Amiloidoza jeter

Amiloidoza je ponavadi sistemska, splošna patologija, za katero je značilno kopičenje amiloida (specifični glikoprotein) v tkivih in kasnejša motnja normalnega delovanja organov. Jetrna amiloidoza je veliko manj pogosta kot ledvica in vranica [1], vendar skoraj vedno spremlja sistemsko poškodbo telesa. Nobena od obstoječih tehnik slikanja ne more posebej pokazati prisotnosti amiloida. Tudi če je osumljena klinično in radiološko, je diagnoza amiloidoze odvisna od biopsije tkiva, da se potrdi prisotnost amiloidnih nahajališč. [3] Zdravljenje je zapleteno, obsežno in vključuje imunosupresivne in simptomatske ukrepe. V hudih primerih bo morda potrebna presaditev jeter.

Epidemiologija

Uspeh zdravljenja je neposredno odvisen od pravočasne diagnoze bolezni, ki povzroči nastanek proteina-polisaharidnega kompleksa (amiloida) v različnih organih in jetrih. Kot kaže praksa, je amiloidozo težko prevzeti ali sumiti, čeprav jo je mogoče prepoznati in potrditi. Dejstvo je, da v več kot 80% nepriznanih primerov bolezen klinično prikriva jetrna patologija. Najučinkovitejša diagnostična metoda je biopsija.

Amiloidoza jeter je redkejša težava v primerjavi z ledvično amiloidozo. Hkrati vse primere jetrnih lezij spremljajo lezije drugih organov. Najpogosteje patologija vpliva na pretežno strukturne dele jetrne triade, ki določa minimalno in nespecifičnost simptomatologije. Klinična in morfološka slika pomanjkanja hepatocelularne in portalne hipertenzije se manifestira v difuzni in intralobularni vrsti patologije.

Biopsija jeter je upravičena, kadar je hepatomegalija prisotna brez predhodnih simptomov jeter in v odsotnosti nefrotskega sindroma.

Razpršena vpletenost jeter se opazi v približno 25% primerov, pri 75% bolnikov pa vplivajo le portalni trakti.

Primarna amiloidoza vpliva na jetra v 90% primerov, medtem ko sekundarna amiloidoza vpliva na jetra le v 47% primerov.

Izolirana vpletenost jeter je izjemno redka. Ledvice (približno 93%primerov), vranica (72%), srce (57%), trebušna slinavka (36%), nadledvične žleze (29%), črevesje in pljuča (21%) običajno vplivajo sinhrono.

Ženske dobijo bolezen skoraj dvakrat pogosteje kot moški. Povprečna življenjska doba bolnikov z amiloidozo je 52-64 let.

Vzroki Jetrna amiloidoza

Amiloidoza nadaljuje s tvorbo in kopičenjem zapletenega polisaharid-beljakovinskega kompleksa - amiloida - v jetrnem tkivu. Problem pojava primarne lezije do danes je premalo preučen. Kar zadeva sekundarno patologijo, je njen videz običajno povezan s takšnimi boleznimi:

• Kronični nalezljivi procesi (tuberkuloza, sifilis, aktinomikoza);
• Gnojni vnetni procesi (mikrobni endokarditis, osteomielitis, bronhiktativna bolezen itd.);
• Maligne bolezni (levkemija, visceralni rak, limfogranulomatoza).

Reaktivna oblika amiloidoze najdemo pri bolnikih s sočasno aterosklerozo, revmatološkimi boleznimi (Bechterewova bolezen, revmatoidni artritis), luskavico, kroničnimi vnetnimi in multisistemskimi procesi (vključno s sarkoidozo). Glavni dejavniki tveganja: dedna nagnjenost, motnje celične imunosti, hiperglobulinemija.

