Amiloidoza jeter

Amiloidoza je običajno sistemska, splošna patologija, za katero je značilno kopičenje amiloida (specifičnega glikoproteina) v tkivih in posledična motnja normalnega delovanja organov. Jetrna amiloidoza je veliko manj pogosta kot ledvična in vranična [ 1 ], vendar skoraj vedno spremlja sistemske poškodbe telesa. Nobena od obstoječih slikovnih tehnik ne more specifično dokazati prisotnosti amiloida. Tudi če klinično in radiološko sumimo nanjo, je diagnoza amiloidoze odvisna od biopsije tkiva za potrditev prisotnosti amiloidnih usedlin. [ 3 ] Zdravljenje je kompleksno, celovito in vključuje imunosupresivne in simptomatske ukrepe. V hujših primerih je lahko potrebna presaditev jeter.

Epidemiologija

Uspeh zdravljenja je neposredno odvisen od pravočasne diagnoze bolezni, ki povzroči nastanek beljakovinsko-polisaharidne kompleksne bolezni (amiloida) v različnih organih in jetrih. Kot kaže praksa, je amiloidozo težko domnevati ali sumiti nanjo, čeprav jo je mogoče prepoznati in potrditi. Dejstvo je, da je v več kot 80 % neprepoznanih primerov bolezen klinično prikrita z jetrno patologijo. Najučinkovitejša diagnostična metoda je biopsija.

Jetrna amiloidoza je v primerjavi z ledvično amiloidozo redkejši problem. Hkrati pa vse primere jetrnih lezij spremljajo lezije drugih organov. Najpogosteje patologija prizadene pretežno strukturne dele jetrne triade, kar določa minimalno in nespecifičnost simptomatologije. Klinična in morfološka slika hepatocelularne insuficience in portalne hipertenzije se kaže v difuznem in intralobularnem tipu patologije.

Biopsija jeter je upravičena, kadar je prisotna hepatomegalija brez predhodnih jetrnih simptomov in v odsotnosti nefrotskega sindroma.

Difuzna prizadetost jeter se pojavi v približno 25 % primerov, pri 75 % bolnikov pa so prizadeti le portalni trakti.

Primarna amiloidoza prizadene jetra v 90 % primerov, sekundarna amiloidoza pa le v 47 % primerov.

Izolirana prizadetost jeter je izjemno redka. Običajno so sočasno prizadete ledvice (približno 93 % primerov), vranica (72 %), srce (57 %), trebušna slinavka (36 %), nadledvične žleze (29 %), črevesje in pljuča (po 21 %).

Ženske zbolijo za to boleznijo skoraj dvakrat pogosteje kot moški. Povprečna pričakovana življenjska doba bolnikov z amiloidozo je 52–64 let.

Vzroki jetrna amiloidoza

Amiloidoza poteka z nastankom in kopičenjem kompleksnega polisaharidno-beljakovinskega kompleksa - amiloida - v jetrnem tkivu. Problem nastanka primarne lezije do danes ni dovolj raziskan. Kar zadeva sekundarno patologijo, je njen pojav običajno povezan s takimi boleznimi:

• Kronični infekcijski procesi (tuberkuloza, sifilis, aktinomikoza);
• Gnojni vnetni procesi (mikrobni endokarditis, osteomielitis, bronhiektatična bolezen itd.);
• Maligne bolezni (levkemija, visceralni rak, limfogranulomatoza).

Reaktivna oblika amiloidoze se pojavlja pri bolnikih s sočasno aterosklerozo, revmatološkimi boleznimi (Bechterewova bolezen, revmatoidni artritis), psoriazo, kroničnimi vnetnimi in multisistemskimi procesi (vključno s sarkoidozo). Glavni dejavniki tveganja: dedna predispozicija, motnje celične imunosti, hiperglobulinemija.

