Barrettov požiralnik - vzroki

V zadnjih letih se je incidenca Barrettovega požiralnika povečala, tako zaradi povečanja števila bolnikov kot tudi zaradi širše uporabe ezofagoskopije pri pregledu s ciljnimi biopsijami in histološkim pregledom biopsijskega materiala. Moški spol, dolgotrajna gastroezofagealna refluksna bolezen (GERB) in velike velikosti kile ezofagealne odprtine diafragme se pogosto štejejo za dejavnike tveganja za razvoj Barrettovega požiralnika in so pogosto povezani tudi z visoko stopnjo displazije. Barrettov požiralnik se lahko pojavi pri bolnikih, starih od 20 do 80 let, najpogostejši pojav pa je med 47 in 66 let, pri tistih, ki trpijo za GERB, pa od enega leta do 26 let. Ugotovljeno je bilo tudi, da se Barrettov požiralnik pogosteje pojavlja pri moških. Po nekaterih podatkih se Barrettov požiralnik razvije v 20–80 % primerov pri bolnikih z GERB z refluksnim ezofagitisom zaradi dolgotrajnega refluksa kisline, verjetnost njegovega pojava pa se povečuje z naraščajočo starostjo bolnikov (pogosteje po 40 letih) in trajanjem GERB. Po drugih podatkih se Barrettov požiralnik pojavlja le v 1 % primerov pri bolnikih z GERB (z razmerjem med moškimi in ženskami 2:1). Žal ni natančnih podatkov o pogostosti Barrettovega požiralnika in posledičnem razvoju adenokarcinoma požiralnika zaradi različnih razlogov (ezofagoskopija se ne izvaja vedno, vključno z biopsijo sumljivih področij za patološko poškodbo sluznice požiralnika, poleg tega se bolniki z GERB ne posvetujejo vedno z zdravnikom, niti tisti, ki jim je priporočeno dinamično opazovanje itd.)

Med etiološkimi dejavniki Barrettovega požiralnika imajo določeno vlogo poslabšanje kakovosti življenja, zloraba kajenja, pogosto uživanje alkohola (tudi zmerno uživanje piva), učinki različnih zdravil, ki poškodujejo stratificiran ploščatocelični epitelij požiralnika (zlasti med kemoterapijo s ciklofosfamidom, 5-fluorouracilom), in gastroezofagealni refluks. Razlik v vplivu kajenja in uživanja alkohola na razvoj Barrettovega požiralnika, pa tudi med bolniki z Barrettovim požiralnikom in bolniki z GERB v fazi refluksnega ezofagitisa, niso ugotovili. Vendar pa je po naših opažanjih bolnikom z GERB še vedno priporočljivo, da se vzdržijo pitja alkoholnih pijač, zlasti tistih z močjo pod 20 stopinj, ki znatno in dlje časa povečajo nastajanje kisline v želodcu v primerjavi z močnejšimi alkoholnimi pijačami.

Občasno se razpravlja o morebitni povezavi med povečanim indeksom telesne mase (ITM) ali njegovo odsotnostjo pri bolnikih z GERB, vključno z zapletenim Barrettovim požiralnikom. Eno stališče: povečan ITM ne vpliva na pogostost tipičnih simptomov refluksa, le pri mladih lahko povečanje ITM štejemo za dejavnik tveganja za razvoj Barrettovega požiralnika, po drugem mnenju pa povečanje obsega pasu pri bolnikih z GERB vpliva na razvoj Barrettovega požiralnika. Trdi se tudi, da je povečanje telesne višine dejavnik tveganja za razvoj Barrettovega požiralnika.

Metaplazija je vztrajna transformacija enega tkiva v drugo, ki se od prvega razlikuje po svoji strukturi in funkciji, hkrati pa ohranja svojo osnovno vrstno pripadnost. Poškodba sluznice požiralnika z vsebino refluksnega DHE, predvsem kislino, žolčnimi kislinami in encimi trebušne slinavke, prispeva k razvoju "kemičnega" gastritisa na patološko spremenjenem epiteliju končnega dela požiralnika, kar se kaže v distrofičnih in vnetnih spremembah sluznice, vključno s pojavom črevesne in/ali želodčne metaplazije. Domneva se, da imajo bolniki z Barrettovim požiralnikom več predpogojev za razvoj gastritisa, povezanega z učinki žolča, kot bolniki z nezapleteno GERB ali neulkusno (funkcionalno) dispepsijo. Prisotnost "kemičnega" gastritisa lahko prispeva k razvoju črevesne metaplazije in displazije epitelija sluznice požiralnika.