Patogeneza

Glede izvora amiloidoze jeter obstaja več predpostavk. Večina strokovnjakov se drži različice disproteinoze, imunološke in mutacijske narave bolezni, pa tudi lokalne celične geneze. Različica celične geneze vključuje spremembe reakcij, ki delujejo na celični ravni (tvorba fibrilarnih prekurzorjev amiloida s kompleksom makrofagov), čeprav se tvori amiloid in se kopiči zunaj celičnih struktur.

Različica disproteinoze temelji na dejstvu, da je amiloid produkt nepravilne presnove beljakovin. Osnovna patogenetska povezava problema je v disproteinemiji in hiperfibrinogenemiji, ki vodijo do kopičenja grobih dispergiranih frakcij beljakovin in paraproteinov v plazmi.

Glede na imunološko različico nastajanje amiloidov povzroči reakcija antigena in protitelesa, kjer produkti razpadanja tkiv ali tuji proteini delujejo kot antigeni. Kopičenje amiloidov najdemo predvsem na območju tvorbe protiteles in prekomerne prisotnosti antigenov.

Najbolj verjetna različica znanstveniki menijo, da je teorija mutacije, ki upošteva različne mutagene dejavnike, ki lahko privedejo do nepravilnosti v sintezi beljakovin.

Amiloid je kompleksen hipoprotein, ki je sestavljen iz krogličnih in fibrilarnih beljakovin v kombinaciji s polisaharidi. Amiloidne akumulacije vplivajo na intima in adventitijo vaskularne mreže, stromo parenhimatoznih organov, strukturo žlez itd. Amiloidne akumulacije ne povzročajo funkcionalne poškodbe. Majhne akumulacije ne povzročajo funkcionalnih motenj, vendar z intenzivno amiloidno prisotnostjo jeter povečanja volumna spremenijo videz organa, razvije pomanjkanje funkcije.

Za jetjo amiloidozo je značilno odlaganje amiloidnih vlaknin v prostoru disse, ki se običajno začne v periportalnem območju, čeprav je včasih centrilobularna in se lahko odlaga tudi v jetrni žični žili. [4], [5] V hudih primerih odlaganje amiloida vodi v atrofijo hepatocitov, kar preprečuje prehod žolča, kar ima za posledico holestazo ali lahko blokira sinusoide, kar ima za posledico portalno hipertenzijo. [6], [7], [8]

Simptomi Jetrna amiloidoza

Klinična slika pri amiloidozi jeter je raznolika, odvisna od intenzivnosti akumulacije amiloidov, od njegovih biokemijskih značilnosti, trajanja patološkega procesa, stopnje poškodbe organov in kršitve njihovega funkcionalnega stanja.

Na latentni fazi amiloidoze, ko lahko akumulacije amiloidov v jetrih odkrijejo le z mikroskopskim pregledom, so prvi znaki bolezni odsotni. Z nadaljnjim razvojem in povečanjem funkcionalnega primanjkljaja organa napreduje simptomatologija.

Jetra se postopoma zgosti, poveča se. Metoda palpacije je mogoče spreminjati, vendar gladke in neboleče meje organa. Redko patologijo spremljajo bolečina v podkostalnem območju na desni strani, dispepsija, povečanje vranice, porumenenje kože, sluznice in sklere, hemoragični sindrom.

Najbolj značilni simptomi pri amiloidozi jeter: [9], [10]

• Kopičenje amiloidov v jetrih povzroči hepatomegalijo pri 33-92% bolnikov;
• Blaga zlatenica
• Hipertenzija portala;
• Zmerna do huda holestaza.

