Amiloidoza in poškodbe ledvic - Zdravljenje

Po sodobnih konceptih je zdravljenje amiloidoze zmanjšanje količine prekurzorskih beljakovin (ali, če je mogoče, njihova odstranitev), da se upočasni ali ustavi napredovanje amiloidoze. Neugodna prognoza v naravnem poteku amiloidoze upravičuje uporabo nekaterih agresivnih režimov zdravljenja z zdravili ali drugih radikalnih ukrepov (kemoterapija z visokimi odmerki, ki ji sledi avtologna presaditev matičnih celic pri bolnikih z AL amiloidozo). Klinično izboljšanje, ki ga je mogoče doseči s temi vrstami zdravljenja, je stabilizacija ali obnovitev delovanja vitalnih organov ter preprečevanje nadaljnje posplošitve procesa, kar podaljša življenjsko dobo bolnikov. Morfološki kriterij za učinkovitost zdravljenja velja za zmanjšanje amiloidnih usedlin v tkivih, kar je trenutno mogoče oceniti z radioizotopsko scintigrafijo s serumsko beta komponento. Poleg glavnih terapevtskih režimov mora zdravljenje amiloidoze vključevati simptomatske metode, namenjene zmanjšanju resnosti kongestivne odpovedi krvnega obtoka, aritmij, edema in korekciji arterijske hipotenzije ali hipertenzije.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Zdravljenje AA amiloidoze

Cilj zdravljenja sekundarne amiloidoze je zaviranje nastajanja predhodniškega proteina SAA, kar se doseže z zdravljenjem kroničnega vnetja, vključno s kirurškim posegom (sekvestrektomija zaradi osteomielitisa, odstranitev pljučnega režnja zaradi bronhiektazije), tumorji in tuberkulozo. Trenutno je še posebej pomembno zdravljenje revmatoidnega artritisa, glede na njegov vodilni položaj med vzroki sekundarne amiloidoze. Pri osnovni terapiji revmatoidnega artritisa s citostatiki: metotreksatom, ciklofosfamidom, klorambucilom, predpisanimi za daljše obdobje (več kot 12 mesecev), se amiloidoza razvije manj pogosto. Pri bolnikih z že razvito amiloidozo zdravljenje s citostatiki v večini primerov omogoča zmanjšanje kliničnih manifestacij amiloidne nefropatije. Zaradi zdravljenja amiloidoze opazimo zmanjšanje proteinurije, lajšanje nefrotskega sindroma in stabilizacijo delovanja ledvic. Pri nekaterih bolnikih je mogoče preprečiti razvoj kronične ledvične odpovedi ali upočasniti njeno napredovanje, kar znatno izboljša prognozo. Spremljanje učinkovitosti zdravljenja amiloidoze s citostatiki je normalizacija koncentracije C-reaktivnega proteina v krvi. Obetavna metoda zdravljenja, ki lahko nadomesti tradicionalne citostatike, je uporaba zaviralcev TNF-a.

