Antifosfolipidni sindrom in okvara ledvic - Simptomi

Simptomi antifosfolipidnega sindroma so precej raznoliki. Polimorfizem simptomov je določen z lokalizacijo trombov v venah, arterijah ali majhnih intraorganskih žilah. Praviloma se tromboze ponovijo bodisi v venskem bodisi v arterijskem žilju. Kombinacija trombotične okluzije perifernih žil in žil mikrocirkulacijskega dna tvori klinično sliko ishemije več organov, kar pri nekaterih bolnikih vodi do odpovedi več organov.

Spekter arterijskih in venskih tromboz ter posledične klinične manifestacije antifosfolipidnega sindroma

Lokalizacija	Simptomi
Možganske žile	Ponavljajoči se akutni cerebrovaskularni incident, tranzitorne ishemične atake, konvulzivni sindrom, horeja, migrena, demenca, Guillain-Barréjev sindrom, tromboza venskega sinusa
Plovila očesa	Tromboza retinalnih arterij in ven, atrofija vidnega živca, slepota
Arterije hrbtenjače	Prečni mielitis
Koronarne in intramiokardne žile, srčne zaklopke	Miokardni infarkt, trombotična mikroangiopatija intramiokardnih žil z razvojem miokardne ishemije, srčno popuščanje, aritmije; tromboza šanta po koronarnem bypassu; Libman-Sachsov endokarditis; okvare zaklopk (najpogosteje insuficienca mitralne zaklopke)
Pljučne žile	Ponavljajoča se pljučna embolija (majhne veje); pljučna hipertenzija; hemoragični alveolitis
Plovila jeter	Ishemični infarkti jeter; Budd-Chiarijev sindrom
Plovila ledvic	Tromboza ledvične vene, tromboza ledvične arterije, ledvični infarkt, trombotična mikroangiopatija
Nadledvične žile	Akutna adrenalna insuficienca, Addisonova bolezen
Plovila kože	Livedo reticularis, razjede, palpabilna purpura, infarkti nohtne posteljice, digitalna gangrena
Aorta in periferne arterije	Sindrom aortnega loka; intermitentna klavdikacija, gangrena, aseptična nekroza femoralnih glavic
Periferne vene	Tromboza, tromboflebitis, postflebitični sindrom
Placentne žile	Sindrom izgube ploda (ponavljajoči se spontani splavi, prenatalna smrt ploda, prezgodnji porod, visoka incidenca preeklampsije) zaradi tromboze in infarkta posteljice

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Poškodba ledvic

Ledvice so eden glavnih tarčnih organov tako pri primarnem kot sekundarnem antifosfolipidnem sindromu. Tromboza se lahko lokalizira v katerem koli delu ledvičnega žilnega tkiva: od debla ledvičnih arterij in njihovih vej do ledvičnih ven, vključno z majhnimi intrarenalnimi arterijami, arteriolami in glomerularnimi kapilarami. Glede na stopnjo poškodbe, njen obseg in hitrost razvoja trombookluzivnega procesa se lahko klinična slika razlikuje od akutne ledvične odpovedi s hudo, včasih maligno arterijsko hipertenzijo ali brez nje do minimalnega urinskega sindroma, blage ali zmerne arterijske hipertenzije in počasi napredujoče ledvične disfunkcije.

Variante okvare ledvic pri antifosfolipidnem sindromu

Lokalizacija tromboze	Simptomi
Ledvična vena Deblo ledvične arterije (okluzija ali stenoza) Veje ledvične arterije Intrarenalne arterije, arteriole, glomerularne kapilare	Akutna odpoved ledvic, hematurija Renovaskularna hipertenzija, akutna ledvična odpoved Ledvični infarkt, renovaskularna hipertenzija Trombotična mikroangiopatija

Tromboza ledvične vene

Tromboza ledvične vene je redka manifestacija antifosfolipidnega sindroma. Možen je tako izoliran razvoj tromboze ledvične vene in situ kot tudi širjenje trombotičnega procesa iz spodnje votle vene. V slednjem primeru so pogosteje opažene bilateralne lezije. Klinična slika tromboze ledvične vene je odvisna od trajanja in resnosti venske okluzije, pa tudi od enostranske ali bilateralne lokalizacije procesa. Nenadna popolna okluzija ene ledvične vene je pogosto asimptomatska. Klinično se manifestna tromboza ledvične vene kaže z bolečino različne intenzivnosti v ledvenem predelu in stranskem delu trebuha, ki je povezana s prekomernim raztezanjem ledvične kapsule, makrohematurijo, pojavom proteinurije in v nekaterih primerih z nenadnim nepojasnjenim poslabšanjem delovanja ledvic. Slednji simptom je bolj značilen za bilateralni trombotični proces. Do sedaj je diagnoza tromboze ledvične vene povzročala določene težave zaradi njenega pogostega asimptomatskega poteka.

