Avtoimunske hemolitične anemije z nepopolnimi termičnimi aglutinini

Avtoimunska hemolitična anemija z nepopolnimi toplimi aglutinini je najpogostejša oblika pri odraslih in otrocih, čeprav pri slednjih po nekaterih podatkih paroksizmalna hladna hemoglobinurija ni nič manj pogosta, vendar je manj pogosto diagnosticirana. Pri otrocih je avtoimunska hemolitična anemija z nepopolnimi toplimi aglutinini najpogosteje idiopatska, sindromi imunske pomanjkljivosti in sistemski eritematozni lupus (SLE) so najpogostejši vzroki za sekundarno avtoimunsko hemolitično anemijo. Pri odraslih ta oblika avtoimunske hemolitične anemije pogosto spremlja druge avtoimunske sindrome, KLL in limfome.

Protitelesa pri avtoimunski hemolitični anemiji z nepopolnimi toplimi aglutinini spadajo v razred IgG in niso sposobna vezati komplementa. Zato se rdeče krvničke odstranijo iz krvnega obtoka z vezavo in eritrofagocitozo, predvsem v vranici. Glede na specifičnost so protitelesa pogosto usmerjena proti determinantam, povezanim z antigenskim kompleksom Rh.

Klinično sliko avtoimunske hemolitične anemije z nepopolnimi toplimi aglutinini sestavljata anemični sindrom (bledica, šibkost, palpitacije) in hiperbilirubinemija (zlatenica, potemnenje urina, občasno - sindrom zgoščevanja žolča: bolečina v desnem hipohondriju, ostro povečanje jeter in žolčnika, preobremenjenega z debelimi plastmi žolča). Manj pogoste so bolečine v trebuhu in križu, bolj značilne za intravaskularno hemolizo.

Laboratorijske značilnosti avtoimunske hemolitične anemije vključujejo:

• znižanje ravni hemoglobina in hematokrita;
• hiperbilirubinemija;
• povečano število retikulocitov.

Na začetku hemolize in med epizodami njenega stopnjevanja je značilna hiperlevkocitoza, pogosto do 20-25x10 ⁹ /l s premikom v levo. Na začetku avtoimunske hemolitične anemije se včasih zabeleži retikulocitopenija zaradi hitrega čiščenja retikulocitov s protitelesi ter zapoznele hiperplazije in hiperproliferacije eritroidne linije kostnega mozga kot odziv na hemolizo. Število trombocitov je običajno normalno ali rahlo povečano. Zmanjšanje koncentracije trombocitov pod 100x10 ⁹ /l vodi do potrebe po izključitvi Fisher-Evansovega sindroma, pri katerem se avtoimunska hemolitična anemija kombinira z ITP. Fisher-Evansov sindrom je bistveno bolj odporen na zdravljenje kot "preprosta" avtoimunska hemolitična anemija. Na začetku avtoimunske hemolitične anemije je vsebnost bilirubina povišana zaradi njegovih neposrednih in posrednih frakcij; kasneje zaradi povečane ekspresije proteina MDR prevladuje posredni bilirubin. Dolgotrajno povečanje koncentracije direktnega bilirubina je značilno za masivno hemolizo in razvoj sindroma zgoščevanja žolča. Pri majhnih otrocih se zaradi ostre relativne prevlade mase funkcionalnega jetrnega parenhima nad maso eritrocitov v krvnem obtoku koncentracija bilirubina morda ne bo povečala niti pri hudi hemolizi.

Zdravljenje

Agresivnost pristopa k zdravljenju avtoimunske hemolitične anemije z nepopolnimi toplimi aglutinini je odvisna od klinične tolerance anemije in hitrosti upada koncentracije hemoglobina. Toleranca anemije je bolj odvisna od resnosti retikulocitoze kot od ravni Hb in Ht, saj retikulociti zaradi visoke ravni 2,3-difosfoglicerata zelo učinkovito dovajajo kisik perifernim tkivom. Pri hudi retikulocitozi (> 10 %) otroci dobro prenašajo tudi zelo nizke ravni hemoglobina - 35-45 g/l. Če se je avtoimunska hemolitična anemija razvila po nalezljivi bolezni, raven hemoglobina ni nižja od 55-60 g/l, retikulocitoza je visoka, klinična toleranca anemije je dobra in stopnja upada hemoglobina ni večja od 10 g/l na teden, je lahko upravičen pristop "počakajmo in opazujmo". V takih primerih spontana regresija hemolize v 2-6 mesecih ni redka. V drugih primerih je potrebno zdravljenje z zdravili.

