Bipolarna motnja: zdravljenje

Zdravljenje bipolarne afektivne motnje poteka predvsem z normotimskimi sredstvi ("vplivajo na stabilizatorje"), kot so litijevi preparati, karbamazepin ali valprojska kislina.

Včasih pa se zatekajo k relativno novim zdravilom: olanzapin, risperidon, lamotrigin, gabapentin, kalcijevi antagonisti. Zdravljenje je razdeljeno na več obdobij: obdobje "akutne" stabilizacije, ki predvideva aretacijo manične epizode, včasih s pomočjo več zdravil; obdobje stabilizacije in obdobje podaljšane preventivne terapije, da bi preprečili nove epizode.

[1], [2], [3]

Litij preparati

Litija se že dolgo uporablja v medicini, z različnimi uspehi je bila uporabljena za različne bolezni. V začetku leta 1900 je bil litij pogosto vključen v priljubljene patentirane izdelke, ki pomagajo "iz vseh bolezni". Pripravki, ki vsebujejo litij, so bili priporočeni za zdravljenje različnih stanj: od slabosti do različnih "disfunkcij živčnega sistema". Litij je bil uporabljen tudi za zdravljenje protina, v 40. Letih prejšnjega stoletja pa je bil celo uporabljen kot nadomestek soli. Leta 1949 je Cade uspešno uporabljal litij za zdravljenje stanja, ki ga je imenoval "psihotična vzburjenja". To odkritje bi lahko spremenilo zdravljenje bipolarne motnje, ki je bilo takrat praktično nezdravljeno. Vendar se je to zgodilo šele leta 1970, ko je FDA odobrila uporabo litijevih zdravil za zdravljenje akutne manije. Številne dvojno slepe, s placebom nadzorovane študije so pokazale, da so v akutni maniji preparati litija v povprečju učinkoviti pri 70-80% bolnikov. Vendar pa je bilo v zadnjih študijah učinkovitost litija nižja, kar lahko razloži večji delež bolnikov, ki so odporni na terapijo ali imajo mešano manijo, pri kateri monoterapija z litijem ni tako uspešna. Kljub temu je litij še vedno najbolj raziskano zdravilo iz skupine normotimičnih sredstev.

Litij se uporablja za bipolarno afektivno motnjo in kot preventivno sredstvo. Kot je razvidno iz študij, kontroliranih s placebom, se je v ozadju podaljšane terapije z litijskimi pripravki zmanjšalo število in intenzivnost afektivnih epizod pri približno 70% bolnikov. Približno 50% bolnikov, ki so nenadoma prekinili preventivni sprejem litija, v 5 mesecih razvijejo ponovitev. Z bolj postopnim izločanjem litija se stopnja ponovitve zmanjša s 94% (v petletnem obdobju) na 53%.

Nekatere posamezne značilnosti bolnikov omogočajo napovedovanje učinka litija. Na primer s klasično ("čisto") manijo je učinkovitost litija znatno višja kot pri mešani ali disforični maniji. Po drugi strani je litij manj učinkovit pri navzočnosti kratkih (hitrih) ciklov. Litijev preparati povzročajo izboljšanje pri 60% bolnikov z bipolarno afektivno motnjo, ki nimajo kratkih ciklov in le pri 18-25% bolnikov s podobnimi cikli. Sočasno zlorabo psihotropnih snovi predpostavlja nizko učinkovitost litija, vendar, če droge v preteklosti niso uspele, to ne pomeni, da bo nov poskus njihove uporabe neučinkovit.

Čeprav ima litij enega najnižjih terapevtskih indeksov med drugimi psihotropnimi zdravili, ga uspešno uporablja veliko bolnikov z bipolarno afektivno motnjo. Terapevtska koncentracija litija v plazmi je običajno 0,6-1,2 meq / L, čeprav mlajši bolniki včasih potrebujejo višjo koncentracijo, pri starejših pa nižjo koncentracijo. Najpogostejši neželeni učinki litija so žeja, poliurija, izguba spomina, tremor, povečanje telesne mase, zaspanost, utrujenost, diareja. Razlog za zaustavitev zdravljenja pogosteje vključujejo naslednje neželene učinke (po padajočem zaporedju pogostnosti): izguba spomina, povečanje telesne mase, tresenje in koordinacijske motnje, poliurija, zaspanost in utrujenost. Tremor, ki ga povzroča litij, lahko okrepi kofein, ki ga je treba paziti na bolnika. Običajno tremor dobro zavrže beta-blokatorji. Litij lahko povzroči neželene učinke iz prebavil (na primer slabost ali neformalno blato) in povzroči poslabšanje psoriaze ali aken. Poleg tega litij pogosto povzroča benigno granulocitozo. V ozadju litijskega zdravljenja se lahko poslabša delovanje ščitnice, medtem ko se v 5% primerih razvije klinično očiten hipotiroidizem, v 30% pa se pokaže povečana raven TSH. Pri 15-30% bolnikov je povečan titer antidiroidnih avtoantoidov. V ozadju litijskega dajanja se lahko razvije tudi hiperparatiroidizem, a veliko manj pogosto kot hipotiroidizem.