Patogeneza

Glede izvora amiloidoze jeter obstaja več predpostavk. Večina strokovnjakov se drži različice o disproteinozi, imunološki in mutacijski naravi bolezni ter lokalni celični genezi. Različica celične geneze vključuje spremembe v reakcijah, ki delujejo na celični ravni (tvorba fibrilarnih predhodnikov amiloida s kompleksom makrofagov), čeprav se amiloid tvori in kopiči zunaj celičnih struktur.

Različica disproteinoze temelji na dejstvu, da je amiloid produkt nepravilne presnove beljakovin. Osnovna patogenetska povezava problema leži v disproteinemiji in hiperfibrinogenemiji, ki vodita do kopičenja grobo dispergiranih beljakovinskih in paraproteinskih frakcij v plazmi.

Po imunološki različici nastanek amiloida povzroči reakcija antigen-protitelo, kjer produkti razpada tkiva ali tuje beljakovine delujejo kot antigeni. Kopičenje amiloida se nahaja predvsem na območju nastajanja protiteles in prekomerne prisotnosti antigenov.

Znanstveniki menijo, da je najbolj verjetna različica teorija mutacij, ki upošteva različne mutagene dejavnike, ki lahko vodijo do nepravilnosti v sintezi beljakovin.

Amiloid je kompleksen hipoprotein, ki ga sestavljajo globularni in fibrilarni proteini, kombinirani s polisaharidi. Kopičenja amiloida vplivajo na intimo in adventicijo žilnega omrežja, stromo parenhimskih organov, strukturo žlez itd. Kopičenja amiloida ne povzročajo funkcionalnih poškodb. Majhna kopičenja ne povzročajo funkcionalnih motenj, vendar se ob intenzivni prisotnosti amiloida jetra povečajo v volumnu, spremeni se videz organa in razvije se pomanjkanje funkcije.

Za amiloidozo jeter je značilno odlaganje amiloidnih fibril v Dyssejevem prostoru, ki se običajno začne v periportalni regiji, čeprav je včasih centrilobularno in se lahko odlaga tudi v jetrnem žilju. [ 4 ], [ 5 ] V hujših primerih odlaganje amiloida povzroči atrofijo hepatocitov pod pritiskom, kar preprečuje prehod žolča, kar povzroči holestazo, ali pa lahko blokira sinusoide, kar povzroči portalno hipertenzijo. [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Simptomi jetrna amiloidoza

Klinična slika amiloidoze jeter je raznolika in je odvisna od intenzivnosti kopičenja amiloida, njegovih biokemijskih značilnosti, trajanja patološkega procesa, stopnje okvare organov in kršitve njihovega funkcionalnega stanja.

V latentni fazi amiloidoze, ko je mogoče amiloidne kopičenja v jetrih odkriti le z mikroskopskim pregledom, so prvi znaki bolezni odsotni. Z nadaljnjim razvojem in naraščajočim funkcionalnim primanjkljajem organa simptomatologija napreduje.

Jetra se postopoma zgostijo, povečajo. Z metodo palpacije lahko palpiramo spremenjene, a gladke in neboleče meje organa. Redko patologijo spremljajo bolečine v subkostalnem predelu na desni strani, dispepsija, povečanje vranice, porumenelost kože, sluznic in beločnice, hemoragični sindrom.

Najbolj značilni simptomi amiloidoze jeter: [ 9 ], [ 10 ]

• Kopičenje amiloida v jetrih povzroči hepatomegalijo pri 33–92 % bolnikov;
• Blaga zlatenica
• Portalna hipertenzija;
• Zmerna do huda holestaza.