Zdravilo izbire za zdravljenje amiloidoze AA pri periodični bolezni je kolhicin. Z njegovo stalno uporabo je mogoče pri večini bolnikov popolnoma ustaviti ponovitev napadov in zagotoviti preprečevanje razvoja amiloidoze. V primeru razvite amiloidoze dolgotrajna (morda doživljenjska) uporaba kolhicina v odmerku 1,8–2 mg/dan vodi do remisije, ki se izraža v odpravi nefrotskega sindroma, zmanjšanju ali izginotju proteinurije pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Pri kronični ledvični odpovedi se začetni odmerek kolhicina zmanjša glede na vrednost glomerularne filtracije, čeprav je v primeru zmanjšanja koncentracije kreatinina v krvi možno odmerek povečati na standardno raven. Kolhicin preprečuje tudi ponovitev amiloidoze v presajeni ledvici. Bolniki to zdravilo dobro prenašajo. V primeru dispepsije (najpogostejši neželeni učinek kolhicina) zdravila ni treba preklicati: običajno izgine sama od sebe ali z imenovanjem encimskih pripravkov. Doživljenjska uporaba kolhicina je varna. Antiamiloidni učinek kolhicina temelji na njegovi sposobnosti eksperimentalnega zaviranja sinteze predhodniškega proteina SAA v akutni fazi in blokiranja nastajanja faktorja, ki pospešuje amiloid, kar zavira nastajanje amiloidnih fibril. Čeprav je učinkovitost kolhicina pri amiloidozi v kontekstu periodične bolezni nedvomna, obstaja le nekaj študij, ki kažejo na njegovo uspešno uporabo pri bolnikih s sekundarno amiloidozo. Predpostavka, da se zdravilo lahko učinkovito uporablja za zdravljenje amiloidoze tipa AA na splošno, še ni dokazana. Poleg kolhicina se pri amiloidozi AA uporablja dimetilsulfoksid, ki povzroča resorpcijo amiloidnih usedlin. Vendar pa je njegova uporaba v visokih odmerkih (vsaj 10 g/dan), potrebnih za uspešno zdravljenje, omejena zaradi izjemno neprijetnega vonja, ki ga bolniki oddajajo med jemanjem. Sodobno zdravilo, namenjeno resorpciji amiloida, je Fibrillex; njegova uporaba je upravičena kot dodatek k glavni terapiji predispozicijske bolezni ali zdravljenju s kolhicinom.

Zdravljenje amiloidoze tipa AL

Pri amiloidozi tipa AL, tako kot pri mielomu, je cilj zdravljenja zaviranje proliferacije ali popolna izkoreninjenje klona plazemskih celic, da se zmanjša nastajanje lahkih verig imunoglobulinov. To se doseže s predpisovanjem melfalana v kombinaciji s prednizolonom. Zdravljenje se nadaljuje 12–24 mesecev v 4–7-dnevnih tečajih z razmikom 4–6 tednov. Odmerek melfalana je 0,15–0,25 mg/kg telesne teže na dan, prednizolona pa 0,8 mg/kg telesne teže na dan. Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo (SCF manj kot 40 ml/min) se odmerek melfalana zmanjša za 50 %. Če se po 3 mesecih zdravljenja pojavijo znaki napredovanja amiloidoze, je treba zdravljenje prekiniti. Nedvomen pokazatelj učinkovitosti terapije po 12–24 mesecih je 50-odstotno zmanjšanje proteinurije brez okvare delovanja ledvic, normalizacija povišane koncentracije kreatinina v krvi pred začetkom zdravljenja, izginotje simptomov odpovedi krvnega obtoka ter 50-odstotno zmanjšanje vsebnosti monoklonskega imunoglobulina v krvi in urinu. Vendar pa dolgotrajnega (vsaj 12 mesecev) zdravljenja ni mogoče izvajati pri vseh bolnikih, saj lahko napredovanje bolezni prehiti pozitiven učinek melfalana: ima mielotoksične lastnosti, ki lahko vodijo do razvoja levkemije ali mielodisplazije. Zdravljenje amiloidoze z melfalanom in prednizolonom po določeni shemi omogoča, da se izognemo mielotoksičnosti melfalana: pozitiven učinek je dosežen pri 18 % bolnikov, najboljši rezultati pa so opaženi pri NS brez okvare delovanja ledvic in odpovedi krvnega obtoka. Pričakovana življenjska doba bolnikov, ki so razvili pozitiven odziv na zdravljenje, je v povprečju 89 mesecev.