Litij zmanjšuje reabsorpcijo vode v distalnih tubulih in zbiralnih ceveh, kar vodi k motenju koncentriranja funkcije ledvic in razvoju poliurije. To pa povzroča polidipsijo in (če pacienti pijejo sladke gazirane pijače ali sokove), povečajo telesno maso. Vendar ni nobenega prepričljivega dokaza, da litij v terapevtskih odmerkih povzroči trajno disfunkcijo ledvic.

Učinek litija na srce pripelje do sploščitve in inverzija T valov, bradikardija, podaljšanje obdobja sinusnega vozla depolarizacije v. Ker trenutno obstajajo še drugi stabilizator razpoloženja, ki povzroča manj stranskih učinkov kardiovaskularnega sistema pri bolnikih z sinusna bradikardija ali sinusa morajo vzdržati uporabe litija ali pripravkov, ki jih uporabljamo zelo previdno.

Poleg standardnih litija zdravil (npr eskalita, litonata, litotabsa), trenutno razpoložljivimi dozirne oblike za kontrolirano sproščanje (npr Escalet CR) ali počasnim sproščanjem (litobid). Ti pripravki vsebujejo litijev karbonat. Vendar je na voljo tudi litijev citrat - v obliki sirupa (cibalit S). Hkrati je 8 mg litija vsebovano v 300 mg litijevega karbonata ali 5 ml litijevega citrata. Litij se v celoti absorbira, če se jemlje peroralno, njegova najvišja koncentracija v plazmi je dosežena po 1-1,5 urah (s standardnim pripravkom) ali 4-4,5 ure (z nadzorovanim in počasnim sproščanjem). Litij se izloča predvsem z ledvicami. Period izlocanja je 18-24 ur.

Nesteroidna protivnetna zdravila lahko povečajo koncentracijo litija v plazmi, razen aspirina in sulindaka. Diuretiki in zaviralci encima, ki pretvarjajo angiotenzin, prav tako lahko povečajo koncentracijo litija v serumu, povečujejo izločanje natrija v ledvicah in s tem zmanjšajo izločanje litija.

Uporaba litijevih zdravil v akutni maniji

Litij se še vedno pogosto uporablja za zdravljenje manije, vendar se njen učinek pojavlja šele po 5 do 10 dneh, pogosto pa je potrebna dodatna sredstva. Pred imenovanjem litija je potreben EKG, pregled delovanja ledvic in ščitnice. Ženske s funkcijo razmnoževanja morajo opraviti tudi preskus nosečnosti, ker ima litij teratogeni učinek. Zdravljenje z litijem se običajno začne z odmerkom 600-1200 mg / dan, ki se razdeli na več odmerkov. Terapevtska koncentracija litija v plazmi (0,8-1,2 meq / L) pri večini bolnikov dosežemo v odmerku 1200-1800 mg / dan. V obdobju titracije se koncentracija litija določi vsakih 4-5 dni. Razvili so različne tehnike za določitev odmerka litija, potrebnega za doseganje terapevtske koncentracije v serumu. Po enem izmed njih, serumska koncentracija litija merijo 24 ur po začetku zdravljenja, po drugi - .. 12, 24 in 36 ur po tretji, je treba sprejeti dva vzorca krvi, vzorca urina v 4 urah po začetku zdravljenja in za oceno očistka kreatinina. Kljub različnim tehnikam, mnogi kliniki še vedno izberejo odmerek empirično, glede na terapevtske in neželene učinke. Koncentracijo zdravila v serumu ponavadi ocenjujemo 12 ur po zadnjem odmerku. Če je dolgotrajno zdravljenje z litijem bolnikovo stanje stabilno, se je koncentracija litija, kot tudi ledvic in ščitnica običajno preverja vsakih 6-12 mesecev. V 1 tableti escalita, litotat, litotabs in litobid vsebuje 300 mg zdravila, v eni tableti escalita CR-450 mg; 5 ml tekoči pripravek HNK Cibalia -S ustreza 300 mg litijevega karbonata.

