Amiloidoza in poškodbe ledvic - Simptomi

V klinični praksi sta najpomembnejša sistemska amiloidoza tipa AA in AL, ki v patološki proces vključujeta številne organe, vendar se pogosto kažeta s simptomi okvare enega samega organa. AA in AL tip amiloidoze opazimo pri moških 1,8-krat pogosteje kot pri ženskah. Sekundarna amiloidoza se pojavi prej kot primarna amiloidoza (povprečna starost bolnikov je približno 40 oziroma 65 let). Simptomi ledvične amiloidoze AL so bolj raznoliki: poleg številnih kliničnih manifestacij, skupnih tipu AA, obstajajo tudi znaki, značilni le za tip AL (periorbitalna purpura, makroglosija in druge mišične psevdohipertrofije). Po drugi strani pa so posamezne klinične manifestacije primarne amiloidoze možne tudi pri ATTR (polinevropatija, sindrom karpalnega kanala) in Abeta ₂ M-amiloidozi (sindrom karpalnega kanala).

Okvara ledvic je glavni klinični znak AA in AL amiloidoze. Pri tipu AA so ledvice vključene v patološki proces pri skoraj vseh bolnikih, pri tipu AL pa je pogostost nefropatije prav tako visoka in se približuje 80 %. Okvaro ledvic opazimo tudi pri tipu ATTR amiloidoze, vendar mnogi bolniki z družinsko amiloidno nevropatijo z morfološkimi znaki amiloidne okvare ledvic nimajo simptomov ledvične amiloidoze.

Makroskopsko so ledvice pri amiloidozi povečane, belkaste, imajo gladko površino, meja med skorjo in medulo pa ni izrazita. V približno 10 % primerov se zaradi fokalne atrofije skorje, verjetno povezane z ishemičnimi spremembami kot posledica arterioloskleroze in/ali odlaganja amiloida v žilah, pojavijo skrčene ledvice z neravno površino.

Pri AA in AL tipih ledvične amiloidoze je amiloid lokaliziran predvsem v glomerulih, vendar se pri 10 % bolnikov s primarno amiloidozo in pri pomembnem deležu bolnikov z dedno nevropatijo usedline opazijo le zunaj glomerulov. V zgodnji fazi amiloidne nefropatije se fokalne amiloidne usedline nahajajo v mezangiju v predelu glomerularnega pola, vendar se z napredovanjem bolezni širijo vzdolž kapilarnega snopa na obrobje. V tem primeru ne pride do proliferacije mezangialnih celic in glomerularna bazalna membrana ostane nedotaknjena. Postopno kopičenje amiloida vodi do neenakomerne infiltracije kapilarne stene, najprej vzdolž endotelijske površine glomerularne bazalne membrane, v kasnejših fazah pa v subepitelnem prostoru, ki postopoma prekrije celoten kapilarni snop. Ko se amiloid kopiči v glomerulih, se opazijo spremembe v bazalni membrani, ki je na območjih velikih amiloidnih usedlin redka ali popolnoma odsotna. V napredovalih primerih je normalna struktura glomerulov motena zaradi izginotja meje med amiloidnimi masami in bazalno membrano glomerulov. V zadnji fazi je možna popolna zamenjava glomerulov z amiloidom.

Ugotovljeno je bilo, da se ob stiku podocitov s subepitelnimi amiloidnimi usedlinami pecljevi odrastki podocitov razširijo in se na nekaterih območjih ob njeni izpostavljenosti odlepijo od bazalne membrane. Te spremembe so povezane z resnostjo proteinurije. Podociti imajo tudi ključno vlogo v procesih glomerularne reparacije pri ledvični amiloidozi. Med reparativno fazo, ki traja več let, si podociti postopoma opomorejo in začnejo sintetizirati snov bazalne membrane, ki tvori novo membransko plast, kar spremlja zmanjšanje proteinurije in izboljšanje delovanja ledvic.

Amiloid se odlaga tudi v drugih ledvičnih strukturah: v bazalni membrani tubulov (predvsem distalnih in Henlejevi zanki), intersticiju in stenah krvnih žil.

