pri tej skupini bolnikov lahko opredelimo kot enega najhujših zapletov, ki določajo potek in prognozo bolezni.

Med okužbami osrednjega živčevja pri bolnikih s sindromom hiper-IgM opazimo meningoencefalitis, ki ga povzročajo enterovirusi in toksoplazma.

Najpogostejša neinfekcijska manifestacija bolezni je nevtropenija. Nevtropenija s ponavljajočim se stomatitisom se pojavi v 50 % primerov sindroma hiper-IgM, vezanega na X. Pri nekaterih bolnikih je potek nevtropenije hud, s pogostimi recidivi, pri drugih pa je intermitenten. Geneza nevtropenije pri XH1GM ni povsem jasna, avtoprotitelesa proti nevtrofilcem niso zaznana in ni jasne povezave med mutacijsko varianto v genu za ligand CD40 in razvojem nevtropenije. Nevtropenijo odkrijemo tudi pri bolnikih, okuženih z okužbo s parvovirusom B19. Limfociti B, timične epitelijske celice in morda tudi druge (celice mikrookolja kostnega mozga) izločajo faktor, ki stimulira kolonije granulocitov, kot odgovor na stimulacijo receptorja CD40, vendar to ne pojasni odsotnosti nevtropenije pri preostalih bolnikih s pomanjkanjem liganda CD40.

Avtoimunske motnje so značilna manifestacija sindroma hiper-IgM. Med avtoimunskimi zapleti je visoka pogostost nespecifičnega ulceroznega kolitisa in sklerozirajočega holangitisa. Imunske citopenije, seronegativni artritis, nefritis,

Za X-vezano obliko HI-IgM sindroma je značilna limfadenopatija, v nekaterih primerih pomembna hepatosplenomegalija. Za bezgavke bolnikov s pomanjkanjem CD40L so značilne strukturne motnje, nerazvitost ali odsotnost zarodnih centrov, kar je pojasnjeno z neučinkovito interakcijo CD40-CD40L v eksgrafolikularnih conah in posledično z oslabljenim rekrutiranjem progenitorskih celic v terminalnih centrih.

Diagnoza X-vezanega hiper-IgM sindroma tipa 1 (HIGM1)

Imunološko je za bolnike z mutacijami CD40L značilno močno znižanje serumskih IgG, IgA, IgE ob normalnih ali visokih ravneh IgM.

Število limfocitov B v krvnem obtoku in glavnih subpopulacij limfocitov je normalno, čeprav je populacija spominskih limfocitov B IgDCD27+ pri teh bolnikih znatno zmanjšana. V večini primerov proliferativni odziv na protitelesa proti CD3 in FHA ni oslabljen, kožni testi z bakterijskimi in glivičnimi antigeni so pozitivni. Funkcija receptorja CD40 limfocitov B v X-vezani obliki hiper-IgM je ohranjena, kar se in vitro dokazuje s sposobnostjo perifernih krvnih limfocitov, da proizvajajo IgG in IgE, ko so inkubirani s protitelesi proti CD40 ali topnim CD40L v prisotnosti citokinov. Pri bolnikih z X-vezano obliko je izražanje CD40L z aktiviranimi limfociti CD4+ odsotno ali močno zmanjšano (redko), kar je diagnostično merilo za X-vezano obliko hiper-IgM.

Zdravljenje X-vezanega hiper-IgM sindroma tipa 1 (HIGM1)

Če je bolnik mlajši od 8 let, če ni resnih infekcijskih manifestacij in če je prisoten optimalni darovalec, je presaditev matičnih celic kostnega mozga zdravljenje izbire. Konzervativno zdravljenje za XHIGM obsega profilaktično nadomeščanje z intravenskimi imunoglobulini (DIGI) v odmerkih 400–600 mg/kg na mesec.

Predtransfuzijsko raven IgG pri bolnikih je treba vzdrževati na 500 mg/dl. Nadzor okužbe se doseže z vzdrževanjem normalne ravni IgG v serumu in antibakterijsko terapijo. Majhni otroci so še posebej dovzetni za pljučnico, ki jo povzroča Pneumocystis, in razvoj pljučnice, zato morajo prejemati profilakso s trimetprimom/sulfametoksazolom (Biseptol). Bolnikom z nevtropenijo se predpišejo pripravki kolonijsko stimulirajočih faktorjev, ki vsebujejo granule (Granocyte, Neurogen). V primeru hudih avtoimunskih zapletov se v terapijo vključijo glukokortikosteroidi, imunosupresivna zdravila in visoki odmerki intravenskega imunoglobulina (1-5 g/kg). Za preprečevanje razvoja okvare jeter in žolčnih poti je potrebno skrbno spremljanje njihovega stanja, vključno z rednim ultrazvočnim pregledom in po potrebi biopsijo jeter. Ker je razvoj kroničnega holangitisa pri teh bolnikih povezan s kriptosporidiozo, je treba izključiti možne vire okužbe, tj. piti prekuhano ali filtrirano vodo.

Prognoza sindroma hiper-IgM, vezanega na X, tipa 1 (HIGM1)

Dolgoročna prognoza za XHIGM ostaja slaba. Multicentrična evropska študija je pokazala, da le 20 % bolnikov preživi do 25. leta starosti. Vzroki smrti vključujejo zgodnje okužbe, bolezni jeter in tumorske procese. Zato je optimalno zdravljenje za te bolnike presaditev kostnega mozga od sorojenca z ujemajočim se HLA, identičnega nesorodnega darovalca ali delno ujemajoče se popkovnične krvi. Čeprav so bila zgodnja poročila o presaditvi kostnega mozga pri teh bolnikih zelo spodbudna, so rezultati nedavne študije v skupini bolnikov s XHIM, ki so jim presadili kostni mozeg v evropskih centrih, pokazali le 68-odstotno stopnjo preživetja.