Toksični učinek litija se lahko pojavi pri koncentraciji, ki se ponavadi šteje za terapevtsko, zlasti pri starejših bolnikih. Prvi znaki zastrupitve - ataksija, pometanje tremor, dizartrija. Povečana koncentracija litija ima lahko resne posledice: sprememba ali depresija zavesti, do razvoja koma, fascikulacije, mioklonusa; možni in usodni izid. Dejavnikov tveganja toksičnosti, ki prispevajo k dvigu serumsko koncentracijo litija prejemajo visoke odmerke, zmanjšan očistek (z ledvično boleznijo, interakcije z drugimi zdravili, prehrana giposolevoy), ki zmanjšujejo obseg distribucije (dehidracije). Dejavniki, ki povečujejo občutljivost telesa na toksične učinke litija, vključujejo starost, somatske ali nevrološke bolezni. Z blagim toksičnim učinkom zdravljenje obsega odstranitev zdravila in zagotovitev zadostne hidracije. V hujših primerih se prisilna diureza uporablja za izključitev litija in hemodializo, če življenje ogroža. Če sumite na preveliko odmerjanje litija, ga je treba v plazmi določiti vsaj dvakrat, z intervalom najmanj 4 ure, druga meritev pa mora biti nižja od prve. Vendar, ko prejme holinoliticheskogo zdravila zaradi zaviranja gibljivost absorpcije trakt litijev gastrointestinalne lahko upočasni, tako da je koncentracija doseže vrhunec z zamikom.

Ugotovljeno je bilo, da sprejem litija med nosečnostjo dramatično povečuje tveganje za nastanek nepravilnosti ploda Ebstein. Toda, kot so pokazale nedavne študije, je bilo to tveganje nižje od predhodno mišljenega. Pred predpisovanjem katerega koli psihotropnega zdravila med nosečnostjo morate skrbno pretehtati možne koristi in tveganja. Treba je opozoriti, da je litij med nosečnostjo očitno varnejši za plodo kot karbamazepin ali valprojska kislina. V nosečnosti se običajno poveča odmerek litija zaradi povečanja količine porazdelitve. Ker delo spremljajo znatna nihanja v prostornini tekočih medijev, je potrebna ustrezna prilagoditev odmerka. Mnogi zdravniki predpišejo profilaktično zdravljenje z litijem nosečnicam z bipolarno motnjo, malo pred načrtovano dobavo, saj je tveganje za ponovitev v postpartumnem obdobju veliko.

Valprojska kislina

Pri zdravljenju bipolarne motnje je učinkovita Številne antiepileptike, vključno valproinske kisline (Depakote), karbamazepin (Tegretol), lamotrigin (lamiktal), gabapentin (Neurontin), klonazepama. Valprojska kislina zdaj prejela FDA odobritev za uporabo kot sredstvo za lajšanje akutne manije bipolarne motnje. Pred Meunier dalo njene antiepileptična lastnosti, valprojska kislina se uporablja kot topilo za droge. Tri leta kasneje, leta 1966, Lambert je bil prvič poročali o svoji učinkovitosti pri bipolarni motnji. Pri zdravljenju bipolarne motnje v US divalproeks natrij se najpogosteje uporablja (Depakote), ki vsebuje natrijev valproat ivalproevuyu kislino v razmerju 1: 1. Zdravilo je zaprto v lupini, ki se raztopi v črevesju. Valprojska kislina vptuskaetsya v čisti obliki (Depakinum), vendar ta zdravila pogosto povzroča neželene učinke na prebavilih kot divalproeks natrij.