Pojav metaplazije je posledica nenehnega vpliva agresivnih snovi (klorovodikove kisline, pepsina, žolčnih kislin in pankreasnih encimov), ki poškodujejo zrele celice ezofagealnega epitelija, hkrati pa spodbujajo popačeno diferenciacijo nezrelih, proliferirajočih celic. V bistvu je črevesna metaplazija v določeni fazi očitno prilagoditvena reakcija človeškega telesa, ki spodbuja nastanek valjastega epitelija, ki ima večjo odpornost na poškodbe epitelija zaradi agresivnih dejavnikov. Vendar pa patogenetski mehanizem, ki povzroča pojav metaplazije v Barrettovem požiralniku, ni povsem jasen.

Razvoj črevesne metaplazije je možen ne le proksimalno, temveč tudi neposredno na območju Z-linije, in takšne črevesne metaplazije po mnenju nekaterih raziskovalcev ne bi smeli obravnavati kot predrakavo stanje. Treba je vedeti, da je razvoj raka požiralnika možen tudi brez pojava Barrettove metaplazije.

Displazija se najpogosteje obravnava kot najbolj znan znak predhodnih neoplastičnih sprememb v sluznici Barrettovega požiralnika, nekateri raziskovalci pa celo kot neoplastična lezija stebričnega epitelija, omejenega z bazalno membrano, in s tem dejavnik, ki predhodi maligni transformaciji. Displazija in razvoj raka pri bolnikih z Barrettovim požiralnikom sta običajno povezana s črevesno metaplazijo. Vendar pa je odkrivanje displazije v Barrettovem požiralniku pojasnjeno predvsem z variabilnostjo v prevalenci displazije.

Pri pregledu bolnikov z Barrettovim požiralnikom se nizkostopenjska displazija odkrije v 4,7 % primerov, visokostopenjska displazija pa v 2,5 %. Žal ni zanesljivih podatkov o stopnji preživetja bolnikov z Barrettovim požiralnikom po zdravljenju. Znano je, da se displazija ne transformira vedno v raka in lahko celo doživi "obratni" razvoj, tj. izginotje. Stopnjo (resnost) displazije je mogoče določiti le s histološkim pregledom biopsijskega materiala. Pri ocenjevanju biopsijskega materiala je pogosto težko ločiti med visokostopenjsko displazijo in karcinomom in situ. Slednji izraz se v praksi vse pogosteje uporablja zaradi morebitne zamenjave z intramukoznim karcinomom. Znane so pomembne razlike v interpretaciji displazije pri Barrettovem požiralniku na podlagi histološkega pregleda biopsij. Zato je priporočljivo, da biopsijske materiale neodvisno ocenita dva različna patologa.

Poškodbe požiralnika se povečajo po intenzivnosti in obsegu v prisotnosti refluksov, ki vsebujejo kislino, žolč in encime trebušne slinavke. Pod vplivom žolčnih soli se aktivira ciklooksigenaza-2 (COX-2), katere supresija pri laboratorijskih podganah zmanjša tveganje za razvoj raka. Pri bolnikih z displazijo in rakom je bilo ugotovljeno povečanje ravni supresije COX-2.

Razvoj GERB, vključno s pojavom Barrettovega požiralnika, je v veliki meri povezan z neravnovesjem med vplivom različnih agresivnih dejavnikov na sluznico in stanjem zaščitnih dejavnikov sluznice. Zaščitni dejavniki vključujejo mehansko čiščenje (normalna peristaltična aktivnost in tonus torakalnega požiralnika), normalno kemijsko čiščenje (optimalna proizvodnja sline in bikarbonatov, ki imajo nevtralizirajoč biološki učinek), odpornost sluznice požiralnika, normalno gibljivost požiralnika, želodca in dvanajstnika ter "antirefluksno pregrado" ezofagealno-želodčnega prehoda in spodnjega ezofagealnega sfinktra. Skupaj s spodnjim ezofagealnim sfinktrom sta pri nastanku "zaklepne" pregrade neposredno vključena tudi Hisov kot in križnica ezofagealne odprtine diafragme.