Zdravljenje z zdravili

Intravenska aplikacija imunoglobulinov v odmerkih 3-5 g/kg (tj. dva- do trikrat višjih od tistih za ITP!) je precej učinkovita in uporabna pri majhnih otrocih z blago postinfekcijsko ali "post-cepilno" avtoimunsko hemolitično anemijo z nepopolnimi toplimi aglutinini. V drugih primerih so glukokortikosteroidi osnova zdravljenja. Začetni odmerek prednizolona je 2 mg/kg. Ta odmerek se uporablja, dokler se raven Hb, retikulocitoze in bilirubina ne normalizira, vendar ne manj kot mesec dni. Učinek začetnega zdravljenja s prednizolonom ni nikoli takojšen: koncentracija Hb se začne povečevati po 7-10 dneh. Hkrati se lahko v primeru recidivov hemolize, ko je hiperplazija eritroidnega kalčka kostnega mozga izjemno izrazita, dvig ravni Hb začne zelo hitro. Normalizacija retikulocitoze je vedno zakasnjena glede na normalizacijo koncentracije Hb. Če vsebnost Hb doseže normalne vrednosti, vendar retikulocitoza ostane izrazita in je Coombsov test pozitiven, potem to imenujemo kompenzirana hemoliza. Popoln odziv se šteje za normalizacijo ravni hemoglobina in retikulocitov. Popolna hematološka remisija se šteje za normalizacijo ravni Hb in retikulocitov z negativnim Coombsovim testom. Po normalizaciji vsebnosti hemoglobina in retikulocitov, ki traja vsaj 2 tedna, lahko začnete zmanjševati odmerek prednizolona. Avtoimunska hemolitična anemija z nepopolnimi toplimi aglutinini je razvrščena kot steroidno odvisen sindrom, ki se nagiba k recidivu, začenši z določenim odmerkom zdravila. Za prednizolon je minimalni prag odmerka običajno 10–20 mg na dan. V skladu s tem se lahko odmerek dokaj hitro zmanjša na 25–30 mg na dan: 5–10 mg na teden pod nadzorom stopnje retikulocitoze in koncentracije eritrocitov. Po tem se odmerek zmanjša za 1,25–2,50 mg na teden, odvisno od otrokove telesne teže. Coombsov test pogosto ostane pozitiven kljub vztrajnemu popolnemu hematološkemu odzivu, kar se ne šteje za oviro za zmanjšanje odmerka in popolno ukinitev prednizolona, vendar so bolniki s vztrajno pozitivnim Coombsovim testom nagnjeni k ponovitvam hemolize.

Če popolne normalizacije ravni hemoglobina in retikulocitov ni mogoče doseči v 2–2,5 mesecih zdravljenja s prednizolonom v odmerku 2 mg/kg ali če je remisija bolezni odvisna od nesprejemljivo visokih odmerkov prednizolona, je treba razmisliti o vprašanju alternativnega zdravljenja. Zelo učinkovit pristop k zdravljenju neodzivnih ali od steroidov odvisnih bolnikov je zdravljenje s ciklofosfamidom. Intravensko dajanje 400 mg/m2 ^{ciklofosfamida} z ustreznim odmerkom na mesec vsake 2–3 tedne pogosto vodi do presenetljivo hitre zaustavitve hemolize in normalizacije ravni hemoglobina. Običajni potek zdravljenja je sestavljen iz 3, največ 4 odmerkov in ne povzroča zgodnjih zapletov v obliki nevtropenije in hemoragičnega cistitisa. Hkrati pa tveganje za pozno kancerogeno delovanje ciklofosfamida otežuje odločitev za njegovo uporabo, zlasti pri otrocih. Med drugimi imunosupresivi se azatioprin z največjim uspehom uporablja pri avtoimunski hemolitični anemiji.

Plazmafereza in imunoadsorpcija na kolonah s stafilokoknim proteinom A imata lahko izrazit začasni učinek, vendar ju mora spremljati agresivna imunosupresivna terapija, saj so te metode polne povratnega sindroma.

Splenektomija, ki je bila nekoč zanesljivo zdravilo druge izbire za avtoimunsko hemolitično anemijo pri otrocih, se danes zaradi zgoraj omenjenih razlogov uporablja manj pogosto. Vendar pa je odstranitev vranice pogosto edina metoda, ki lahko "ukroti" hudo hemolizo. Vprašanje odstranitve vranice se odloča za vsakega bolnika individualno. Pri izbiri rešitve se upošteva naslednje:

• starost pacienta;
• resnost hemolize;
• razpoložljivost, stroški in stranski učinki zdravljenja z zdravili, potrebnimi za vzdrževanje delnega ali popolnega odziva.

Paroksizmalno hladno hemoglobinurijo (PCH) povzročajo protitelesa IgG, ki se pri nizkih temperaturah vežejo na rdeče krvničke in aktivirajo komplement pri telesni temperaturi. Prej je bila PCH najpogosteje povezana s poznimi fazami prirojenega sifilisa, oblike, ki se danes skoraj ne sreča. Danes je najpogostejša oblika sporadična, prehodna PCH. Pri otrocih PCH najpogosteje posredujejo protitelesa anti-beta. Protitelesa pri PCH reagirajo z rdečimi krvničkami med ohlajanjem in povzročijo akutno intravaskularno hemolizo z akutno hemoglobinurijo in okvaro ledvic vse do akutne ledvične odpovedi (ARF). Klinično sliko zaznamujejo bolečine v trebuhu, vročina, bledica z urinom barve "češnjevega sirupa" (po mnenju mater) in "rožnatega porta" (po mnenju očetov). V urinu, ki je stal na zraku, se tvorijo črni kosmiči. Pogosto se razvije porabniška trombocitopenija, zato je sprva včasih težko ločiti PCH od hemolitičnega uremičnega sindroma. PCH je samoomejujoč sindrom, ki spontano izzveni v nekaj tednih/mesecih. Ker avtoprotitelesa IgM izločajo limfociti B, ne pa jih nadzorujejo limfociti T, so germinativni kortikosteroidi (GC) pri zdravljenju hemolitične krize neučinkoviti. Običajno je za zdravljenje hemolitične krize dovolj, da preprečimo, da bi se otrok prehladil, in da med hemolitično krizo izvedemo ustrezno infuzijsko terapijo. Transfundirano maso rdečih krvničk je treba segreti na 37 °C.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]