Valproska kislina se skoraj v celoti absorbira, če jemlje peroralno. Najvišjo koncentracijo dosežemo 1-4 ure po dajanju valprojske kisline in približno 3-4 ure po jemanju divalproeksa natrija. Pri uporabi kapsule divalproeksa natrijeve drobne delce v plašču ( "kapljice" - zrnca), koncentracija doseže vrh pri približno 1,5 ure kasneje. Z vnosom hrane zamuja tudi absorpcija valprojske kisline. Ko je serumska koncentracija 40 ug / ml 90% valproinske kisline veže na plazemske proteine, medtem STO pri koncentraciji 130 ug / ml plazemske proteine ustreznem le 82% materiala. Valprojska kislina vezava na proteine, se zmanjša pri ljudeh s kroničnimi boleznimi jeter, ledvic in pri starejših osebah. Nekatera zdravila (npr. Aspirin) lahko nadomestijo valproinsko kislino z vezavo na beljakovine. Ker je zdravilo prednostno presnovijo v jetrih, in njegova eliminacija lezije valproata je omejeno, zahteva zmanjšanje odmerka. Periodno izločanje valprojske kisline se giblje od 6 do 16 ur. Terapevtski učinek valproinske kisline povezana z različnimi mehanizmi, vključno s povečano prenosa GABAergic, spremembo tokom v natrijevih ali kalijevih kanalov nevronska membrana dopamina vezij zmanjšanje, kar pomeni zmanjšanje za ionskega toka skozi kanale, povezane z NMDA-glutamat receptorjev.

V kontroliranih študijah je bilo dokazano, da je pri akutni maniji valproska kislina pri učinkovitosti boljša od placeba in ni manjša od litijevih pripravkov. 3-tedenski dvojno slepi valprojska učinkovitost kislina je bilo dokazano, s placebom kontrolirana študija pri bolnikih z akutno manijo, ki imajo bodisi ni odzval na zdravljenje z litijem ali slabo prenesejo nanjo. Podobni rezultati so bili pridobljeni v drugi dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji, v kateri so primerjali učinkovitost valprojske kisline in litija. V tej študiji so bolniki hospitalizacije z manično motnjo (po raziskavah diagnostičnih meril) dodeljena placebom, valprojska kislina (250 mg začetni odmerek, nato se je povečala na 2500 mg / dan), ali litijev karbonat. Na 7., 14. In 21. Dneh po raziskavi, so bili povprečni odmerek valprojske kisline oziroma 1116, 1683 in 2006 mg / dan, adoza litij - 1312 1869 1984 mg / dan. Rezultati so pokazali, da je valproinska kislina boljša od placeba in je v skladu z litijem.

Za hitrejši učinek pri akutni maniji se lahko zdravljenje začne s sokom (nasičenim) odmerkom 20 mg / kg. V majhni odprli študiji je bilo ugotovljeno, da je ta tehnika pripeljala do pomembnega izboljšanja pri 53% bolnikov z dobro prenašanjem. S to tehniko se učinek pojavlja tako hitro kot pri imenovanju haloperidola. Hitri odziv omogoča uporabo istega zdravila tako za akutno zdravljenje kot tudi za preprečevanje.

Perspektiv, s placebom kontrolirana študija o učinkovitosti valproinske kisline pri profilaktičnem zdravljenju bipolarne motnje še ni bila opravljena. Rezultati odprtih študij kažejo, da je valproat učinkovit pri dolgotrajnem zdravljenju in zmanjša število in intenzivnost afektivnih epizod. V študiji prospektivnomotkrytom v kateri bylvklyuchen 101 bolnikih z bipolarno motnjo tipa I ali II, ki imajo kratke cikle, effektivnoyv valprojska kislina je bila 87%, kot ostryhmaniakalnyh zdravljenja in mešanih državah, in profilaktično zdravljenje. Tako kot mnoga druga normotimična sredstva, valproska kislina učinkoviteje preprečuje manične in mešane epizode kot depresivne epizode. Na podlagi rezultatov štirih odprti študiji v samo 58 od 195 (30%) bolnikov z depresivno epizodo bil znaten napredek med zdravljenjem z valproinske kisline.

Valprojska kislina ima pred zdravljenjem bolnikov s kratkimi cikli, mešano ali disforično manijo, sekundarno manijo prednosti pred litijem. Nejasno je, ali obstajajo razlike v učinkovitosti med valprojsko kislino in litijem pri zdravljenju bolnikov s "čisto" manijo, pa tudi z dolgimi cikli.

