Anemija nedonošenčkov

Nedonošenčki s porodno težo manj kot 1,0 kg (običajno imenovani dojenčki z izjemno nizko porodno težo (ELBW)) so dopolnili ≤29 tednov nosečnosti in skoraj vsi bodo v prvih tednih življenja potrebovali transfuzijo rdečih krvnih celic. Vsak teden se v Združenih državah Amerike rodi približno 10.000 dojenčkov prezgodaj (tj. <37 tednov nosečnosti), od katerih ima 600 (6 %) prezgodaj rojenih dojenčkov izjemno nizko porodno težo. Približno 90 % dojenčkov z ELBW bo prejelo vsaj eno transfuzijo rdečih krvnih celic.[ 1 ],[ 2 ]

Vzroki anemija nedonošenčkov

Glavni dejavniki, ki prispevajo k razvoju anemije v prvem letu življenja pri nedonošenčkih ali pri otrocih, rojenih z nizko porodno težo, so prenehanje eritropoeze, pomanjkanje železa, pomanjkanje folatov in pomanjkanje vitamina E. Razvoj zgodnje anemije nedonošenčkov je predvsem posledica zaviranja eritropoeze.

Vzrok za zgodnjo anemijo nedonošenčkov pri nekaterih otrocih je lahko pomanjkanje folne kisline, katere rezerve pri nedonošenčku so zelo majhne. Potreba po folni kislini pri hitro rastočem nedonošenčku je velika. Depo folne kisline se običajno porabi v 2-4 tednih, kar vodi do pomanjkanja tega vitamina, ki ga poslabša dajanje antibiotikov (ki zavirajo črevesno mikrofloro in posledično sintezo folne kisline) in dodatek črevesne okužbe. Pomanjkanje folne kisline se še posebej hitro razvije pri nedonošenčku z njenim pomanjkanjem pri materi med nosečnostjo in dojenjem. Ob pomanjkanju folne kisline se lahko hematopoeza iz normoblastne spremeni v megaloblastno z neučinkovito eritropoezo: megaloblastoza v kostnem mozgu, povečano intramedularno uničenje eritrocitov, makrocitoza eritrocitov v krvi.

Pri nedonošenčkih ima vitamin E pomembno vlogo pri ohranjanju stabilnosti rdečih krvnih celic, zaščiti membran pred oksidacijo in sodelovanju pri sintezi vitamina E. Vzrok za povečano hemolizo rdečih krvnih celic je pomanjkanje vitamina E. Njegove rezerve pri nedonošenčku ob rojstvu so nizke: 3 mg s težo 1000 g (pri donošenčku 20 mg s težo 3500 g), njegova absorpcija v črevesju pa je nezadostna. Tako je lahko že sama nedonošenček vzrok za hipovitaminozo E. Na absorpcijo vitamina E negativno vplivajo asfiksija, porodne poškodbe osrednjega živčnega sistema in okužbe, ki jih pogosto najdemo pri nedonošenčkih. Umetno hranjenje s kravjim mlekom poveča potrebo po vitaminu E, dajanje železovih pripravkov pa močno poveča njegovo porabo. Vse to vodi v pomanjkanje vitamina E v telesu nedonošenčka v prvih mesecih življenja, kar povzroči povečano hemolizo rdečih krvnih celic.

Pomanjkanje elementov v sledovih, zlasti bakra, magnezija in selena, lahko poslabša zgodnjo anemijo nedonošenčkov.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogeneza

Ugotovljeno je bilo, da se z začetkom spontanega dihanja nasičenost arterijske krvi s kisikom poveča s 45 na 95 %, zaradi česar se eritropoeza močno zavre. Hkrati se raven eritropoetina (visoka pri plodu) zmanjša na nezaznavno raven. Skrajšana življenjska doba fetalnih eritrocitov prav tako prispeva k anemiji. Znatno povečanje celotnega volumna krvi, ki spremlja hitro povečanje telesne teže v prvih 3 mesecih življenja, ustvari situacijo, ki smo jo figurativno poimenovali "krvavitev v krvni obtok". Med to zgodnjo anemijo nedonošenčkov kostni mozeg in retikuloendotelijski sistem vsebujeta zadostno količino železa, njegove rezerve pa se celo povečajo, saj se zmanjša volumen eritrocitov v krvnem obtoku. Vendar pa imajo nedonošenčki v prvih mesecih življenja zmanjšano sposobnost ponovne uporabe endogenega železa, njihovo železovo ravnovesje je negativno (izločanje železa z blatom je povečano). Do 3. do 6. tedna starosti je najnižja raven hemoglobina 70–90 g/l, pri dojenčkih z zelo nizko porodno težo pa je še nižja.