Ker amiloidoza zelo redko prizadene samo en organ, je običajno prisotna dodatna simptomatologija:

• Ko se okvara ledvic razvije nefrotski sindrom in arterijska hipertenzija z nadaljnjo odpovedjo ledvic, edemom, včasih trombozo ledvične vene, levkociturijo, hematurijo, hipoproteinemijo, azotemijo itd.;
• Ko je prizadeto srce, se razvije stanje, podobno restriktivni kardiomiopatiji (motnje ritma, kardiomegalija, naraščajoči srčni primanjkljaj, šibkost in dispneja, edem, redkeje - kopičenje tekočine v trebušni in plevralni votlini, perikarditis);
• Če je prizadet prebavni trakt, se lahko pojavijo makroglosija, šibkost in motena peristaltika požiralnika, slabost in zgaga, zaprtje ali driska itd.;
• Ko je prizadeta trebušna slinavka, so prisotni simptomi kroničnega pankreatitisa;
• Če je vključen mišično-skeletni mehanizem, se razvije simetrični poliartritis, sindrom karpalnega kanala, miopatije, če je prizadet živčni sistem, pa polinevropatije, paraliza, ortostatsko nizek krvni tlak, povečano potenje, demenca.

Če se patološka reakcija razširi na kožo, se na obrazu, vratu in kožnih gubah pojavijo številne voskaste plošče. Možna je slika nevrodermatitisa, ploščatoceličnega vročičnega lista, skleroderme.

Kombinacija več amiloidnih lezij in raznolikost simptomatologije precej otežujeta prepoznavanje jetrne amiloidoze in zahtevata celovito in popolno diagnozo.

Obrazci

Po klasifikaciji SZO ločimo pet vrst amiloidoze:

• AL (primarni);
• AA (sekundarni);
• ATTR (dedni in senilni sistemski);
• Aβ2M (pri bolnikih na hemodializi);
• AIAPP (pri bolnikih z insulinom neodvisno sladkorno boleznijo);
• AB (za Alzheimerjevo bolezen);
• AANF (senilna atrijska amiloidoza).

Obstaja lokalna amiloidoza jeter, pogosteje pa gre za sistemsko lezijo, pri kateri patološki proces vključuje tudi ledvice, srce, vranico, živčni sistem, pa tudi druge organe in tkiva.

Zapleti in posledice

Sistemska amiloidoza postopoma vodi v razvoj akutnih patoloških procesov, ki lahko posledično privedejo do smrti. Med najpogostejšimi in življenjsko nevarnimi zapleti so naslednji:

• Pogoste infekcijske (bakterijske, virusne) patologije, vključno s pljučnicami, pielonefritisom, glomerulonefritisom;
• Kronična odpoved jeter in ledvic;
• Kronično srčno popuščanje (lahko predhodi miokardnemu infarktu);
• Hemoragične kapi.

Venska tromboza nastane kot posledica kopičenja in odlaganja beljakovin na venskih stenah. Lumen prizadetih žil se zoži, razvije se odpoved organov. Sčasoma se lahko ob ozadju dolgotrajne hiperproteinemije žila popolnoma zapre. Vsak od zapletov lahko privede do neugodnega izida - smrti.

Diagnostika jetrna amiloidoza

Če obstaja sum na amiloidozo jeter, se diagnostični ukrepi izvajajo po obveznih posvetovanjih, tako z gastroenterologom in terapevtom kot tudi z revmatologom, kardiologom, dermatologom, nevrologom in urologom. Pomembno je celovito oceniti podatke anamneze in kliničnih manifestacij ter izvesti celovito laboratorijsko in instrumentalno diagnostiko.

Preiskave nujno vključujejo preiskavo urina in krvi. Pri jetrni amiloidozi pogosto najdemo kombinacijo levkociturije s proteinurijo in cilindrurijo ter hipoproteinemijo s hiperlipidemijo, anemijo, hiponatremijo in hipokalcemijo ter zmanjšanim številom trombocitov. Paraproteine odkrijemo v urinu in serumu z elektroforezo.

Instrumentalna diagnostika vključuje:

• EKG, ehokardiogram;
• Ultrazvok trebuha;
• Rentgenski posnetki želodca, požiralnika;
• Irigografija, rentgenski žarki z barijem;
• Endoskopija.