Praviloma valprojska kislina dobro prenaša. Neželenih učinkov najpogosteje pojavijo motnje prebavil, rahlo povečanje ravni jetrnih transaminaz, nevroloških motenj, kot je tremor ali sedacija. Motnje gastrointestinalnega trakta lahko kažejo slabost, bruhanje, dispepsija, anoreksija, driska. Običajno so ti neželeni učinki bolj izraziti na začetku zdravljenja in se sčasoma zmanjšujejo. Škodljivi učinki iz gastrointestinalnega trakta se lahko zmanjša z uporabo posebne kapsule divalproeksa-natrij, kot tudi z vpisom kratkotrajne histaminskih H2 receptorjev ali cisaprid (Propulsid). Večina zdravnikov ne sprejme nobenih drugih ukrepov 2-3 krat višja od norme s povečanjem ravni transaminaz, razen zmanjšanja odmerka in celo takrat le, če je klinično upravičena. V ozadju zdravljenja z valproinsko kislino včasih opazimo prehodno trombocitopenijo, kar lahko privede do povečanja časa krvavitve in videza petehije in podplutb. Pri bolnikih je mogoče povečati tudi apetit in povečati telesno maso. Poročali so tudi o razvoju odpovedi jeter z valprojsko kislino, vendar tveganje za to zapletanje vplivajo predvsem otroci, mlajši od 2 let, ki trpijo zaradi epilepsije. Uporaba valprojske kisline v prvem trimesečju nosečnosti povzroča napake nevralne cevi v 1-1,5% primerov. Poleg tega imajo otroci, katerih matere so med nosečnostjo jemale valproinsko kislino, tudi prirojene srčne pomanjkljivosti. Vendar pa je bila večina teh podatkov pridobljena predvsem pri študiji žensk z epilepsijo, za to skupino pa je značilna večja incidenca prirojenih malformacij od povprečja populacije.

Morda je interakcija valproinske kisline z zdravili, ki se intenzivno vežejo na plazemske proteine. Poleg tega je valprojska kislina sposobna komunicirati z zdravili, ki vplivajo na strjevanje krvi. V nasprotju z mnogimi drugimi antikonvulzivi valproat ni induktor mikrosomalnih jetrnih encimov, čeprav lahko zavira presnovo drugih zdravil.

Valprojska kislina je na voljo v različnih oblikah in odmerkih. Ena kapsula divalproeksa natrija sestoji iz manjših delcev v lupini (Depakote-mrvicami) vsebuje 125 mg aktivne snovi, kapsule divalproeksa-zadržanim sproščanjem natrij (Depakote) - 125, 250 in 500 mg. Valprojska kislina (depakin) je na voljo v kapsulah po 250 mg ali kot raztopina (250 mg / 5 ml).

Pred imenovanjem valprojske kisline je treba opraviti pregled, vključno s testi jeter in klinično preiskavo krvi (z določitvijo števila trombocitov). Ženske s funkcijo varnega razmnoževanja morajo opraviti preskus nosečnosti, ker ima valproat teratogeni učinek. Zdravljenje se običajno začne z odmerkom 500-1000 mg / dan, ki je razdeljen na več odmerkov, včasih pa je predpisan odmerek 20 mg / kg. Med titracijskim obdobjem je treba redno meriti koncentracijo zdravila v serumu (na primer v intervalih 12 ur). Najmanjša terapevtska koncentracija v plazmi je običajno približno 50 μg / ml, terapevtsko območje je od 50 do 120 μg / ml. Pri zdravljenju z valproinsko kislino je priporočljivo, da multivitamine vzamete s cinkom in selenom, da preprečite izpadanje las, kar lahko povzroči delovanje zdravila. Na začetku zdravljenja je treba opraviti reden krvni test (1-krat v 1-2 tednih), vključno s študijo trombocitov, pa tudi testi jeter. S podaljšano terapijo, potem ko se bolnikovo stanje stabilizira, lahko te kazalnike ocenimo v intervalu približno 6 mesecev. V ozadju zdravljenja je možno začasno povečanje ravni transaminaz, vendar običajno ni klinično pomembno. Ko je zdravilo odpravljeno, se kazalci vrnejo v normalno stanje. Vendar je treba raven transaminaz redno pregledovati, dokler se indikatorji ne stabilizirajo. Enako velja za hematološke kazalnike. Bolnika je treba opozoriti, da mora nemudoma obvestiti zdravnika o pojavu krvavitve.

Karbamazepin

Karbamazepin (tegretol, finlepsin) se je v Evropi uporabljal že od 60. Let za zdravljenje epilepsije in paroksizmičnih bolnih sindromov, predvsem trigeminalne nevralgije. Njegova učinkovitost v BIPAR se je prvič postala znana leta 1971. Leta 1974 je bil v ZDA dovoljen karbamazepin za zdravljenje epilepsije in kasneje za zdravljenje trigeminalne nevralgije. Do sedaj uporaba zdravila Carbamazepin za zdravljenje bipolarne motnje ni odobrila FDA, čeprav se to zdravilo pogosto uporablja v ta namen.

