Zdravljenje akutne bolečine pri raku

Vsako leto se opaža povečano zanimanje za problematiko zdravljenja akutne bolečine pri raku, ki vključuje tudi pooperativni bolečinski sindrom. To je posledica novih temeljnih raziskav na področju fiziologije in farmakologije. V domači in tuji literaturi je tej problematiki namenjena velika pozornost, farmakoterapijo akutne bolečine pri raku pa bi po mnenju vodilnih strokovnjakov morali obravnavati kot samostojno področje v anesteziologiji in reanimaciji.

Zdravljenje akutne bolečine pri raku si zasluži posebno pozornost, kar je posledica številnih dejavnikov. Trenutno se v večini primerov malignih novotvorb uporabljajo kombinirane ali kompleksne metode zdravljenja, saj ima več kot polovica bolnikov, sprejetih v onkološke ustanove, lokalno napredoval proces, pri katerem se tumor razteza preko primarnega žarišča, prizadene regionalne bezgavke ali pa se tumor vrašča v okoliške organe in tkiva.

Vse to predpostavlja potrebo po predoperativnem obsevanju ali kemoterapiji, v nekaterih primerih pa tudi njihovi kombinaciji. Vendar pa je dobro znano, da lahko zgoraj omenjene metode zdravljenja povzročijo neželene učinke, kot so sevalne in toksične reakcije, resorpcijska endotoksikoza, katerih resnost je odvisna od režima kemoterapije, območja obsevanja in individualnih značilnosti bolnikovega telesa.

Trenutna raven razvoja anesteziologije in reanimacije omogoča znatno zmanjšanje kontraindikacij za kirurško zdravljenje tudi pri bolnikih z razširjenim tumorskim procesom in sindromom zastrupitve z rakom (z vsemi kliničnimi in laboratorijskimi manifestacijami), ki so bili prej obravnavani kot neoperabilni, kljub prisotnosti izrazitih sprememb v homeostazi in hudih sočasnih in konkurenčnih bolezni. V zadnjih letih se pri masivnih tumorskih procesih vse pogosteje izvaja maksimalna "citoredukcija", da se odstrani glavnina tumorskega tkiva, dekompresirajo organe, tkiva in glavne žile, ustvarijo pogoji za paliativno pooperativno obsevanje ali zdravljenje z zdravili ter izboljša kakovost življenja bolnikov.

Podatki iz literature kažejo, da so onkološki bolniki že v začetnih oblikah tumorskega procesa značilne motnje hemokoagulacije, hemoreologije, antioksidativne zaščite, imunoloških indeksov, da ne omenjamo bolj razširjenih procesov. Zato je po mnenju vodilnih strokovnjakov treba uporabljati nežne, patogenetično utemeljene pristope k izbiri metod in komponent za lajšanje bolečin pri zdravljenju OBS pri onkoloških bolnikih. Takšne taktike so še posebej pomembne pri razširjenih tumorskih procesih zaradi velike verjetnosti ponovitve bolezni ali nadaljnjega napredovanja procesa po določenem času in s tem potrebe po nadaljnjem zdravljenju bolečine z opiati.

Načela zdravljenja akutnega bolečinskega sindroma v onkologiji

Vsaka operacija predstavlja agresijo različnih stopenj resnosti za bolnikovo telo. Višja kot je stopnja te agresije, večjo in po možnosti zgodnejšo zaščito bolnik potrebuje. Kirurški posegi v onkologiji se od operacij, ki se izvajajo v neonkoloških klinikah, razlikujejo po visoki travmatičnosti in refleksogenosti. Tudi pri majhnih tumorskih lezijah kirurško zdravljenje ne vključuje le odstranitve samega tumorja, temveč tudi široko disekcijo bezgavk in s tem denervacijo.

Zato akutne bolečine pri onkološkem bolniku težko obravnavamo le v okviru ene od njenih različic (visceralne, somatske, nevropatske itd.). Govoriti je treba o akutni bolečini mešane geneze s prevlado ene ali druge komponente in uporabiti multimodalni pristop k zdravljenju tega sindroma. Prav tako ni mogoče prezreti dejstva, da bolnik že ob sprejemu v onkološko ustanovo, še preden je postavljena diagnoza, doživlja psihološki stres, ki lahko povzroči resne posledice.

