Antifosfolipidni sindrom - zdravljenje

V svetovni literaturi so opisane naslednje glavne smeri zdravljenja antifosfolipidnega sindroma z zdravili:

• glukokortikoidi v kombinaciji z antikoagulanti in antitrombotičnimi sredstvi;
• dajanje glukokortikoidov skupaj z acetilsalicilno kislino;
• korekcija hemostatskega sistema z antikoagulanti in antitrombocitnimi sredstvi;
• monoterapija z acetilsalicilno kislino;
• monoterapija z natrijevim heparinom;
• visoki odmerki intravenskih imunoglobulinov.

Po mnenju nekaterih raziskovalcev uporaba prednizolona skupaj z acetilsalicilno kislino izboljša izide nosečnosti pri bolnicah z antifosfolipidnim sindromom. Drugi avtorji opozarjajo na veliko število zapletov zaradi zdravljenja z glukokortikoidi - steroidne razjede, gestacijski diabetes mellitus, osteoporozo itd. Treba je opozoriti, da se zgoraj navedeni neželeni učinki opažajo pri uporabi visokih odmerkov prednizolona - do 60 mg/dan.

Študija, ki jo je izvedel F. Cowchock (1992), je pokazala učinkovitost terapije z nizkimi odmerki acetilsalicilne kisline v kombinaciji z natrijevim heparinom v eni skupini in prednizolonom (40 mg/dan) v drugi skupini. Odstotek rojenih sposobnih otrok je bil približno enak - približno 75 %, vendar so v skupini, ki je jemala prednizolon, opazili več zapletov.

Ugotovljeno je bilo, da je terapija z antikoagulanti in antitrombotičnimi zdravili v kombinaciji (natrijev heparin v odmerku 10.000 ie/dan + acetilsalicilna kislina v odmerku 75 mg/dan) učinkovitejša od monoterapije z acetilsalicilno kislino - 71 oziroma 42 % živih rojstev.

Brez terapije se rojstvo sposobnih otrok opazi le v 6 % primerov.

V zadnjih letih so tuji avtorji poskušali bolnike z antifosfolipidnim sindromom razdeliti v skupine na podlagi anamnestičnih podatkov s poznejšim predpisovanjem režimov zdravljenja.

Tako je pri ženskah s klasičnim antifosfolipidnim sindromom z anamnezo tromboze treba predpisati zdravljenje s heparinom že od zgodnje nosečnosti (od trenutka vizualizacije jajčeca) pod nadzorom koagulacijskih testov, pa tudi acetilsalicilno kislino (81–100 mg/dan), kombinirano zdravilo, ki vsebuje kalcij in holekalciferol.

Ob prisotnosti preeklampsije v anamnezi se poleg antikoagulantne in antitrombocitne terapije uporabljajo tudi intravenski imunoglobulini v odmerku 400 mg/kg 5 dni vsak mesec (ta metoda se pri nas ne uporablja).

V primeru izgube ploda brez anamneze žilne tromboze se uporablja antikoagulantna in antitrombocitna terapija v nizkih, vzdrževalnih odmerkih (acetilsalicilna kislina do 100 mg/dan, natrijev heparin v odmerku 10.000 ie/dan, nizkomolekularni heparini v profilaktičnih odmerkih).

Kroženje ACL tudi pri visokih titrih brez anamneze tromboze in splava ne zahteva zdravljenja z zdravili; indicirano je le opazovanje.

Razvita je bila in se uporablja shema za zdravljenje bolnikov z antifosfolipidnim sindromom.

• Zdravljenje z nizkimi odmerki glukokortikoidov - 5–15 mg/dan, kar zadeva prednizolon.
• Korekcija hemostatskih motenj z antitrombotičnimi sredstvi in antikoagulanti.
• Preprečevanje placentne insuficience.
• Preprečevanje reaktivacije virusne okužbe pri nosilcih virusa herpes simpleksa tipa II in citomegalovirusa.
• Zdravljenje placentne insuficience.
• Terapevtska plazmafereza po indikacijah.

Trenutno velja uporaba visokih odmerkov glukokortikoidov (40–60 mg/dan) za neupravičeno zaradi velikega tveganja za neželene učinke. Zdravljenje z glukokortikoidi uporabljamo v nizkih in srednjih odmerkih (5–15 mg v smislu prednizolona) skozi vso nosečnost in 10–15 dni po porodu, nato pa sledi postopno ukinjanje.