Radiološke ugotovitve jetrne amiloidoze vključujejo nespecifično hepatomegalijo, povečano ehogenost na ultrazvoku ali gostoto na računalniški tomografiji (CT) in povečano intenzivnost signala T1 na slikanju z magnetno resonanco (MRI). [ 12 ] Scintigrafija z indikatorji, povezanimi s Tc-99m, kaže heterogeno absorpcijo, vendar je ta nespecifična. [ 13 ], [ 14 ] Dokazano je, da GC poveča togost jeter, merjeno z elastografijo; [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], vendar je malo poročil o primerih. Magnetnoresonančna elastografija (MRE) je trenutno najnatančnejša neinvazivna metoda za odkrivanje in določanje stadija jetrne fibroze, [ 18 ], [ 19 ] MRE je uporabna za odkrivanje napredovanja, odziva na zdravljenje in napovedovanje jetrne dekompenzacije pri bolnikih z jetrno fibrozo. [ 20 ]

Amiloidoza jeter na ultrazvoku je težko določljiva: ugotovi se povečanje organa, pri čemer najbolj specifična hepatomegalija presega 15 cm. Pod nadzorom ultrazvoka se opravi biopsija, ki postane odločilni indikator za diagnozo. S posebno iglo se odvzame majhna količina jetrnega tkiva, nato se obarva s posebnim barvilom in pregleda pod mikroskopom, kar omogoča neposreden ogled amiloidnih usedlin.

Dokončna diagnoza se postavi šele po odkritju amiloidnih fibril v tkivu jeter in drugih organov. Genetsko določena vrsta amiloidoze se določi s skrbnim genetsko-medicinskim pregledom rodovnika.

Diferencialna diagnoza

Na amiloidozo je treba posumiti pri vseh bolnikih s kombinacijo ledvične proteinurije, restriktivne kardiomiopatije, avtonomne ali periferne nevropatije in hepatomielije, tudi če ni monoklonskega paraproteina. Preverjanje vrste amiloidoze je zelo pomembno, ker se zdravljenje lezij različnih etiologij zelo razlikuje.

Histološka diagnoza vključuje barvanje s kongo rdečim barvilom, ki mu sledi mikroskopski pregled v polarizirajoči svetlobi. Priporočljivo je biopsijo več vzorcev tkiva hkrati. Če je rezultat barvanja pozitiven, se izvede imunohistokemična analiza z uporabo monoklonskih protiteles proti prekurzorskim beljakovinam za identifikacijo vrste amiloida.

Analiza DNK se izvaja za razlikovanje med primarno amiloidozo in različnimi različicami genetsko določene amiloidoze. Amiloidne fibrile je mogoče izolirati iz biopsijskih vzorcev in jih sekvestrirati v posamezne aminokisline.

Dodatne študije za ugotavljanje diskrazije plazemskih celic:

• Elektroforeza serumskih beljakovin krvi in urina;
• Imunoanaliza za proste lahke verige;
• Imunofiksacija (imunobloting) serumskih beljakovin;
• Aspiracija kostnega mozga in trepanobiopsija.

Diagnoza jetrne amiloidoze je dolgotrajen in delovno intenziven proces, ki zahteva večjo pozornost specialistov in kakovostno opremo klinik in laboratorijev.

Zdravljenje jetrna amiloidoza

Zdravljenje je namenjeno zmanjšanju koncentracije že obstoječih amiloidnih beljakovin v krvi (odpravljanju vzroka amiloidoze) in podpori ustreznega delovanja jeter.

Sekundarna amiloidoza zahteva blokiranje vnetnega procesa (pri kroničnih infekcijskih in avtoimunskih patologijah). Pri avtoimunskih boleznih je priporočljiva uporaba citostatikov. Za odpravo kroničnih infekcijskih procesov se območje vnetja pogosto kirurško odstrani. Pogosto lahko ta pristop ustavi nadaljnje napredovanje amiloidoze in izboljša delovanje jeter.

Primarna amiloidoza zahteva uporabo kemopreventivnih zdravil in včasih presaditev kostnega mozga.