Kemijska struktura pripada družini karbamazepinom iminostilbenov in podobna struktura tricikličnih antidepresivov. Številne študije so dokazali svojo učinkovitost pri splošnih epileptičnih napadov in psihomotorične. Antikonvulzijskimi lastnosti karbamazepina, očitno, povezane z njeno zmožnostjo zmanjšanje in blokira odgovor polisinagggichesky po tetanic okrepitve. Mehanizem delovanja karbamazepina na BPAR ostaja nejasno, čeprav sta antimanik učinek zdravila poskušal razložiti njegov vpliv na natrijevih kanalov, delovanje sistemov, ki so povezani z acetilholin, adenozin aspartat, dopamin, GABA, glutamat, noradrenalin, serotonin, snov str karbamazepin deluje tudi v sistemu "druga Operacija", kar zmanjšuje aktivnost adenilat ciklaze in gvanilat ciklaze in fosfoinozitolovoy sistema.

Absorpcija karbamazepina po zaužitju je zelo spremenljiva, v povprečju njegova biološka uporabnost je 75-85%. Ko jemlje zdravilo v obliki suspenzije, njegova koncentracija v plazmi doseže vrh po 1,5 urah, standardne tablete v 4 do 5 urah in ob uporabi formule počasnega sproščanja od 3 do 12 ur.

Približno 75% absorbirane droge se veže na beljakovine v plazmi. Koncentracija karbamazepina v cerebrospinalni tekočini je približno enaka koncentraciji v plazmi prostega preparata. Presnova karbamazepina se večinoma izvaja v jetrih s sistemom citokroma P450. Primarni metabolit - 10,11-epoksid se tvori s sodelovanjem izoencima CYP3A4. Ima približno isto dejavnost kot primarno zdravilo, njegova koncentracija pa je približno 50% koncentracije karbamazepina. Pri sočasni uporabi valprojske kisline in karbamazepina poteka akumulacija 10,11-epoksida. Kot mnogi antikonvulzivi je karbamazepin induktor mikrosomalnih jetrnih encimov. Indukcija izoencima CYP3A4 lahko privede do številnih klinično pomembnih interakcij med zdravili. Glede na to, da karbamazepin pospeši svojo lastno presnovo, po 3-5 tednih zdravljenja v času njenega razpolovni čas izločanja je znižano od 25 do 65 ur 12-17 ur. Zaradi tega je potrebno postopno zviševanje odmerka za vzdrževanje terapevtske vrednosti v krvi drog, dosežen na začetku zdravljenja. Intenzivnost metabolizma karbamazepina se hitro vrne v normalno stanje, če prenehate jemati zdravilo. Po 7 dneh zdravniških "počitnic" se avtomatsko induciranje zmanjša za več kot 65%. Tako, če je bolnik samostojno prenehal jemati zdravilo, potem z nadaljevanjem zdravljenja mu je treba dodeliti nižji odmerek kot tisti, ki ga je vzel, preden je zdravilo prenehalo. In v nadaljevanju je potrebno postopno povečevati odmerek kot razvoj avtokondukcije.

Učinkovitost karbamazepina pri bipolarni motnji je bila dokazana v številnih študijah, izvedenih pri majhnih skupinah bolnikov, kjer so ga primerjali z učinkovitostjo placeba, litijevih zdravil in antipsihotikov. V skladu s temi študijami je monoterapija s karbamazepinom učinkovala pri akutni maniji v 50% primerov, medtem ko je bil litij učinkovit v 56% primerov in antipsihotiki - v 61% primerov. Vendar pa razlike v učinkovitosti zdravil niso bile statistično značilne. Učinek karbamazepina se pojavlja tako hitro kot v nevroleptiki, vendar nekoliko hitrejši od litija. Kot pri drugih normotimičnih zdravilih je karbamazepin pri depresiji manj učinkovit, le 30-35% bolnikov se je izboljšalo. Karbamazepin je še posebej učinkovit pri zdravljenju BPAR s kratkimi cikli. Prisotnost kratkih ciklov, mešane ali disforične manije omogoča napovedovanje dobre reakcije na karbamazepin. Pomanjkanje izboljšav pri uporabi drugega antikonvulzanta ne pomeni, da bo karbamazepin neučinkovit.