Refluks kisline v požiralnik se običajno šteje za glavni dejavnik, ki je pod določenimi pogoji lahko najbolj agresiven in povzroča poškodbe predvsem epitelija sluznice končnega dela požiralnika. Načeloma je pojav refluksa DGE možen tako pri zdravih ljudeh (fiziološko dejanje, ki se pogosteje pojavlja podnevi, predvsem po obilnem obroku in pijačah, ki tvorijo pline, redkeje pa ponoči), kot tudi pri bolnih ljudeh, pri katerih je čas refluksa, med katerim je pH v požiralniku manjši od 4, več kot 5 % celotnega časa intraezofagealne pH-metrije. Splošno sprejeto je, da je v spodnji tretjini požiralnika pH po intraezofagealni pH-metriji običajno 6,0; pojav refluksa kisline je možen pri pH manjšem od 4 ali alkalnega (žolčnega) refluksa - pri pH več kot 7,0.

Refluks žolča v požiralnik se vse bolj obravnava kot eden od pomembnih dejavnikov neuspeha zdravljenja GERB, zapletenega z Barrettovim požiralnikom, ki temelji le na uporabi zaviralcev protonske črpalke pri zdravljenju bolnikov. Po naših opažanjih dolgotrajno in neprekinjeno zdravljenje bolnikov z zaviralci protonske črpalke vodi do zmanjšanja izločanja kisline s strani parietalnih celic želodčne sluznice, kar ustvarja pogoje za povečanje koncentracije žolčnih kislin (ob odsotnosti znatnega redčenja žolčnih kislin, ki jih izločajo parietalne celice želodčne sluznice s kislino), kar posledično ustvarja pogoje za povečano patološko delovanje žolčnih kislin (soli) na sluznico požiralnika, kar vodi do pojava (napredovanja) Barrettovega požiralnika.

Intenzivnost patoloških sprememb v sluznici antruma želodca, ki jih povzroča žolč pri bolnikih z Barrettovim požiralnikom, je bolj izrazita pri kroničnem gastritisu, povezanem z učinkom žolča na sluznico, kot pri bolnikih z nezapleteno GERB in pri bolnikih s kroničnim gastritisom in neulkusno dispepsijo, kar kaže na patološko vlogo žolča, ki ga vsebuje refluksat, kot možnega dejavnika pri razvoju črevesne metaplazije in malignosti požiralnika.

Pregled patofizioloških nepravilnosti, merjenih z gibljivostjo, pH, endoskopijo in Bilitec testiranjem, ter dejavnikov, povezanih z Barrettovim požiralnikom, je pokazal, da so imele ženske z dokazi gastroezofagealnega refluksa (v primerjavi z moškimi) bistveno manj verjetno pozitiven 24-urni pH test, okvaro spodnjega ezofagealnega sfinktra ali hiatalno kilo; ženske z gastroezofagealnim refluksom so imele bistveno manjšo izpostavljenost kislini v požiralniku. Povečana izpostavljenost bilirubinu v požiralniku je bil edini pomemben dejavnik, povezan z Barrettovim požiralnikom tako pri moških kot pri ženskah z GERB. Očitno imajo ženske in moški z Barrettovim požiralnikom primerljivo resnost DGE refluksa, ženski spol pa ne ščiti pred razvojem Barrettovega požiralnika pri bolnikih s klinično očitno GERB. Izpostavljenost bilirubinu v požiralniku pri takih bolnikih je vodilni dejavnik pri razvoju Barrettovega požiralnika, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju s terapijo za zaviranje kisline.