Simptomi ledvične amiloidoze se običajno kažejo kot izolirana proteinurija in so pri večini bolnikov (80 %) z AA tipom značilni po enakomerno progresivnem poteku z zaporedno spremembo stopenj: proteinurična, nefrotična, kronična ledvična odpoved. Pri AL tipu amiloidoze je stadij poteka amiloidne nefropatije manj očiten.

Posebnosti ledvične amiloidoze vključujejo redkost hematurije in levkociturije ("pikanten" sediment v urinu), pa tudi arterijsko hipertenzijo, ki jo tudi pri kronični ledvični odpovedi opazimo le pri 20 % bolnikov z amiloidozo tipa AA in še manj pogosto pri amiloidozi tipa AL. Nefrotski sindrom in velike ledvice vztrajajo tudi med razvojem in napredovanjem kronične ledvične odpovedi.

Količina proteinurije ni povezana z resnostjo amiloidnih usedlin v ledvicah (pri pretežno žilnih poškodbah je proteinurija lahko minimalna) in je odvisna od stopnje uničenja podocitov. Največja izguba beljakovin se zazna skozi področja bazalne membrane, ki so impregnirana z amiloidom in nimajo epitelijske prevleke.

Ledvična funkcija pri amiloidozi je povezana s stopnjo tubulointersticijske poškodbe, ki vodi v intersticijsko fibrozo. Ti podatki kažejo na skupne značilnosti nekaterih mehanizmov napredovanja amiloidne nefropatije in kronične ledvične odpovedi z razvojem tubulointersticijske fibroze. Arterijska hipertenzija, ki poslabša glomerulno poškodbo zaradi ishemije, lahko prav tako prispeva k napredovanju ledvične odpovedi pri bolnikih z amiloidozo.

Pri večini bolnikov se ledvična amiloidoza diagnosticira šele v fazi nefrotskega sindroma, pri 33 % pa še kasneje, v fazi kronične ledvične odpovedi. V redkih primerih se amiloidna nefropatija lahko kaže kot akutni nefritični sindrom in makrohematurija, kar dodatno otežuje diagnozo. Opisani so tudi Fanconijev sindrom in tromboza ledvične vene.

Pri veliki večini bolnikov z amiloidozo tipa AL in pri nekaterih bolnikih z amiloidozo tipa ATTR opazimo okvaro srca; okvara srca ni značilna za amiloidozo tipa AA. Zaradi nadomeščanja miokarda z amiloidnimi masami se razvije restriktivna miokardiopatija.

Klinično se zaznajo kardiomegalija, pridušeni srčni toni, srčno popuščanje se razvije zgodaj (pri 22 % bolnikov že na začetku bolezni), ki hitro napreduje in je pri skoraj 50 % bolnikov skupaj z aritmijami vzrok smrti. Značilnost srčnega popuščanja pri primarni AL amiloidozi je njegova neodzivnost na zdravljenje.

Motnje ritma in prevodnosti pri amiloidozi tipa AL so različne: atrijska fibrilacija, supraventrikularna tahikardija, sindrom prezgodnjega vzbujanja prekatov, različne blokade in sindrom bolnega sinusnega vozla. Zaradi odlaganja amiloida v koronarnih arterijah se lahko razvije miokardni infarkt, ki ga pri obdukciji odkrijemo pri 6 % bolnikov. Amiloidne usedline v strukturah zaklopk simulirajo sliko okvare zaklopke.

Glavni simptom srčne amiloidoze na EKG-ju je zmanjšanje voltaže zobcev kompleksa QRS. Opisan je bil EKG tip, podoben infarktu.

Za najustreznejšo metodo za diagnosticiranje amiloidne kardiomiopatije velja ehokardiografija, s katero lahko diagnosticiramo simetrično odebelitev sten ventriklov, razširitev atrijev, odebelitev zaklopk z regurgitacijo krvi, izliv v perikardialno votlino in znake diastolične disfunkcije miokarda. Za diagnozo srčne amiloidoze je možna tudi scintigrafija miokarda z izotopom tehnecija, označenim s pirofosfatom, vendar nima prednosti pred ehokardiografijo.

Resen prognostično pomemben simptom pri amiloidozi tipa AL je ortostatska arterijska hipotenzija, ki jo opazimo pri 11 % bolnikov že ob postavitvi diagnoze. Običajno je ta simptom povezan z okvaro avtonomnega živčnega sistema, v hujših primerih pa ga spremljajo sinkopalna stanja. Arterijska hipotenzija se pojavlja tudi pri bolnikih z amiloidozo tipa AA, vendar je v tem primeru pogosteje povezana z insuficienco nadledvične žleze zaradi odlaganja amiloida v nadledvičnih žlezah.