Tromboza ali stenoza ledvične arterije

Okvara ledvičnih arterij pri antifosfolipidnem sindromu se kaže v njihovi popolni okluziji kot posledica nastanka tromba in situ ali trombembolije z delci trombotičnih usedlin iz prizadetih zaklopk, pa tudi v stenozi zaradi organizacije trombov z rekanalizacijo ali brez nje ter razvoja vlaknatih sprememb v žilni steni. Glavni klinični simptom vazookluzivne okvare ledvične arterije je renovaskularna arterijska hipertenzija, katere resnost je odvisna od hitrosti razvoja okluzije, njene resnosti (popolna, nepopolna) in lokalizacije (enostranska, dvostranska). Ti isti dejavniki določajo možnost razvoja akutne ledvične odpovedi, v nekaterih primerih v kombinaciji z renovaskularno arterijsko hipertenzijo. Huda oligurična akutna ledvična odpoved je še posebej značilna za dvostransko trombozo ledvične arterije. V slednjem primeru se lahko s popolno okluzijo lumna žile razvije dvostranska kortikalna nekroza z ireverzibilno okvaro delovanja ledvic. Pri kroničnem vazookluzivnem procesu in nepopolni okluziji opazimo renovaskularno arterijsko hipertenzijo z različnimi stopnjami kronične ledvične odpovedi. Trenutno se okvara ledvične arterije, povezana z antifosfolipidnim sindromom, obravnava kot še en vzrok za renovaskularno arterijsko hipertenzijo, skupaj z aterosklerozo, vaskulitisom in fibromuskularno displazijo. Pri mladih bolnikih s hudo arterijsko hipertenzijo je treba v diagnostično iskanje vključiti tudi antifosfolipidni sindrom z okvaro ledvične arterije.

Bolezen majhnih intrarenalnih žil (nefropatija, povezana z APS)

Kljub pomembnosti tromboze ledvičnih arterij in ven se njihov razvoj pri bolnikih z antifosfolipidnim sindromom opazi manj pogosto kot poškodba majhnih intrarenalnih žil, ki temelji na trombotični mikroangiopatiji (glejte "Trombotična mikroangiopatija").

Klinične in morfološke manifestacije ter patogenetske značilnosti trombotične mikroangiopatije v kontekstu antifosfolipidnega sindroma so podobne tistim pri drugih mikroangiopatskih sindromih, predvsem pri HUS in TTP. Trombotično mikroangiopatijo intrarenalnih žil pri sistemskem eritematoznem lupusu so opisali P. Klemperer in sodelavci leta 1941, veliko preden se je oblikoval koncept antifosfolipidnega sindroma, od začetka osemdesetih let prejšnjega stoletja pa je bila tromboza glomerularnih kapilar in intrarenalnih arteriol pri lupusnem nefritisu povezana s krožečim lupusnim antikoagulantom ali povečanim titrom aCL. Renalno trombotično mikroangiopatijo pri bolnikih s primarnim antifosfolipidnim sindromom so prvi opisali P. Kincaid-Smith in sodelavci leta 1988. Avtorji so z opazovanjem dinamike morfoloških sprememb v ledvicah žensk brez znakov sistemskega eritematoznega lupusa, vendar s krožečim lupusnim antikoagulantom, nosečnostno povzročeno odpovedjo ledvic in ponavljajočimi se spontanimi splavi predlagali obstoj nove oblike trombotične mikrovaskularne lezije, povezane s prisotnostjo lupusnega antikoagulanta. Deset let pozneje, leta 1999, so D. Nochy in sodelavci objavili prvo klinično in morfološko študijo ledvične patologije pri 16 bolnikih s primarnim antifosfolipidnim sindromom, v kateri so analizirali morfološke značilnosti svojevrstne žilne lezije ledvic, značilne za antifosfolipidni sindrom, in za njeno ime predlagali izraz "nefropatija, povezana z antifosfolipidnim sindromom". Prava incidenca nefropatije, povezane z antifosfolipidnim sindromom, ni natančno določena, vendar predhodni podatki kažejo, da znaša 25 % pri primarnem antifosfolipidnem sindromu in 32 % pri sekundarnem antifosfolipidnem sindromu pri bolnikih s sistemskim eritematoznim lupusom. V večini primerov sekundarnega antifosfolipidnega sindroma je nefropatija, povezana s tem sindromom, kombinirana z lupusnim nefritisom, lahko pa se razvije tudi kot samostojna oblika okvare ledvic pri sistemskem eritematoznem lupusu.