Eksperimentalne študije so potrdile, da stresne razmere pospešujejo rast tumorja. Prav v tem obdobju (ki ga lahko imenujemo prva faza antinociceptivne zaščite) bolnik potrebuje pravočasno farmakološko zaščito, da se izogne razvoju hudih motenj spanja in depresij, ki vodijo do nevroendokrinih motenj in so pravzaprav "znanilci" poznejše akutne bolečine pri raku. Vedenjske reakcije v tem obdobju so individualne, se razlikujejo po resnosti in smeri, določajo jih vrsta višje živčne dejavnosti, življenjske izkušnje, volja, vzgoja in drugi dejavniki, vendar pri večini bolnikov prevladuje strah pred prihajajočo operacijo, njenim izidom in bolečino, kar lahko privede tudi do razvoja nevroendokrinega stresa.

Vse to se odraža v definiciji pojma bolečine, ki jo je podalo Mednarodno združenje za preučevanje bolečine, po kateri bolečina ni le neprijeten občutek, temveč tudi čustvena izkušnja, povezana z obstoječo ali možno (kar ni nič manj pomembno) poškodbo tkiva oziroma opisana v smislu takšne poškodbe. Zato velja prepričanje, da bolniki prav v tem obdobju (po napotitvi v onkološko kliniko in celotnem diagnostičnem obdobju) potrebujejo individualno farmakološko zaščito.

Zdravila za lajšanje bolečin pri akutnem raku

Dobre rezultate dajejo pomirjevala na osnovi zeliščnih surovin, kot so baldrijan, materinica in druge različne zeliščne mešanice, ki vključujejo takšne sestavine. Nekaterim bolnikom je treba predpisati tako imenovana dnevna pomirjevala (medazepam, lizopam itd.), saj se od njih med nekaterimi kliničnimi in instrumentalnimi študijami zahteva dokaj hitra in koncentrirana reakcija. Za odpravo motenj spanja med pregledom onkoloških bolnikov je bolje predpisati nebenzodiadepinska pomirjevala iz imidazopiridinske skupine (zolpidem), ki spadajo v skupino delnih agonistov kompleksa benzodiazepinskih receptorjev. Ker se selektivno vežejo na receptorje podtipa ω1, praktično nimajo znanih neželenih učinkov, značilnih za agoniste benzodiazepinskih receptorjev. Imidazopiridinska zdravila ne motijo strukture spanja, če pa že obstajajo motnje strukture spanja, pomagajo obnoviti normalna razmerja faz in stopenj spanja. Ta zdravila ne povzročajo postsomničnih motenj (letargija, zaspanost, depresivno razpoloženje itd.) po jutranjem prebujanju in tako ne vplivajo na popolno dnevno budnost bolnikov.

Enako pomembna faza je neposredna predanestetična priprava (premedikacija), saj je učinkovitost terapije pooperativnega bolečinskega sindroma (druga faza antinociceptivne zaščite) v veliki meri odvisna od njene patogenetske usmerjenosti. Preprečevanje nociceptivne stimulacije (tj. preventivnega ali preemptivnega učinka na glavne povezave v patogenezi akutne bolečine pri raku) in razvoja bolečinskega sindroma je veliko enostavnejše in zahteva manj zdravil kot boj proti hudi bolečini, ki se je že razvila.

Leta 1996 je bila na svetovnem kongresu o bolečini v Vancouvru metoda preventivne analgezije prepoznana kot obetavna smer v patogenetskem zdravljenju bolečinskih sindromov; trenutno se pogosto uporablja v najnaprednejših klinikah. V te namene se poleg benzodiazepinskih zdravil za premedikacijo (30–40 minut pred operacijo) predpisujejo tudi periferni analgetiki (npr. ketoprofen, paracetamol, diklofenak), čeprav imajo nekateri od njih (ketoprofen) tudi osrednji mehanizem antinociceptivnega delovanja. Kot zdravilo za preventivno (preventivno) analgezijo si zasluži pozornost narkotični analgetik mešanega delovanja in srednje jakosti – tramadol. Njegovo predpisovanje je najbolj pomembno pred kratkotrajnimi kirurškimi posegi, kar omogoča zmanjšanje porabe glavnih sestavin splošne anestezije in zagotavlja popolno lajšanje pooperativne bolečine.