Vrsta anemije	Mehanizem	Čas največjega zaznavanja, tedni
Zgodnje	Zakasnjena eritropoeza + povečanje volumna (mase) krvi	4–8
Srednje	Eritropoeza pod tisto, ki je potrebna za naraščajoči volumen krvi	8–16
Pozno	Izčrpavanje zalog železa, potrebnih za oskrbo naraščajoče mase rdečih krvničk	16 in več
Megaloblastni	Pomanjkanje folata zaradi nestabilnega ravnovesja + okužba	6–8
Hemolitični	Pomanjkanje vitamina E v obdobjih povečane občutljivosti rdečih krvničk na oksidacijo	6–10

Zgodnja faza se konča, ko se eritropoeza obnovi zaradi izločanja eritropoetina, ki ga spodbuja razvita anemija. To dokazuje pojav retikulocitov v periferni krvi, kjer prej niso bili prisotni. Ta faza se imenuje vmesna faza. Znižanje ravni hemoglobina se v glavnem ustavi zaradi obnove eritropoeze (pri starosti 3 mesecev je hemoglobin običajno 100–110 g/l), vendar se hemoliza in povečanje volumna krvi nadaljujeta, kar lahko odloži povečanje koncentracije hemoglobina. Vendar pa so zdaj rezerve železa že porabljene in bodo neizogibno manjše od normalnih glede na telesno težo ob rojstvu. Do 16.–20. tedna so rezerve železa izčrpane, nato pa se prvič odkrijejo hipokromni eritrociti, kar kaže na anemijo zaradi pomanjkanja železa, kar vodi v nadaljnje znižanje ravni hemoglobina – pozno anemijo nedonošenčkov, razen če se začne zdravljenje z železom. Iz tega opisa patogenetskih mehanizmov je razvidno, da lahko dajanje železa odpravi ali prepreči le pozno anemijo.

Pri donošenih dojenčkih se raven hemoglobina v prvih 8–10 tednih življenja prav tako zniža. Ta pojav imenujemo fiziološka anemija novorojenčka. Povzročajo jo isti mehanizmi kot zgodnja anemija nedonošenčkov, vendar je pri donošenih dojenčkih življenjska doba rdečih krvničk manj krajša in volumen krvi se ne povečuje tako hitro, zato je anemija manj huda. Pri nedonošenčkih z nizko telesno težo lahko raven hemoglobina doseže 80 g/l že pri 5 tednih starosti, medtem ko pri donošenih dojenčkih hemoglobin le redko pade pod 100 g/l, njegova minimalna raven pa se zazna v 8.–10. tednu življenja.

Simptomi anemija nedonošenčkov

Simptomi zgodnje anemije nedonošenčkov so značilni po nekoliko bledi koži in sluznicah; ko hemoglobin pade pod 90 g/l, se bledica poveča, motorična aktivnost in sesalna aktivnost se nekoliko zmanjšata, pojavi se lahko tudi sistolični šum na srčnem vrhu. Potek zgodnje anemije je pri večini otrok ugoden.

Pozna anemija nedonošenčkov, ki jo povzroča velika potreba po železu zaradi intenzivnejšega razvoja kot pri donošenih dojenčkih, se klinično kaže s stalno naraščajočo bledico kože in sluznic, letargijo, šibkostjo in izgubo apetita. Zaznajo se pridušeni srčni toni, sistolični šum in tahikardija. Klinični krvni test razkrije hipokromno anemijo, katere resnost je povezana s stopnjo nedonošenosti (blaga - hemoglobin 83-110 g/l, zmerna - hemoglobin 66-82 g/l in huda - hemoglobin manj kot 66 g/l - anemija). Razmaz krvi razkrije mikrocitozo, anizocitozo in polikromazijo. Vsebnost železa v serumu je zmanjšana, koeficient nasičenosti transferina pa je zmanjšan.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Zdravljenje anemija nedonošenčkov

Značilnosti železovih pripravkov za enteralno uporabo, proizvedenih v tekoči obliki

Železovi pripravki	Obrazec za izdajo	Količina elementarnega železa	Dodatne informacije
Aktiferrin, kapljice	Stekleničke po 30 ml	1 ml vsebuje 9,8 mg Fe2 +	1 ml pripravka ustreza 18 kapljicam
Hemofer, kapljice	10 ml stekleničke s pipeto	1 kapljica vsebuje 2,2 mg Fe2 +	1 ml pripravka ustreza 20 kapljicam
Maltofer, kapljice	Stekleničke po 30 ml	1 ml vsebuje 50 mg železa v obliki polimaltoznega kompleksa Fe3 + hidroksida.	1 ml pripravka ustreza 20 kapljicam
Totem	Ampule po 10 ml	50 mg v 1 ampuli	Vsebuje 1,33 mg elementarnega mangana in 0,7 mg elementarnega bakra v 1 ampuli.