Ker amiloidoza zelo redko prizadene samo en organ, je običajno prisotna dodatna simptomatologija:

• Ko poškodba ledvic razvije nefrotski sindrom in arterijsko hipertenzijo z nadaljnjo odpovedjo ledvic, edemom, včasih ledvično vensko trombozo, levkociturijo, hematurijo, hipoproteinemijo, azotemijo in tako naprej;
• Kadar je prizadeto srce, se razvije stanje, podobno restriktivni kardiomiopatiji (motnje v ritmu, kardiomegalija, povečanje srčnega primanjkljaja, šibkost in dispneja, edem, manj pogosto - kopičenje tekočine v trebušnem in plevralnem votlini, perikarditisu);
• Če vpliva prebavni trakt, se lahko pojavijo makroglosia, šibkost in ezofagealna peristalsika, slabost in zgaga, zaprtje ali driska itd.
• Ko je trebušna slinavka prizadeta, so prisotni simptomi kroničnega pankreatitisa;
• Če je vključen mišično-skeletni mehanizem, se razvijejo simetrični poliartritis, sindrom karpalnega kanala, miopatije, in če vpliva živčni sistem, najdemo polinevropatije, paraliza, ortostatsko nizko krvno tlak, povečano znojenje, demenca.

Če se patološka reakcija širi na kožo, se na obrazu, vratu, koži se pojavijo številne voščene plakete. Možna je slika nevrodermatitisa, rdeče skvamozne vročine, skleroderme.

Kombinacija več amiloidnih lezij in raznolikosti simptomatologije otežuje identifikacijo jetrne amiloidoze veliko težje in zahteva celovito in popolno diagnozo.

Obrazci

Glede na klasifikacijo WHO se razlikuje pet vrst amiloidoze:

• Al (primarno);
• AA (sekundarno);
• Attr (dedni in senilni sistemski);
• Aβ2M (pri bolnikih na hemodializi);
• AIAPP (pri bolnikih z inzulinsko neodvisnim diabetesom mellitusom);
• AB (za Alzheimerjevo bolezen);
• Aanf (senilna atrijska amiloidoza).

Obstaja lokalna amiloidoza jeter, pogosteje pa gre za sistemsko lezijo, pri kateri patološki proces vključuje tudi ledvice, srce, vranico, živčni sistem, pa tudi druge organe in tkiva.

Zapleti in posledice

Sistemska amiloidoza postopoma vodi do razvoja akutnih patoloških procesov, ki lahko posledično vodijo do smrti. Med najpogostejšimi in življenjsko nevarnimi zapleti so naslednje:

• Pogoste nalezljive (bakterijske, virusne) patologije, vključno s pnevmonijo, pielonefritisom, glomerulonefritisom;
• Kronična jetrna in ledvična odpoved;
• Kronično srčno popuščanje (lahko pred miokardnim infarktom);
• Hemoragične poteze.

Venska tromboza se pojavi kot posledica kopičenja in odlaganja beljakovin na venskih stenah. Lumen prizadetih žil se zoži, razvije se odpoved organov. Sčasoma se lahko plovilo popolnoma zapre. Vsak od zapletov lahko privede do neugodnega izida - smrti.

Diagnostika Jetrna amiloidoza

Če obstaja sum na amiloidozo jeter, se po obveznih posvetovanjih izvajajo diagnostični ukrepi, tako gastroenterolog kot terapevt ter revmatolog, kardiolog, dermatolog, nevrolog, urolog. Pomembno je celovito oceniti podatke anamneze in kliničnih manifestacij, da bi izvedli celovito laboratorijsko in instrumentalno diagnostiko.

Preskusi nujno vključujejo pregled urina in krvi. Pri jetrni amiloidozi pogosto najdemo kombinacijo levkociturije s proteinurijo in cilindrurijo in hiperlipidemijo, anemijo, hiponatremijo in hipokalcemijo, je zmanjšalo število trombocitov. Paraproteini se odkrijejo v elektroforezi urina in seruma.

Instrumentalna diagnostika vključuje:

• EKG, ECHO;
• Trebušni ultrazvok;
• Rentgenski žarki želodca, požiralnik;
• Irmigografija, barijev rentgenski žarki;
• Endoskopija.