Prizadetost dihal se pojavi pri približno 50 % bolnikov s primarno amiloidozo in pri 10–14 % s sekundarno amiloidozo. V večini primerov je asimptomatska ali ima malo kliničnih simptomov. Pri AL amiloidozi je eden od zgodnjih znakov bolezni lahko hripavost ali sprememba barve glasu zaradi odlaganja amiloida v glasilkah, ki predhodi njenemu pojavu v distalnih dihalih. V pljučih se amiloid odlaga predvsem v alveolarnih septah (kar vodi do dispneje in kašlja) in žilnih stenah. Opisane so tudi atelektaze in pljučni infiltrati. Radiografska slika je nespecifična; smrt zaradi progresivne respiratorne odpovedi je redka.

Okvara prebavnega sistema je opažena v 70 % primerov amiloidoze. Pri 25 % bolnikov s primarno AL amiloidozo je opažena amiloidna poškodba požiralnika, ki se kaže predvsem z disfagijo, ki je lahko eden od zgodnjih simptomov bolezni.

Poškodba želodca in črevesja se kaže v razjedah in perforaciji njihovih sten z možno krvavitvijo, pa tudi v prepilorični obstrukciji želodca ali mehanski črevesni obstrukciji zaradi odlaganja amiloidnih mas. Pri bolnikih s pretežno poškodbo debelega črevesa se lahko pojavijo klinični simptomi, ki posnemajo ulcerozni kolitis.

Pogosta gastrointestinalna manifestacija AL amiloidoze, ki jo opazimo pri skoraj 25 % bolnikov, je huda motorična driska s sekundarno malabsorpcijo. Vzrok hude driske v tem primeru, skupaj z infiltracijo črevesne stene, vključno z resicami, z amiloidozo pri bolnikih z AL amiloidozo, je avtonomna (vegetativna) disfunkcija, pravi sindrom malabsorpcije pa se razvije pri približno 4–5 % bolnikov. Pri AA amiloidozi je možna tudi huda driska; včasih je lahko edina klinična manifestacija amiloidoze.

Okvara jeter pri amiloidozi tipa AA in AL se pojavi v skoraj 100 % primerov, pri čemer se jetra običajno povečajo in raven γ-glutamil transpeptidaze in alkalne fosfataze poveča za 3- do 4-krat. Huda okvara jeter z izrazito hepatomegalijo in obsežnimi znaki hude holestaze se pojavi veliko manj pogosto (pri 15–25 % bolnikov); bolj je značilna za amiloidozo tipa AL. Hkrati pa kljub izraziti hepatomegaliji delovanje jeter običajno ostane nedotaknjeno. Redki znak amiloidoze jeter je intrahepatična portalna hipertenzija, ki je kombinirana z izrazito zlatenico, holestazo, odpovedjo jeter in kaže na napredovalo poškodbo s tveganjem za krvavitev v požiralniku in jetrno komo. Huda spontana intrahepatična krvavitev je bila opisana pri nekaterih različicah familiarne amiloidoze tipa ALys.

Povečanje vranice zaradi amiloidnih lezij se pojavi pri večini bolnikov in ga običajno spremlja povečanje jeter. Splenomegalijo lahko spremlja funkcionalni hiposplenizem, ki vodi v trombocitozo. Redka manifestacija amiloidoze vranice je njena spontana ruptura.

Okvara živčnega sistema, ki jo predstavljajo simptomi periferne nevropatije in avtonomne disfunkcije, je opažena pri 17 % bolnikov z amiloidozo tipa AL in pri bolnikih z družinsko amiloidno nevropatijo različnih tipov (ATTR, AApoAl itd.). Klinična slika nevropatije pri vseh vrstah amiloidoze je skoraj enaka, saj jo povzročajo podobni procesi, predvsem degeneracija mielinske ovojnice živcev, pa tudi stiskanje živčnih debel z amiloidnimi usedlinami in ishemija kot posledica amiloidnih usedlin v stenah krvnih žil.