Ker je zgodnja anemija stanje, ki odraža razvojni proces, zdravljenje običajno ni potrebno, razen zagotavljanja ustrezne prehrane za normalno hematopoezo, zlasti vnosa folne kisline in vitamina E, vitaminov skupine B in askorbinske kisline.

Transfuzije krvi se običajno ne izvajajo, če pa je raven hemoglobina pod 70 g/l in hematokrit manjši od 0,3 l/l ali če obstajajo sočasne bolezni, je lahko potrebna transfuzija majhnih količin rdečih krvničk (volumen transfuzije krvi mora zagotoviti zvišanje hemoglobina na 90 g/l). Večje transfuzije krvi lahko zaradi zaviranja eritropoeze odložijo proces spontanega okrevanja.

Za zdravljenje pozne anemije nedonošenčkov je pomembno pravilno organizirati negovalno oskrbo - racionalno prehrano, sprehode in spanje na svežem zraku, masažo, gimnastiko, preprečevanje sočasnih bolezni itd.

Peroralna terapija z železom se predpisuje v odmerku 4-6 mg elementarnega železa na 1 kg telesne teže na dan.

Trajanje zdravljenja z železovimi pripravki je odvisno od resnosti anemije. Število rdečih krvničk se v povprečju obnovi po 6–8 tednih, vendar je treba zdravljenje z železovimi pripravki pri nedonošenčkih nadaljevati 6–8 tednov, dokler se zaloge železa v depoju ne obnovijo. Zdravljenje z vzdrževalnimi odmerki železovih pripravkov (2–3 mg/kg/dan) je treba nadaljevati v profilaktične namene do konca prvega leta življenja.

Skupaj z železovimi pripravki je priporočljivo predpisati askorbinsko kislino, vitamina B6 _in B12 _. V primeru vztrajne intolerance na peroralno predpisane železove pripravke je v primeru hude anemije zaradi pomanjkanja železa indicirano intramuskularno dajanje železovih pripravkov (ferrum-lek).

• Rekombinantni eritropoetin za zdravljenje anemije nedonošenčkov

Prepoznavanje nizkih ravni eritropoetina (EPO) v plazmi in normalno odzivnih eritroidnih progenitorskih celic pri nedonošenčkih zagotavlja racionalno podlago za obravnavo rekombinantnega humanega eritropoetina (r-HuEPO) kot zdravljenja anemije nedonošenčkov. Ker je nezadostna količina eritropoetina v plazmi glavni vzrok za anemijo in ne subnormalen odziv eritroidnih progenitorjev kostnega mozga na eritropoetin, je logično domnevati, da bi r-HuEPO odpravil pomanjkanje EPO in učinkovito zdravil anemijo nedonošenčkov. Ne glede na domnevno logiko se r-HuEPO v klinični neonatološki praksi ni pogosto uporabljal, ker je njegova učinkovitost nepopolna. Po eni strani se neonatalni klonogeni eritroidni prekurzorji dobro odzivajo na r-HuEPO in vitro in na r-HuEPO, železo pa učinkovito spodbuja eritropoezo in vivo, kar dokazuje povečanje števila retikulocitov in rdečih krvničk pri novorojenčkih (tj. učinkovitost na ravni kostnega mozga). Po drugi strani pa, kadar je primarni cilj terapije z r-HuEPO odpraviti transfuzije rdečih krvničk, r-HuEPO tega pogosto ne doseže (tj. učinkovitost na klinični ravni ni bila vedno uspešna) [ 11 ], [ 12 ].

Preprečevanje

Preventivni ukrepi vključujejo pravočasno sanacijo žarišč okužbe in zdravljenje toksikoze pri nosečnicah, upoštevanje režima in pravilno prehrano nosečnice.

Pomembno je dojenje in preprečevanje sideropenije pri materi (pri materinem mleku je v materinem mleku 3-krat manj železa kot običajno, 2-krat manj bakra, drugi mikroelementi pa so zmanjšani ali odsotni), pa tudi optimalni pogoji za dojenje nedonošenčka in preprečevanje bolezni pri dojenčku. Za preprečevanje hipovitaminoze E je priporočljivo, da vsi otroci, lažji od 2000 g, v prvih 3 mesecih življenja prejemajo vitamin E peroralno v odmerku 5-10 mg/dan. Za preprečevanje pomanjkanja folatov v zadnjem trimesečju nosečnosti in pri nedonošenčkih je priporočljivo predpisati folno kislino v odmerku 1 mg na dan v 14-dnevnih ciklih. Preprečevanje pomanjkanja železa pri nedonošenčkih se izvaja od 2. meseca starosti naprej in skozi vse prvo leto življenja. Železovi pripravki se predpisujejo peroralno v odmerku 2-3 mg elementarnega železa na 1 kg telesne teže na dan.