Radiološke ugotovitve jetrne amiloidoze vključujejo nespecifično hepatomegalijo, povečano ehogenost na ultrazvoku ali gostoto na računalniški tomografiji (CT) in povečano intenzivnost signala T1 na slikanju z magnetno resonanco (MRI). [12] scintigrafija s kazalniki, povezanimi s TC-99M, kaže na heterogeni vnos, vendar je nespecifična. [13], [14] GC je pokazalo, da povečuje togost jeter, merjeno z elastografija; [15], [16], [17] Toda malo je poročil o primerih. Magnetna resonančna elastografija (MRE) je trenutno najbolj natančna neinvazivna metoda za odkrivanje in stopnjo fibroze jeter, [18], [19] MRE je uporaben za odkrivanje napredovanja, odziv na zdravljenje in napovedovanje dekompenzacije jeter pri bolnikih z jetrno fibrozo. [20]

Amiloidoza jeter na ultrazvoku je težko določiti: določiti je povečanje organa, pri čemer je najbolj specifična hepatomegalija presegla 15 cm. Pod nadzorom ultrazvoka se izvaja biopsija, ki postane odločilni kazalnik za diagnozo. S posebno iglo se vzame majhna količina jetrnega tkiva, nato pa ga obarvamo s posebnim barvilom in pregledano pod mikroskopom, kar vam omogoča neposredno ogled amiloidnih nahajališč.

Dokončna diagnoza je postavljena šele po odkrivanju amiloidnih vlaknin v tkivu jeter in drugih organov. Gensko določena vrsta amiloidoze je določena s skrbnim gensko-medicinskim pregledom rodovnika.

Diferencialna diagnoza

Amiloidozo je treba sumiti pri vseh bolnikih s kombinacijo ledvične proteinurije, restriktivne kardiomiopatije, avtonomne ali periferne nevropatije in hepatomielije, tudi če ni monoklonskega paraproteina. Preverjanje vrste amiloidoze je zelo pomembno, saj je zdravljenje lezij različnih etiologij zelo drugačno.

Histološka diagnoza vključuje obarvanje s kongo rdečo, čemur sledi mikroskopski pregled pri polarizirajoči svetlobi. Priporočljivo je, da naenkrat biopsijo več vzorcev tkiv. Če rezultat obarvanja postane pozitiven, se imunohistokemična analiza izvede z monoklonskimi protitelesi za predhodnika beljakovin za identifikacijo vrste amiloida.

Analiza DNK se izvede za razlikovanje med primarno amiloidozo in različnimi spremembami gensko določene amiloidoze. Amiloidne vlaknine lahko izoliramo iz vzorcev biopsije in jih sekvenciramo v posamezne aminokisline.

Dodatne študije za določitev diskrazije plazemskih celic:

• Elektroforeza serumskih beljakovin krvi in urina;
• Imunološki test za proste lahke verige;
• Imunofiksacija (imunoblotiranje) serumskih beljakovin;
• Aspiracija kostnega mozga in trepanobiopsija.

Diagnoza amiloidoze jeter je dolgotrajen in delovno intenziven proces, ki zahteva večjo pozornost strokovnjakov in kakovostne opreme klinik in laboratorijev.

Zdravljenje Jetrna amiloidoza

Ukrepi zdravljenja so usmerjeni v zmanjšanje koncentracije že obstoječih amiloidnih beljakovin v krvi (odpravljanje vzroka amiloidoze) in podpiranje ustreznega delovanja jeter.

Sekundarna amiloidoza zahteva blokiranje vnetnega procesa (v kroničnih nalezljivih in avtoimunskih patologijah). Pri avtoimunskih boleznih je priporočljiva uporaba citostatike. Za odpravo kroničnih nalezljivih procesov se območje vnetja pogosto kirurško odstrani. Pogosto lahko ta pristop ustavi nadaljnje napredovanje amiloidoze in izboljša delovanje jeter.

Primarna amiloidoza zahteva uporabo kemopreventivnih zdravil in včasih presaditve kostnega mozga.