Simptomi okvare ledvic pri antifosfolipidnem sindromu

Simptomi okvare ledvic, povezane z antifosfolipidnim sindromom, so šibko izraženi in pogosto upadejo v ozadje v primerjavi s hudimi vazookluzivnimi lezijami drugih organov (CŽS, srce, pljuča), ki jih opazimo pri bolnikih s primarnim antifosfolipidnim sindromom, kar vodi v nepravočasno diagnozo nefropatije. Po drugi strani pa lahko pri sistemskem eritematoznem lupusu simptome nefropatije, povezane z antifosfolipidnim sindromom, prikrijejo bolj izraziti znaki lupusnega nefritisa, ki že dolgo velja za edino prevladujočo obliko ledvične patologije. V zvezi s tem se nefropatija, povezana z antifosfolipidnim sindromom, pogosto ne upošteva pri izbiri terapevtske taktike in ocenjevanju prognoze tako za primarni kot za sekundarni antifosfolipidni sindrom.

• Najpogostejši simptom okvare ledvic pri APS je hipertenzija, ki jo opazimo pri 70–90 % bolnikov s primarnim antifosfolipidnim sindromom. Večina jih ima zmerno hipertenzijo, v nekaterih primerih prehodno, čeprav se lahko razvije tudi maligna hipertenzija s poškodbo možganov in oči ter ireverzibilna akutna ledvična odpoved. Ta potek dogodkov je bil opisan predvsem pri katastrofičnem antifosfolipidnem sindromu. Glavni patogenetski mehanizem hipertenzije pri nefropatiji, povezani z antifosfolipidnim sindromom, velja za aktivacijo RAAS kot odziv na ishemijo ledvic, v kasnejših fazah pa tudi na zmanjšano delovanje ledvic. Dokaz o prevladujoči vlogi ishemije ledvic v patogenezi hipertenzije je odkrivanje hiperplazije celic jukstaglomerularnega aparata, ki vsebujejo renin, v polodprti biopsiji ledvic ali pri obdukciji. Pri nekaterih bolnikih je arterijska hipertenzija lahko edini simptom okvare ledvic, v večini primerov pa jo najdemo v kombinaciji z znaki ledvične disfunkcije.
• Značilna značilnost nefropatije, povezane z antifosfolipidnim sindromom, je zgodnje izolirano zmanjšanje SCF, ki včasih dolgo časa predhodi okvari funkcije izločanja dušika v ledvicah. Ledvična odpoved je običajno zmerna in ima počasi napredujoč potek. Napredovanje kronične ledvične odpovedi je pogosto povezano z arterijsko hipertenzijo. Ireverzibilna akutna ledvična odpoved, ki se razvije pri bolnikih s katastrofalnim antifosfolipidnim sindromom, je bila opisana le v kombinaciji z maligno arterijsko hipertenzijo.
• Urinarni sindrom se pri večini bolnikov kaže kot zmerna izolirana proteinurija. Razvoj nefrotskega sindroma je možen in ne izključuje diagnoze nefropatije, povezane z antifosfolipidnim sindromom. Praviloma se povečana proteinurija opazi pri hudi, slabo korigirani arterijski hipertenziji. Hematurija ni pogost znak nefropatije, povezane z antifosfolipidnim sindromom: razvije se pri manj kot 50 % bolnikov v kombinaciji s proteinurijo. Izolirana mikrohematurija ali makrohematurija nista bili opisani.

Pri primarnem antifosfolipidnem sindromu je možna akutna in kronična nefropatija, povezana z antifosfolipidnim sindromom.

• V akutnih primerih opazimo razvoj akutnega nefritičnega sindroma, za katerega je značilna izrazita mikrohematurija in proteinurija v kombinaciji z arterijsko hipertenzijo in povečanjem koncentracije kreatinina v krvi.
• Za kronični potek je pri večini bolnikov značilen tako imenovani sindrom vaskularne nefropatije, ki je kombinacija arterijske hipertenzije in zmerne ledvične disfunkcije, predvsem filtracije, z minimalnim urinarnim sindromom. Majhno število bolnikov s kronično APS nefropatijo ima nefrotski sindrom.

Pri bolnikih s sekundarnim antifosfolipidnim sindromom pri sistemskem eritematoznem lupusu se lahko razvije tudi nefropatija, povezana z antifosfolipidnim sindromom, ki je v večini primerov kombinirana z lupusnim nefritisom. Vendar pa ni bilo ugotovljene povezave med prisotnostjo nefropatije, povezane z antifosfolipidnim sindromom, in morfološkim tipom lupusnega nefritisa. Bolniki s kombinacijo lupusnega nefritisa in nefropatije, povezane z antifosfolipidnim sindromom, imajo pogosteje hudo arterijsko hipertenzijo in okvarjeno delovanje ledvic kot bolniki z izoliranim lupusnim nefritisom, med morfološkim pregledom pa se pogosteje odkrije intersticijska fibroza. Pri majhnem deležu bolnikov s sistemskim eritematoznim lupusom je lahko nefropatija, povezana z antifosfolipidnim sindromom, edina oblika okvare ledvic, ki se razvije v odsotnosti znakov lupusnega nefritisa. V tem primeru njeni klinični simptomi v obliki naraščajoče ledvične odpovedi, hude arterijske hipertenzije, proteinurije in hematurije praktično simulirajo sliko hitro napredujočega lupusnega nefritisa.