V zadnjem času se za AL amiloidozo vse pogosteje uporabljajo agresivnejši režimi polikemoterapije z vključitvijo vinkristina, doksorubicina, ciklofosfamida, melfalana in deksametazona v različnih kombinacijah (ne le v okviru mielomske bolezni, temveč tudi pri primarni amiloidozi). Nedavne študije kažejo na večjo učinkovitost kemoterapije z visokimi odmerki. Tako so RL Comenzo in sodelavci leta 1996 objavili predhodne rezultate zdravljenja 5 bolnikov z AL amiloidozo z intravenskimi infuzijami melfalana v odmerku 200 mg/m2 ^telesne površine, ki jim je sledil vnos avtolognih matičnih celic (CD34 ⁺ ) v kri. Avtologne matične celice se pridobivajo z levkaferezo bolnikove krvi po njihovi predhodni mobilizaciji iz kostnega mozga pod vplivom faktorja, ki stimulira kolonije granulocitov, vnesenega od zunaj. Vendar pa huda agranulocitoza in drugi zapleti te terapije znatno omejujejo uporabo terapije z ultra visokimi odmerki melfalana, zlasti pri bolnikih z odpovedjo krvnega obtoka. Nizke stopnje preživetja pri bolnikih z AL amiloidozo ne omogočajo dokončne ocene učinkovitosti teh režimov. Uporaba kolhicina za zdravljenje AL amiloidoze se je izkazala za neučinkovito.

Zdravljenje dializne amiloidoze

Cilj zdravljenja je zmanjšati količino prekurzorskih beljakovin s povečanjem očistka beta2 mikroglobulina z uporabo sodobnih metod čiščenja krvi: visokopretočne hemodialize na sintetičnih membranah, ki izboljša absorpcijo beta2-mikroglobulina, hemofiltracije in imunosorpcije. Te metode lahko zmanjšajo koncentracijo prekurzorskih beljakovin za približno 33 %, kar lahko odloži ali upočasni razvoj dializne amiloidoze. Vendar pa je edino resnično učinkovito zdravljenje presaditev ledvice. Po presaditvi se vsebnost beta2 mikroglobulina zmanjša na normalne vrednosti, kar spremlja hitro izginotje kliničnih znakov amiloidoze, čeprav amiloidne usedline v kosteh vztrajajo še več let. Zmanjšanje simptomov bolezni je očitno povezano s protivnetnim učinkom imunosupresivne terapije po presaditvi in v manjši meri s prenehanjem postopkov hemodialize.

Zdravljenje dedne amiloidne nevropatije

Zdravljenje izbire za amiloidozo tipa ATTR je presaditev jeter, ki odstrani vir sinteze amiloidogenih predhodnikov. Po tej operaciji, če ni znakov napredovale nevropatije, lahko bolnika štejemo za praktično ozdravljenega.

Nadomestno zdravljenje ledvic

Ker je kronična ledvična odpoved eden glavnih vzrokov smrti pri bolnikih s sistemsko amiloidozo, hemodializa ali kontinuirana ambulantna peritonealna dializa izboljša prognozo teh bolnikov. Preživetje bolnikov z amiloidozo med hemodializo, ne glede na njeno vrsto, je primerljivo s preživetjem bolnikov z drugimi sistemskimi boleznimi in sladkorno boleznijo. Hkrati je dobra in zadovoljiva rehabilitacija opažena pri 60 % bolnikov z AA in AL tipom bolezni. Okvara srca in žil je glavni vzrok smrti pri bolnikih z amiloidozo med hemodializo. Kontinuirana ambulantna PD ima nekaj prednosti pred hemodializo, saj ni potrebe po trajnem žilnem dostopu, med dializnim postopkom se ne pojavi arterijska hipotenzija, pri bolnikih z AL tipom amiloidoze pa je med postopkom možna odstranitev lahkih verig imunoglobulinov. Presaditev ledvice je enako učinkovita pri obeh vrstah sistemske amiloidoze. Petletna stopnja preživetja bolnikov in presadkov je 65 oziroma 62 % in je primerljiva z ustreznimi kazalniki pri drugih skupinah bolnikov s kronično ledvično odpovedjo.

Presaditev ledvice je indicirana pri bolnikih s počasnim napredovanjem amiloidoze brez prizadetosti srca ali prebavil. Po različnih podatkih se amiloidoza v presajeni ledvici pojavi pri približno 30 % bolnikov, vendar povzroči izgubo presadka le pri 2–3 % bolnikov.