Trenutne smernice priporočajo kombinacijo ciklofosfamida, Bortezomiba, deksametazona (Cybord) in daratumumaba kot terapije s prvo linijo pri bolnikih, ki so na novo diagnosticirani AL.

Bortezomib je zaviralec proteasoma. Proteasomi sodelujejo pri zmanjšanju proteotoksičnosti in uravnavanju beljakovin, ki nadzorujejo celično napredovanje in apoptozo. Plazemske celice, ki ustvarjajo amiloid, so še posebej občutljive na inhibicijo proteasoma, saj se za zmanjšanje strupenih učinkov svetlobnih verig zanašajo na proteasom in preprečijo apoptozo.

Daratumumumab je monoklonsko protitelo (mAb), ki se veže na CD38, transmembranski glikoprotein, izražen na površini plazemskih celic, kar povzroča apoptozo. Je edino zdravilo, ki je posebej odobreno za zdravljenje Al amiloidoze, kadar se uporablja s Cybordom. Učinkovitost cibord-daratumumumaba je zelo visoka, saj 78% bolnikov doseže pomemben hematološki odziv (opredeljen kot popoln odziv ali zelo dober delni odziv). Mediano preživetje pri majhni skupini bolnikov, ki so prejemali cibord (n = 15), je bilo 655 dni v primerjavi s 178 dnevi za bolnike, ki so prejemali drugo zdravljenje na osnovi melfalan-deksametazona (n = 10). 4

Vendar imajo te terapije številne neželene učinke, vključno s kardiotoksičnostjo, kar vodi do potrebe po zmanjšanju odmerka ali suspenzije zdravljenja in uporabi drugih manj učinkovitih, a bolj dopustnih terapevtskih strategij.

Isatuximab, monoklonsko protitelo proti CD38, podobnem daratumumabu, se preučuje za zdravljenje diskrazije plazemskih celic, na kateri je AL.

Za odstranjevanje amiloidnih vlaknin iz obolelih organov se trenutno preučujejo tri monoklonska protitelesa Birtamimab, CAEL-101 in AT-03. Rezultati teh raziskav bodo lahko ponudili neposredne dokaze za hipotezo, da se z odstranjevanjem vlakna za nalaganje lahke verige iz organov izboljšuje delovanje organov. [21]

Za podporo delovanju jeter so predpisana zdravila, ki temeljijo na urso-deoksiholični kislini (primer - ursosan). Urso-deoksiholična kislina pomaga stabilizirati celične membrane, zmanjšuje škodljiv učinek strupenih maščobnih kislin v zastoju žolčev, ki jih izzovejo amiloidni nanosi, in pomaga obnoviti normalen odtok žolča.

Poleg tega simptomatska terapija in podpora delovanju drugih vitalnih struktur, kot so živčni sistem, srce, ledvice itd. Podporna terapija za bolnike z jetrno amiloidozo vključuje različne klinične vidike, vključno z zdravljenjem srčnega popuščanja, aritmije, motnje prevodnosti, tromboembolizma in komomitantsko prisotnostjo stenoze.

Drugi zdravljenje je odvisno od vrste amiloidoze in na katere so prizadete dele telesa. Zdravljenja lahko vključujejo: [22]

• Zdravila, ki lajšajo simptome, kot so lajšanje bolečin, slabost ali zdravila, ki zmanjšujejo otekanje (diuretiki);
• Zdravila za zmanjšanje amiloida;
• Ledvična dializa;
• Presaditev jeter.