Naslednja, tretja faza zaščite bolnikovega telesa je zgodnje pooperativno obdobje (do 3 dni po operaciji), njegova najpomembnejša komponenta pa je takojšnje postanestezijsko obdobje (2-4 ure po operaciji), saj prav v teh urah preneha zaščitni učinek anestezije in se nociceptivni impulzi povečajo z nepopolno obnovo glavnih telesnih funkcij. Menijo, da obstaja pri neučinkoviti analgeziji v prvem dnevu pooperativnega obdobja velika verjetnost razvoja sindroma kronične bolečine (SKS) pri bolnikih, kar bolnika obsoja na dolgotrajno trpljenje (do 3-6 mesecev). Po mnenju vodilnih strokovnjakov na področju lajšanja bolečin SKS, ki se pojavi kot posledica neustreznega zdravljenja akutne bolečine pri raku, temelji na plastičnih spremembah v osrednjem živčnem sistemu. Izbira zdravil za lajšanje bolečin v tej fazi je v veliki meri odvisna od vrste uporabljene anestezije, komponent anestezije, pa tudi od volumna, travme in anatomskega območja, na katerega vpliva operacija. Na trenutni stopnji razvoja anesteziologije in reanimacije velja za optimalno upoštevati multimodalni pristop k lajšanju pooperativne bolečine, kar pomeni vpliv na različne povezave nociceptivnih impulzov. Vendar pa se predstavniki različnih tujih in domačih šol nekoliko razlikujejo v svojih pogledih na vprašanja zdravljenja akutne bolečine pri raku.

Kot prej imajo opioidni analgetiki pomembno vlogo pri zdravljenju pooperativnega bolečinskega sindroma – tako čisti agonisti μ-opioidnih receptorjev (morfij, trimeperidin, omnopon, sufentanil, fentanil itd.) kot agonisti-antagonisti opioidnih receptorjev (buprenorfin, butorfanol, nalbufin, dezocin, tramadol itd.).

Možnosti uporabe narkotičnih analgetikov so lahko različne, vendar se najpogosteje kombinirajo z drugimi zdravili. Pot uporabe opioidnih analgetikov je odvisna od področja kirurškega posega, njegovega obsega, razpoložljivosti določenih oblik zdravil in prioritet klinike.

Uporablja se intramuskularno in intravensko dajanje (bolus ali z infuzijskimi črpalkami), peroralno, v obliki bukalnih in sublingvalnih tablet, transdermalno, epiduralno (bolus ali infuzija). Dobri rezultati so bili doseženi z epiduralno uporabo sodobnih lokalnih anestetikov (ropivakain) in njihovo kombinacijo z narkotičnimi analgetiki (morfij, trimeperidin itd.) ali adrenopozitivnimi zdravili.

Nesteroidna protivnetna zdravila (zaviralci ciklooksigenaze) in nekateri drugi periferni analgetiki so zelo pomembni pri lajšanju pooperativne bolečine. Nekatera nesteroidna protivnetna zdravila so odobrena ne le za intramuskularno, temveč tudi za intravensko uporabo (ketoprofen, lornoksikam itd.). Obstajajo različne oblike tablet in svečk, kar je izjemno pomembno upoštevati pri izvajanju terapije bolečine pri različnih kategorijah bolnikov.

Med zdravili z antinociceptivnim delovanjem si nekaj pozornosti zasluži adrenopozitivno zdravilo klonidin, ki vpliva na procese prenosa in modulacije. Klonidin stimulira α1 (segmentna raven) in α2 (CŽS) adrenoreceptorje, torej ima periferne in centralne mehanizme delovanja. Obstajajo emulirane in tabletirane oblike zdravila. Za zdravljenje akutne bolečine pri raku se uporablja intramuskularno, intravensko in epiduralno dajanje zdravila.

Pomembno vlogo pri antinociceptivni zaščiti imajo polivalentni zaviralci proteaz (aprotinin itd.), ki z tvorbo encimsko-inhibitornih kompleksov inaktivirajo proteaze (tripsin, himotripsin, kalikrein itd.) krvne plazme in celičnih elementov tkiv, tj. imajo zaščitni učinek neposredno na mestu izpostavljenosti bolečini. Zdravilo se daje intravensko (bolus ali infuzija).

V zadnjih letih se za lajšanje pooperativne bolečine aktivno uporabljajo antagonisti ekscitacijskih kislin (tizanidin - tablete, ketamin - intravenske infuzije) in antikonvulzivi - gabapentin (neurontin), pregabalin (lyrica), ki interagirajo z napetostno odvisnimi kalcijevimi kanali (α2-delta-protein) in tako kažejo analgetični učinek. Mehanizem delovanja teh zdravil očitno še ni bil v celoti raziskan, vendar so bili prvi dobri rezultati doseženi pri zdravljenju OBS z nevropatsko komponento.