V večini primerov se simetrična distalna nevropatija razvije s stalnim napredovanjem. Na začetku okvare živčnega sistema opazimo predvsem senzorične motnje, predvsem občutljivost na bolečino in temperaturo, kasneje vibracijsko in pozicijsko občutljivost, nato pa se pridružijo motorične motnje. Zgodnji simptomi nevropatije so parestezija ali boleča disestezija (otrpelost). Spodnje okončine so v patološki proces vključene pogosteje kot zgornje.

Avtonomne disfunkcije se pogosto kažejo kot ortostatska arterijska hipotenzija (glej zgoraj), včasih omedlevica, driska, disfunkcija mehurja in impotenca.

Pri 20 % bolnikov z amiloidozo tipa AL, pri večini bolnikov z dializno amiloidozo in pri nekaterih bolnikih z ATTR odkrijemo sindrom karpalnega kanala, ki ga povzroča stiskanje medianega živca z amiloidom, odloženim v ligamentih zapestja. Klinično se ta sindrom kaže z intenzivno bolečino in parestezijo v I-III prstih roke s postopno atrofijo tenarnih mišic. Značilnosti sindroma karpalnega kanala pri dializni amiloidozi vključujejo njegov prevladujoč razvoj na roki, kjer se tvori fistula, ter povečano bolečino med postopkom hemodialize, verjetno kot posledica razvoja fenomena kraje, ki ga povzroča fistula in vodi v ishemijo medianega živca.

Kožne lezije opazimo pri skoraj 40 % bolnikov s primarno amiloidozo in redkeje pri bolnikih z AA tipom. Značilna je raznolikost manifestacij, najpogostejše so paraorbitalne krvavitve (patognomonične za AL amiloidozo), ki se pojavijo že ob najmanjši napetosti. Opisani so tudi papule, plaki, vozlički in vezikularni izpuščaji. Pogosto opazimo induracijo kože, podobno kot pri sklerodermi. Redka različica kožnih lezij pri AL amiloidozi so motnje pigmentacije (od izrazitega povečanja do popolnega albinizma), alopecija in trofične motnje.

Okvara mišično-skeletnega sistema je značilna za bolnike z dializno amiloidozo in se redko (v 5–10 % primerov) pojavi pri bolnikih z AL tipom (izključno s spremembami kosti pri mielomu). V tem primeru je narava odlaganja amiloida v tkivu podobna: amiloid se odlaga v kosteh, sklepnem hrustancu, sinovialni ovojnici, vezeh in mišicah.

Pri dializni amiloidozi je najpogostejša triada simptomov: skapulohumeralni periartritis, sindrom karpalnega kanala in poškodba tetivnih ovojnic fleksorjev roke, kar vodi v razvoj fleksijske kontrakture prstov. Poleg tega je značilen razvoj cističnih kostnih lezij zaradi odlaganja amiloida. Tipične so amiloidne ciste v kosteh zapestja in glavah cevastih kosti. Sčasoma se te usedline povečajo, kar povzroči patološke zlome.

Pogost simptom dializne amiloidoze je tudi destruktivna spondiloartropatija kot posledica amiloidnih lezij medvretenčnih ploščic, predvsem v vratni hrbtenici.

Amiloidne usedline v mišicah so pogosteje opažene pri primarni amiloidozi. Kažejo se kot psevdohipertrofija ali atrofija mišic, ki ovirajo gibanje, in bolečine v mišicah.

Makroglosija je patognomoničen simptom amiloidoze tipa AL, ki ga opazimo pri približno 20 % bolnikov, pogosto v kombinaciji s psevdohipertrofijo drugih skupin progastih mišic in ga povzroča izrazita infiltracija mišic z amiloidom. V hujših primerih makroglosija ne le otežuje prehranjevanje in govor, temveč vodi tudi do obstrukcije dihalnih poti. Pri amiloidozi tipa AA se ne razvije.

Med drugimi organskimi motnjami pri amiloidozi so znane okvare ščitnice z razvojem kliničnega hipotiroidizma (amiloidoza tipa AL), nadledvičnih žlez s pojavom simptomov njihove insuficience (pogosteje pri amiloidozi tipa AA), eksokrinih žlez, kar vodi v razvoj suhega sindroma, limfadenopatije. Redko (opisano pri amiloidozi tipa AL in ATTR) pride do okvare oči.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]