Jetra proizvaja 95% TTR (transtiretin, beljakovine, ki sodelujejo pri transportu tiroksina (T4) in beljakovine, ki veže retinol. Transhyretin se predvsem sintetiziran v jetrih in je bogat z beta prameni, ki se ponavadi združijo v nesolujne amiloidne fibrile), izmerjeno v serumu. Zato je bila presaditev jeter v preteklosti (od leta 1990) predlagana kot terapija prve linije za odpravo glavnega vira amiloidogenega TTR pri bolnikih z družinsko obliko (ATRV), medtem ko ni navedena v obliki ATRT-WT. Presaditev jeter mladih bolnikov v zgodnjih fazah bolezni je povezana z visoko 20-letno stopnjo preživetja. Zdi se, da je presaditev jeter učinkovitejša pri nekaterih mutacijah in manj učinkovita pri drugih, kot je V122I (povezana s kardiomiopatijo). Kombinirana presaditev jeter in srca je mogoča tudi pri mladih bolnikih z ATRV s kardiomiopatijo, podatki o literaturi o majhni skupini bolnikov pa kažejo, da ima ta kombinacija boljšo prognozo kot samo presaditev srca.

Bolniki z jetjo amiloidozo so kontraindicirani jemljejo srčne glikozide in antagonisti kalcija, kot sta diltiazem ali verapamil, ki se lahko kopiči v amiloidu. Zaviralci ACE in beta-adrenoblockers se uporabljajo previdno.

V ortostatski hipotenziji so predpisani mineralokortikoidi ali glukokortikosteroidi, ob upoštevanju, da lahko povzročijo dekompenzacijo srčnega popuščanja. Previdno se uporablja tudi alfa-adrenomimetični midodrin (gutron).

Antikonvulzivi in antidepresivi so primerni v nevropatijah.

V nekaterih primerih amiloidoze jeter morajo zdravniki upoštevati presaditev organa.

Preprečevanje

Zaradi pomanjkanja informacij o patogenezi jetrne amiloidoze strokovnjaki ne morejo razviti specifične preprečevanja bolezni. Zato se glavna prizadevanja zmanjšajo na pravočasno odkrivanje in zdravljenje vseh kroničnih patologij, ki lahko izzovejo razvoj motnje. Če obstajajo primeri amiloidoze kakršne koli lokalizacije v družini, je priporočljivo, da sistematično obiščete zdravnike za ambulante.

Na splošno se preventivni ukrepi zmanjšajo na pravočasno odpravo nalezljivih bolezni, zlasti tistih, ki se ponavadi spreminjajo v kronični proces. Gre za preprečevanje razvoja tuberkuloze, pljučnih okužb itd. Pomembno je pravočasno odkrivanje in ustrezno zdravljenje streptokoknih okužb, kar lahko postane vzrok kroničnih oblik avtoimunskih vnetnih procesov. Govorimo o Scarlatini, streptokoknem tonzilitisu itd.

Če ima bolnik že avtoimunsko bolezen, potem bi se moral sistematično posvetovati z zdravnikom, upoštevati aktivnost patologije, uporabiti potrebna zdravila, kot jih predpiše zdravnik, prilagodi odmerke v skladu z indikacijami.

Napoved

Prognoza za bolnike z jetrno amiloidozo je neugodna. Bolezen se poveča počasi, a neprekinjeno, kar sčasoma povzroči disfunkcijo prizadetih organov in smrtonosne rezultate - zlasti zaradi odpovedi organov.

Bolniki s sistemsko patologijo umrejo predvsem zaradi razvoja kronične ledvične odpovedi, čeprav v nekaterih primerih hemodializa ali neprekinjena ambilantna peritonealna dializa izboljša prognozo takšnih bolnikov. Stopnjo preživetja bolnikov na hemodializi, ne glede na njegovo vrsto, je mogoče primerjati s stopnjo ljudi z drugimi sistemskimi patologijami in diabetesom mellitusom.

Glavni vzrok smrti med hemodializo je razvoj zapletov iz kardiovaskularnega sistema.

Presaditev jeter že dolgo velja za eno glavnih metod zdravljenja bolezni, najbolj optimistična stopnja preživetja pa opazimo pri bolnikih, katerih starost ne presega 50 let (pod pogojem, da je patološki proces kratkotrajen in indeks telesne mase normalen). Bolniki z jetrno amiloidozo v kombinaciji s periferno nevropatijo imajo nekoliko slabšo prognozo.