Najpogostejši neželeni učinki karbamazepina zaradi njenega vpliva na centralni živčni sistem, vključujejo omotico, zaspanost, motnje koordinacije, zmedenost, glavobol, utrujenost. S postopnim povečanjem odmerka se njihova verjetnost zmanjša. Toksični učinek karbamazepina lahko kažejo ataksija, omotica, omotica, zaspanost. Pri visoki koncentraciji serumskega karbamazepina se lahko pojavi nistagmus, oftalmoplegije, cerebralno simptomi, motnje zavesti, krči, respiratorna odpoved. Pojavijo se slabost, bruhanje in prebavne motnje, vendar pogosteje - na samem začetku zdravljenja. Pri nekaterih bolnikih se število belih krvnih celic zmanjša, vendar običajno ne pade pod 4000. Včasih pa je tudi trombocitopenija. Izraženo zatiranje hematopoeze ima značilnost idiosinkrazije in se pojavi pri 1 od 10.000-125.000 bolnikov. Karbamazepin lahko povzroči izpuščaj - v tem primeru mnogi zdravniki prekličejo zdravilo. Pri zdravljenju karbamazepina se včasih pojavi hiponatremija, ki je povezana z njegovim antidiuretičkim učinkom. Pogostost hiponatremije je od 6 do 31%, pri starejših pa je tveganje za njegov razvoj višje.

Karbamazepin ima teratogeni učinek in se pri uporabi v prvem trimesečju nosečnosti poveča tveganje za pomanjkljivosti nevralne cevi, hipoplazijo na nohtnih ploščah, pomanjkljivosti obrazne lobanje in zamudo pri razvoju.

Karbamazepin komunicira s številnimi drugimi zdravili, kar je posledica njegove sposobnosti, da inducira citokrom P450 (CYP3F4). Posebno pozornost je treba posvetiti dejstvu, da lahko karbamazepin zmanjša učinkovitost peroralnih kontraceptivov.

Pred predpisovanjem karbamazepina je treba bolnika pregledati, vključno s kliničnim krvnim testom (z določitvijo števila trombocitov) in oceniti delovanje jeter. Ženske s funkcijo razmnoževanja potrebujejo preskus nosečnosti. Zdravljenje se ponavadi začne z odmerkom 200-400 mg / sug, dan v 2-3 odmerkih. Včasih pa se zdravljenje začne s šokom (nasičenim) odmerkom 20 mg / kg. Med titracijskim obdobjem je treba koncentracijo zdravila v serumu meriti vsakih 12 ur. Terapevtska koncentracija v plazmi je običajno od 4 do 12 μg / ml (vendar so te vrednosti rezultat ekstrapolacije podatkov, pridobljenih pri bolnikih z epilepsijo). Terapevtski odmerek karbamazepina običajno giblje od 1000 do 2000 mg / dan. Ker ni jasne povezave med odzivom na zdravljenje in koncentracijo zdravila v serumu, je treba izbrati odmerek, ki ga vodi dobljeni učinek in ne na načrtovano serumsko koncentracijo zdravila. Zaradi avtokondukcije presnove po 3 do 5 tednih se lahko zahteva povečanje odmerka (včasih dvakrat). Karbamazepin je na voljo v obliki 100 mg tablet, 200 mg standardnih tablet in 100, 200 in 400 mg tablet s podaljšanim sproščanjem in v obliki suspenzije 100 mg / 5 ml.

[4], [5], [6], [7], [8], [9]

Druga zdravila za zdravljenje bipolarne afektivne motnje

Clozapin (klozaril, leponex, azaleptin) in olanzapin (zipreksa) sta atipični antipsihotiki, za katere se poroča, da so učinkoviti pri akutni maniji. Vendar pa je treba za tedenski določanje levkocitov v krvi (zaradi groženj agranulocitoze), in možni neželeni učinki omejujejo uporabo klozapin, in je predpisana le pri zdravljenju odpornih primerov BPAR. Za razliko od klozapina olanzapin ne zahteva tedenskega krvnega testa in ima bolj ugoden profil neželenih učinkov. Trenutno s placebom nadzorovane študije ocenjujeta učinkovitost monoterapije z olanzapinom v akutni maniji. Terapevtski odmerek olanzapina v akutni mani je običajno 10-20 mg - celoten odmerek je mogoče vzeti enkrat pred spanjem.