Po podrobnem preučevanju del vodilnih strokovnjakov na področju terapije OBS lahko na primer predstavimo nekaj možnih kombinacij zdravil za pripravo shem za lajšanje pooperativne bolečine. Poleg tega verjetno ni treba posebej poudarjati potrebe po predoperativni (pregledni) farmakološki zaščiti in predpisovanju patogenetično utemeljene premedikacije, saj je bilo to vprašanje dovolj podrobno obravnavano zgoraj. Načini dajanja zdravil za pooperativno analgezijo se lahko razlikujejo glede na področje operacije (intramuskularno, intravensko, epiduralno, peroralno itd.). Pri predpisovanju določenih shem je treba upoštevati, da je reakcija na bolečino pri različnih bolnikih strogo individualna in spremenljiva; po potrebi se lahko kateri koli od shem, predpisanih bolniku, dopolni.

Glede na razširjenost (stadij), lokalizacijo onkološkega procesa, količino odstranjenega ali reseciranega tkiva, refleksogenost kirurškega posega, z zadostno stopnjo konvencionalnosti, lahko vse operacije glede na stopnjo travme, povzročene tkivom bolnikovega telesa, očitno razdelimo na operacije nizke, srednje in visoke travme.

Med operacije z nizko travmo spadajo na primer resekcija mlečne žleze ali ščitnice, odstranitev tumorjev mehkih tkiv itd., med operacije z zmerno travmo pa resekcija pljuč, želodca ali debelega črevesa in druge operacije, primerljive s travmo.

Med zelo travmatične operacije spadajo gastrektomija in pnevmonektomija z razširjeno limfadenektomijo, abdominoperinealna ekstirpacija rektuma, enostopenjska resekcija in plastična operacija požiralnika.

Citoreduktivne operacije obsežnih tumorskih lezij in kirurški posegi za odstranitev ogromnih (na primer retroperitonealnih) tumorjev, vključno z odstranitvijo velikih tumorjev mehkih tkiv in kostnih struktur s hkratno zamenjavo nastale napake z revaskulariziranim avtolognim presadkom, so še posebej travmatični. Ta pogojna delitev naj bi še enkrat poudarila, da bolj agresivno kot je kirurško zdravljenje, močnejšo antinociceptivno zaščito potrebujejo bolniki.

Spodaj je navedenih nekaj možnih kombinacij zdravil za ustvarjanje shem za lajšanje pooperativnih bolečin. Jasno je, da ni mogoče našteti vseh možnih shem, zato navajamo le nekaj primerov.

Možne kombinacije zdravil za pooperativne analgetične režime

Priprave	Travmatična narava operacije
	majhen	povprečje	visoko
Periferni analgetik (ketoprofen, paracetamol)	+	+	+
Tramadol	+	±
Butorfanol		±
Buprenorfin	-	±	+
Aprotinin	-	+	+
Gabapentin	P/P	P/P	P/P
Ropivakain	-	±	+
Benzodiazepin	+	+	+
Ketamin	P/P	P/P	P/P

Opomba: P/P - glede na indikacije, če je prisotna nevropatska komponenta, ± - ali-ali (možne so kombinacije nekaterih zdravil in načinov uporabe).

Glede na publikacije zadnjih let patogenetično utemeljena izbira zdravil in načinov njihovega dajanja za pooperativno antinociceptivno zaščito bolnikovega telesa (vključno z vsemi fazami) omogoča:

• zagotoviti udobnejše pogoje za paciente,
• doseči popolno analgezijo v pooperativnem obdobju,
• znatno zmanjšati uživanje drog, vključno z opiati,
• zmanjšati razvoj stranskih učinkov,
• znatno zmanjša verjetnost razvoja kronične srčne bolezni,
• izvesti zgodnejšo aktivacijo pacientov,
• preprečiti številne pooperativne zaplete.

Izkušnje vodilnih znanstvenikov in zdravnikov kažejo, da je preventivna in multimodalna analgezija sodobna obetavna smer pri zdravljenju pooperativne bolečine pri raku, ki zagotavlja visokokakovostno lajšanje bolečin.