Trenutne smernice priporočajo kombinacijo ciklofosfamida, bortezomiba, deksametazona (CyBorD) in daratumumaba kot zdravljenje prve izbire pri bolnikih, pri katerih je bila na novo diagnosticirana AL.

Bortezomib je zaviralec proteasomov. Proteasomi sodelujejo pri zmanjševanju proteotoksičnosti in uravnavanju beljakovin, ki nadzorujejo celično napredovanje in apoptozo. Plazemske celice, ki proizvajajo amiloid, so še posebej občutljive na zaviranje proteasomov, ker se za zmanjšanje toksičnih učinkov lahkih verig in preprečevanje apoptoze zanašajo na proteasom.

Daratumumumab je monoklonsko protitelo (mAb), ki se veže na CD38, transmembranski glikoprotein, izražen na površini plazemskih celic, ki povzroča apoptozo. Je edino zdravilo, posebej odobreno za zdravljenje AL amiloidoze, kadar se uporablja s CyBorD. Učinkovitost CyBorD-daratumumumaba je zelo visoka, saj je 78 % bolnikov doseglo pomemben hematološki odziv (opredeljen kot popoln odziv ali zelo dober delni odziv). Mediana preživetja v majhni skupini bolnikov, ki so prejemali CyBorD (n = 15), je bila 655 dni v primerjavi s 178 dnevi pri bolnikih, ki so prejemali drugo zdravljenje na osnovi melfalana in deksametazona (n = 10). 4

Vendar pa imajo te terapije številne stranske učinke, vključno s kardiotoksičnostjo, zaradi česar je treba zmanjšati odmerek ali prekiniti zdravljenje, in uporabiti druge manj učinkovite, a bolj prenašalne terapevtske strategije.

Isatuksimab, monoklonsko protitelo proti CD38, podobno daratumumabu, se preučuje za zdravljenje diskrazije plazemskih celic, ki je osnova za AL.

Trenutno se preučujejo tri monoklonska protitelesa, birtamimab, CAEL-101 in AT-03, za odstranjevanje amiloidnih fibril iz obolelih organov. Rezultati teh študij bodo lahko ponudili neposredne dokaze za hipotezo, da se z odstranitvijo fibril lahkih verig iz organov izboljša delovanje organov. [ 21 ]

Za podporo delovanja jeter se predpisujejo zdravila na osnovi urso-deoksiholne kisline (primer - Ursosan). Urso-deoksiholna kislina pomaga stabilizirati celične membrane, zmanjša škodljiv učinek strupenih maščobnih kislin na zastoj žolča, ki ga povzročajo amiloidne usedline, in pomaga obnoviti normalen odtok žolča.

Poleg tega simptomatsko zdravljenje in podpora delovanju drugih vitalnih struktur, kot so živčni sistem, srce, ledvice itd. Podporno zdravljenje bolnikov z jetrno amiloidozo vključuje različne klinične vidike, vključno z zdravljenjem srčnega popuščanja, aritmij, prevodnih motenj, trombembolije in sočasne prisotnosti aortne stenoze.

Drugi načini zdravljenja so odvisni od vrste amiloidoze in od tega, kateri deli telesa so prizadeti. Zdravljenje lahko vključuje: [ 22 ]

• Zdravila, ki lajšajo simptome, kot so zdravila proti bolečinam, zdravila proti slabosti ali zdravila, ki zmanjšujejo otekanje (diuretiki);
• Zdravila za zmanjšanje amiloida;
• Dializa ledvic;
• Presaditev jeter.