Posebno pozornost je treba nameniti korekciji hemostatskih žilno-trombocitnih in mikrocirkulacijskih motenj. V primeru hiperfunkcije trombocitov je patogenetično najbolj upravičena uporaba dipiridamola (75-150 mg na dan). Zdravilo izboljša uteroplacentalni in fetoplacentalni pretok krvi ter odpravi ponovitve morfofunkcionalnih motenj v posteljici. Poleg tega je dipiridamol eno redkih antitrombotikov, ki so dovoljeni za uporabo v zgodnji nosečnosti. Spremljanje hemostatskih parametrov se izvaja enkrat na 2 tedna, med izbiro terapije - glede na indikacije.

Kot alternativa je sprejemljiva uporaba acetilsalicilne kisline (81–100 mg/dan).

V primerih, ko se patološka aktivnost trombocitov kombinira s hiperkoagulacijo v plazemski povezavi in pojavom markerjev intravaskularne koagulacije krvi, je zgodnja uporaba majhnih odmerkov natrijevega heparina (5000 enot 2-3-krat na dan subkutano) patogenetično upravičena. Trajanje zdravljenja s heparinom določa resnost motenj hemostaze. Uporaba majhnih odmerkov acetilsalicilne kisline (81-100 mg/dan) pomaga okrepiti učinek heparina in preprečiti razvoj hiperkoagulacije. Uporaba nizkomolekularnih heparinov ostaja ena glavnih metod patogenetskega zdravljenja antifosfolipidnega sindroma.

Pri uporabi nizkomolekularnih heparinov se veliko manj pogosto razvije tako hud zaplet, kot je trombocitopenija, ki jo povzroča heparin, povezana z imunskim odzivom na nastanek kompleksa heparin-antiheparinski faktor trombocitov.

Nizkomolekularni heparini manj verjetno povzročajo osteoporozo tudi pri dolgotrajni uporabi, zato je njihova uporaba med nosečnostjo varnejša in bolj upravičena.

Za preprečevanje osteoporoze so predpisani kalcijevi pripravki - 1500 mg/dan kalcijevega karbonata v kombinaciji s holekalciferolom.

Nizkomolekularni heparini povzročajo hemoragične zaplete manj pogosto kot natrijev heparin, ti zapleti pa so manj nevarni. Infiltracija in bolečina, hematomi, pogosti pri injekcijah natrijevega heparina, so pri uporabi nizkomolekularnih heparinov bistveno manj izraziti, zato jih bolniki bolje prenašajo, kar omogoča dolgotrajno uporabo zdravil.

Za razliko od običajnega natrijevega heparina nizkomolekularni heparini praviloma ne spodbujajo ali krepijo agregacije trombocitov, temveč jo, nasprotno, oslabijo, zaradi česar je njihova uporaba bolj zaželena za preprečevanje tromboze.

Nizkomolekularni heparini so ohranili pozitivne lastnosti natrijevega heparina. Izjemno pomembno je, da ne prodrejo skozi placentno pregrado in se lahko uporabljajo za preprečevanje in zdravljenje nosečnic brez negativnih posledic za plod in novorojenčka.

Glavna zdravila, ki se uporabljajo v porodniški praksi, so natrijev enoksaparin, natrijev dalteparin in kalcijev nadroparin. Za terapevtske namene je upravičena uporaba zdravil 2-krat na dan, saj je njihov razpolovni čas do 4 ure, vendar učinek zdravil traja do 24 ur. Uporaba nizkomolekularnih heparinov v nizkih odmerkih ne zahteva tako strogega nadzora hemostaze kot pri uporabi natrijevega heparina. Odmerki zdravil:

• natrijev enoksaparin - profilaktični odmerek 20-40 mg enkrat na dan, terapevtski - 1 mg/kg telesne teže (porazdelitev dnevnega odmerka v 1 ali 2 subkutani injekciji);
• natrijev dalteparin - 2500–5000 ie 1–2-krat na dan ali 50 ie/kg telesne teže;
• kalcijev nadroparin - 0,3-0,6 ml (2850-5700 ie) 1-2-krat na dan, terapevtski odmerek je 0,01 ml (95 ie) / kg 2-krat na dan. Vendar pa kombinirano zdravljenje z glukokortikoidi, imunoglobulini, antikoagulanti in antitrombotičnimi zdravili ne vodi vedno do želenega rezultata zaradi možnega razvoja intolerance na zdravila, nezadostne učinkovitosti uporabljenih odmerkov, pa tudi zaradi pojava neželenih učinkov. Poleg tega obstaja kategorija bolnikov, ki so odporni na zdravljenje z zdravili.