Ti podatki so do neke mere potrdili naša opažanja o potrebi po upoštevanju vpliva žolčnih kislin na sluznico požiralnika pri izbiri možnosti zdravljenja bolnikov z GERB, vključno s tistimi z Barrettovim požiralnikom, in po potrebi po uporabi zdravil, ki odpravljajo patološki učinek žolčnih kislin pri zdravljenju bolnikov (na primer, bolnikom dodatno predpisati neabsorbirajoča antacidna zdravila). Drug argument za ta sklep je bilo že prej ugotovljeno dejstvo, da raven proizvodnje kisline tako pri bolnikih z GERB kot pri bolnikih z Barrettovim požiralnikom ni vedno povišana.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barrettov požiralnik in Helicobacter pylori

Obstajajo različni podatki o pogostosti Helicobacter pylori (HP) pri bolnikih z Barrettovim požiralnikom, ki so očitno v veliki meri odvisni od metod za določanje razširjenosti Barrettovega požiralnika in HP, populacije itd. Pri bolnikih z GERB se HP opazi v 44,2 % primerov, medtem ko se pri Barrettovem požiralniku pojavi v 39,2 % primerov (statistično nezanesljivo). Pri delitvi bolnikov z Barrettovim požiralnikom v podskupine glede na odsotnost displazije, prisotnost nizke stopnje displazije, visoke stopnje displazije ali adenokarcinoma je bilo ugotovljeno, da je bila razširjenost HP bistveno nižja pri bolnikih z visoko stopnjo Barrettove displazije (14,3 %) in adenokarcinomom (15 %) v primerjavi z bolniki v kontrolni skupini (44,2 %), bolniki z Barrettovim požiralnikom (35,1 %) ali Barrettovim požiralnikom z nizko stopnjo displazije (36,2 %, p = 0,016). Med bolniki z GERB sta Barrettova displazija visoke stopnje in adenokarcinom požiralnika veliko pogostejša pri bolnikih, ki niso okuženi s HP, ki očitno igra zaščitno vlogo in zmanjšuje verjetnost razvoja adenokarcinoma iz epitelija, ki velja za značilnega za Barrettov požiralnik.

Že v letih 1998–2001 je bila ta hipoteza predlagana na Centralnem raziskovalnem inštitutu za gastroenterologijo (Moskva) (CRIG) na podlagi analize rezultatov študij, ki so ugotovile naslednje dejstvo: z zmanjšanjem pogostosti kolonizacije želodčne sluznice s HP pri GERB se poveča verjetnost izrazitejših patoloških sprememb v sluznici požiralnika, tj. opazimo hujši potek GERB. To stališče podpira dejstvo, da pri HP-negativnih posameznikih po zdravljenju z omeprazolom opazimo sekundarno hipersekrecijo kisline. Stopnja te hipersekrecije je povezana s stopnjo povečanja pH v želodcu med zdravljenjem. Pri HP-pozitivnih posameznikih ta pojav prikriva vztrajno zaviranje izločanja klorovodikove kisline.

Centralni raziskovalni inštitut za gastroenterologijo je ugotovil, da eradikacija HP poslabša dolgoročne rezultate zdravljenja bolnikov z GERB, kar je v veliki meri posledica povečane ravni izločanja kisline, ki je agresiven dejavnik. Očitno je, da okužba s HP zmanjša tveganje za raka požiralnika. Kolonizacija s CaA-pozitivnimi sevi HP ima lahko zaščitno vlogo v zvezi z nastankom kratkih in dolgih segmentov Barrettovega požiralnika, pa tudi z njihovo maligno degeneracijo, ne glede na dolžino segmenta požiralnika.

Kaj povzroča peptični ulkus požiralnika? O tem vprašanju se v zadnjem času ni veliko razpravljalo. Prej so raziskovalci omenjali pojav črevesne in želodčne metaplazije, ki se pojavi na ozadju stratificiranega ploščatega epitelija v končnem delu požiralnika, medtem ko so nekateri menili, da se na območjih želodčne metaplazije lahko tvori peptični ulkus požiralnika, na območjih črevesne metaplazije pa adenokarcinom požiralnika. Nekateri zahodni raziskovalci kot dejavnik tveganja za nastanek adenokarcinoma požiralnika običajno omenjajo le črevesno metaplazijo s prisotnostjo specializiranega cilindričnega (prizmatičnega) epitelija, pri čemer se izognejo vprašanju, kateri epitelij dejansko povzroča razjedo požiralnika.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]