Jetra proizvedejo 95 % TTR (transtiretin, beljakovina, ki sodeluje pri transportu tiroksina (T4) in beljakovina, ki veže retinol. Transtiretin se sintetizira predvsem v jetrih in je bogat z beta verigami, ki se nagibajo k agregaciji v netopne amiloidne fibrile), merjeno v serumu. Zato se je presaditev jeter v preteklosti (od leta 1990) predlagala kot terapija prve izbire za odpravo glavnega vira amiloidogenega TTR pri bolnikih z familiarno obliko (ATTRv), medtem ko pri obliki ATTR-wt ni indicirana. Presaditev jeter pri mladih bolnikih v zgodnjih fazah bolezni je povezana z visoko 20-letno stopnjo preživetja. Zdi se, da je presaditev jeter učinkovitejša pri nekaterih mutacijah in manj učinkovita pri drugih, kot je V122I (povezana s kardiomiopatijo). Kombinirana presaditev jeter in srca je možna tudi pri mladih bolnikih z ATTRv in kardiomiopatijo, podatki iz literature o majhni skupini bolnikov pa kažejo, da ima ta kombinacija boljšo prognozo kot samo presaditev srca.

Bolnikom z jetrno amiloidozo je kontraindicirano jemanje srčnih glikozidov in kalcijevih antagonistov, kot sta diltiazem ali verapamil, ki se lahko kopičijo v amiloidu. Zaviralce ACE in zaviralce beta-adrenoblokatorjev je treba uporabljati previdno.

Pri ortostatski hipotenziji se predpisujejo mineralokortikoidi ali glukokortikosteroidi, pri čemer je treba upoštevati, da lahko povzročijo dekompenzacijo srčnega popuščanja. Previdno se uporablja tudi alfa-adrenomimetik midodrin (Gutron).

Pri nevropatijah so primerni antikonvulzivi in antidepresivi.

V nekaterih primerih amiloidoze jeter morajo zdravniki razmisliti o presaditvi organa.

Preprečevanje

Zaradi pomanjkanja informacij o patogenezi amiloidoze jeter strokovnjaki ne morejo razviti specifične preventive za to bolezen. Zato so glavna prizadevanja omejena na pravočasno odkrivanje in zdravljenje morebitnih kroničnih patologij, ki lahko izzovejo razvoj motnje. Če so v družini primeri amiloidoze katere koli lokalizacije, je priporočljivo sistematično obiskovati zdravnike za ambulantne preglede.

Na splošno se preventivni ukrepi zreducirajo na pravočasno odpravo nalezljivih bolezni, zlasti tistih, ki se nagibajo k kroničnemu razvoju. Gre za preprečevanje razvoja tuberkuloze, pljučnih okužb itd. Pomembno je pravočasno odkrivanje in ustrezno zdravljenje streptokoknih okužb, ki lahko postanejo vzrok za kronične oblike avtoimunskih vnetnih procesov. Govorimo o škarlatini, streptokoknem tonzilitisu itd.

Če ima bolnik že avtoimunsko bolezen, se mora sistematično posvetovati z zdravnikom, opazovati aktivnost patologije, uporabljati potrebna zdravila, kot jih je predpisal zdravnik, in prilagajati odmerke glede na indikacije.

Napoved

Prognoza za bolnike z jetrno amiloidozo je neugodna. Bolezen se počasi, a neprekinjeno razvija, kar sčasoma povzroči disfunkcijo prizadetih organov in smrtni izid - zlasti zaradi odpovedi organov.

Bolniki s sistemsko patologijo večinoma umrejo zaradi razvoja kronične ledvične odpovedi, čeprav v nekaterih primerih hemodializa ali kontinuirana ambulantna peritonealna dializa izboljša prognozo takih bolnikov. Stopnjo preživetja bolnikov na hemodializi, ne glede na njeno vrsto, lahko primerjamo s stopnjo preživetja ljudi z drugimi sistemskimi patologijami in sladkorno boleznijo.

Glavni vzrok smrti med hemodializo je razvoj zapletov iz kardiovaskularnega sistema.

Presaditev jeter že dolgo velja za eno glavnih metod zdravljenja bolezni, najbolj optimistične stopnje preživetja pa so opazne pri bolnikih, katerih starost ne presega 50 let (pod pogojem, da je patološki proces kratkotrajen in je indeks telesne mase normalen). Bolniki z amiloidozo jeter v kombinaciji s periferno nevropatijo imajo nekoliko slabšo prognozo.