Plazmafereza ima številne specifične učinke. Spodbuja razstrupljanje, korekcijo reoloških lastnosti krvi, imunokorekcijo in povečano občutljivost na endogene in zdravilne snovi. To ustvarja predpogoje za njeno uporabo pri bolnikih z antifosfolipidnim sindromom.

Uporaba plazmafereze zunaj nosečnosti omogoča zmanjšanje aktivnosti avtoimunskega procesa, normalizacijo hemostatskih motenj pred nosečnostjo, saj nosečnost postane kritičen trenutek za potek antifosfolipidnega sindroma zaradi razvoja hiperkoagulacije pri teh bolnicah.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Indikacije za plazmaferezo med nosečnostjo

• visoka aktivnost avtoimunskega procesa;
• hiperkoagulacija kot manifestacija kroničnega sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije, ki ne ustreza gestacijski starosti in je ni mogoče odpraviti z zdravili;
• alergijske reakcije na dajanje antikoagulantov in antitrombocitnih zdravil;
• aktivacija bakterijsko-virusne okužbe (horioamnionitis) med nosečnostjo kot odziv na uporabljene glukokortikoide;
• poslabšanje kroničnega gastritisa in/ali razjede na želodcu, razjede na dvanajstniku, ki zahteva zmanjšanje odmerkov glukokortikoidov ali prekinitev imunosupresivnega zdravljenja.

Tehnika plazmafereze vključuje izločanje 30 % volumna plazme v krvnem obtoku v eni seji, kar znaša 600–900 ml. Nadomeščanje plazme se izvaja s koloidnimi in kristaloidnimi raztopinami. Razmerje med volumnom odstranjene plazme in volumnom raztopin, ki nadomeščajo plazmo, je 1:1 zunaj nosečnosti in 1:1,2 med nosečnostjo z uporabo 100 ml 10 % raztopine albumina. Plazmafereza je postala učinkovita metoda zdravljenja bolnikov z antifosfolipidnim sindromom in se lahko uporablja v kombinaciji z drugimi zdravili.

V nekaterih primerih, zlasti pri nosilcih virusa, lahko dolgotrajna uporaba glukokortikoidov povzroči horioamnionitis, ki negativno vpliva na potek nosečnosti in vodi do okužbe ploda. Da bi preprečili aktivacijo kronične okužbe, se uporablja intravensko kapalno dajanje normalnega humanega imunoglobulina v odmerku 25 ml vsak drugi dan trikrat v vsakem trimesečju nosečnosti ali 10% raztopina imunoglobulina (γ-globulina) v odmerku 5 g v presledkih 1-2 dni, 2 odmerka na tečaj.

Pregled in pripravo zdravil pri bolnicah z antifosfolipidnim sindromom je treba opraviti pred nosečnostjo. Pregled se začne z zbiranjem anamneze, pri čemer je pozornost namenjena splavom v različnih fazah nosečnosti, razvoju gestoze, fetalni hipotrofiji, placentni insuficienci, trombozi različnih lokalizacij. Naslednja faza je ugotavljanje prisotnosti lupusnega antikoagulanta, LAC in nadzor hemostaze. V primeru pozitivnega testa na lupusni antikoagulant in prisotnosti LAC je treba pregled ponoviti v intervalu 6-8 tednov. V tem času je treba opraviti pregled in zdravljenje spolno prenosljivih okužb ter celovit pregled, vključno s hormonskim profilom, HSG, ultrazvokom in genetskim svetovanjem. V primeru ponavljajočih se pozitivnih testov na lupusni antikoagulant in sprememb parametrov hemostaziograma je treba zdravljenje začeti zunaj nosečnosti. Terapija se izbere individualno, odvisno od aktivnosti avtoimunskega procesa, in vključuje antitrombocitna zdravila, antikoagulante, glukokortikoide in po potrebi terapevtsko plazmaferezo zunaj nosečnosti.

Indikacije za posvetovanje z drugimi specialisti

Porodničarji in ginekologi zdravijo bolnice z anamnezo tromboze skupaj z žilnimi kirurgi. V primeru venske tromboze v poporodnem obdobju se o vprašanju zamenjave neposrednih antikoagulantov (natrijev heparin) z posrednimi (antagonist vitamina K - varfarin) in trajanju antitrombotičnega zdravljenja odloči skupaj z žilnim kirurgom. V primeru tromboze možganskih žil, odpovedi jeter (tromboza jetrnih ven - Budd-Chiarijev sindrom), tromboze mezenteričnih žil (črevesna nekroza, peritonitis), nefrotskega sindroma, odpovedi ledvic, tromboze retinalnih arterij so potrebni posveti z nevrologom, hepatologom, nefrologom, kirurgom, revmatologom, oftalmologom itd.

Kirurško zdravljenje antifosfolipidnega sindroma

Potreba po kirurškem zdravljenju se pojavi v primeru tromboze med nosečnostjo in v poporodnem obdobju. Vprašanje potrebe po kirurškem zdravljenju, vključno z namestitvijo cava filtra za preprečevanje pljučne embolije, se odloča skupaj z žilnimi kirurgi.

Vodenje nosečnosti

• Od zgodnjih faz nosečnosti se spremlja aktivnost avtoimunskega procesa, vključno z določanjem lupusnega antikoagulanta, antifosfolipidnih protiteles, antikardiolipinskih protiteles in nadzorom hemostaze z individualno izbiro odmerkov antikoagulantov, antitrombotikov in glukokortikoidnih zdravil.
• Pri izvajanju antikoagulantne terapije je v prvih 3 tednih za pravočasno diagnozo trombocitopenije potreben tedenski klinični krvni test s številom trombocitov, nato pa vsaj enkrat na 2 tedna.
• Ultrazvočna fetometrija se izvaja za spremljanje rasti in razvoja ploda; od 16. tedna nosečnosti se fetometrija izvaja v intervalih 3–4 tedne za spremljanje rasti ploda in količine amnijske tekočine.
• V drugem trimesečju nosečnosti se izvajajo pregledi in zdravljenje spolno prenosljivih okužb ter spremlja stanje materničnega vratu.
• V drugem in tretjem trimesečju se pregledajo funkcije jeter in ledvic: ocena prisotnosti proteinurije, ravni kreatinina, sečnine, encimov - alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze.
• Ultrazvočni Doppler se uporablja za pravočasno diagnozo in zdravljenje manifestacij placentne insuficience ter za oceno učinkovitosti terapije.
• CTG od 33. do 34. tedna nosečnosti se uporablja za oceno stanja ploda in izbiro časa in načina poroda.
• Med porodom je potrebno skrbno spremljanje srca zaradi kronične intrauterine fetalne hipoksije različnih stopenj resnosti in možnosti razvoja akutne intrauterine fetalne hipoksije na njenem ozadju, pa tudi zaradi povečanega tveganja za odstop normalno locirane posteljice.
• Stanje porodnic se spremlja, saj se tveganje za trombembolične zaplete v poporodnem obdobju poveča. Zdravljenje z glukokortikoidi se nadaljuje še 2 tedna po porodu s postopnim ukinjanjem.
• Sistem hemostaze se spremlja tik pred porodom, med porodom in 3. do 5. dan po porodu. V primeru hude hiperkoagulacije je treba predpisati natrijev heparin 10–15 tisoč enot/dan subkutano 10 dni, acetilsalicilno kislino do 100 mg/dan 1 mesec. Pri bolnicah, ki prejemajo antitrombocitna zdravila in antikoagulante, je laktacija zavrta. V primeru kratkotrajnih sprememb v sistemu hemostaze, ki se odzivajo na zdravljenje z zdravili, se lahko dojenje za čas zdravljenja odloži, hkrati pa se ohrani laktacija.

Izobraževanje pacientov

Če je pri bolnici diagnosticiran antifosfolipidni sindrom, jo je treba obvestiti o potrebi po zdravljenju med nosečnostjo in spremljanju ploda. Če se pojavijo znaki venske tromboze žil v nogah - rdečina, oteklina, bolečina vzdolž ven - se morate nemudoma posvetovati z zdravnikom.

Nadaljnje zdravljenje bolnika

Bolnice z antifosfolipidnim sindromom in žilnimi trombozami potrebujejo nadzor hemostaze in opazovanje s strani žilnega kirurga in revmatologa tudi po koncu nosečnosti. Vprašanje priporočljivosti in trajanja zdravljenja z antikoagulanti in antitrombotičnimi zdravili (vključno z acetilsalicilno kislino in varfarinom) se odloča individualno.