Lamotrigin (lamicatal) in gabapentin (nevronin) sta dva nova antikonvulzna sredstva nove generacije, ki so lahko učinkovita pri maniji, čeprav še niso bile izvedene ustrezne nadzorovane študije. Zdravljenje s temi zdravili ne zahteva spremljanja koncentracije v serumu. Gabapentin je bil uporabljen za zdravljenje epilepsije od leta 1993. Kljub dejstvu, da je v strukturi podoben y-aminobutirni kislini, mehanizem njegovega delovanja ni popolnoma jasen. Biološka uporabnost gabapentina je približno 60%, čeprav se z večjimi odmerki zmanjša. Le majhen del zdravila se veže na beljakovine v plazmi (<3%). Period izločanja je 5-7 ur. Gabapentin se izloča v nespremenjeni obliki z urinom. Najpogostejši neželeni učinki gabapentina so zaspanost, omotica, nestabilnost, nistagmus, tremor, dvojni vid. Začetni odmerek gabapentina je 300 mg / dan, nato pa se poveča za 300 mg vsakih 3-5 dni. Terapevtski odmerek pri zdravljenju BPAR je običajno 900-3200 mg / dan. Gabapentin, očitno, ne deluje z valproinsko kislino ali karbamazepinom.

Zdravilo Ulamotrigine, ki se uporablja za zdravljenje epilepsije od leta 1994, je tudi ugotovilo normotimično aktivnost. Tako kot gabapentin ima lamotrigin ugoden spekter neželenih učinkov, vendar trenutno ni dovolj podatkov o njegovi učinkovitosti pri bipolarni afektivni motnji. Lamotrigin deluje z zaviranjem potencialno odvisnih natrijevih kanalov. Poleg tega je šibek antagonist 5-HT3-receptorjev. Biološka uporabnost lamotrigina je 98% in ni odvisna od vnosa hrane. Koncentracija seruma doseže največ 1,4-4,8 ure po zaužitju. Najpogostejši neželeni učinki lamotrigina so vrtoglavica, glavobol, dvojni vid, nestabilnost, slabost. Mogoče je tudi bruhanje, motnje nastanitve, zaspanost in izpuščaj. Pojav izpuščaja zahteva posebno pozornost, saj je lahko navdih za razvoj Stevens-Johnsonovega sindroma in, bolj redko, toksične epidermalne nekrolize z možnim smrtnim izidom.

Lamotrigin lahko interakcijo z valproinsko kislino in karbamazepinom. Pri motorni terapiji je začetni odmerek lamotrigina 25-50 mg / dan, nato pa se poveča za 25-50 mg vsakih 1-2 tednov. Terapevtski odmerek, ki ga določi klinični učinek, se giblje od 100 do 400 mg na dan. Odmerki, ki presegajo 50 mg / dan, so predpisani v več odmerkih. V kombinaciji z valprojsko kislino mora biti začetni odmerek lamotrigina nižji - 12,5 mg / dan, nato pa ga postopno povečati. Ker valprojska kislina upočasni presnovo lamotrigina, hitro povečanje odmerka lamotrigina v tem primeru pogosto povzroči izpuščaj. Toda pri sočasni uporabi karbamazepina, ki pospešuje presnovo lamotrigina, je treba odmerek slednjega, nasprotno, hitreje povečati.

Pri zdravljenju bipolarne afektivne motnje se uporabljajo tudi antagonisti kalcija, čeprav njihova vloga ni v celoti razumljena. Največje izkušnje se zbirajo z uporabo verapamila. Nimodipin je lahko koristen pri bolnikih z ultrazvočnimi ciklusi.

Klonazepam (antelepsin) je benzodiazepin z visokim potencialom, ki se uporablja pri akutni maniji in monoterapiji ter kot adjuvans (na začetku zdravljenja). V kontroliranih študijah je bila učinkovitost klonazepama višja kot pri placebu in litiju, primerljivem s haloperidolom, vendar nižja od lorazepama. Vendar je bilo skupno število bolnikov, vključenih v te študije, izredno majhno. Obstaja širok arsenal normotimičnih zdravil, danes kliniki pogosteje uporabljajo benzodiazepine za povečanje učinka drugih antimaničnih zdravil kot monoterapije.

Depresija pri bipolarni motnji

Zdravljenje depresije v bipolarne motnje niso tako dobro raziskano pri zdravljenju manije, kljub dejstvu, da depresivnih in mešane epizode pogosto privede do hude neprilagojenosti bolnika. Poleg tega je učinkovitost zdravljenja depresije pri bipolarni motnji je težko oceniti, saj pogosto spontane remisije, pogosto spremeni v manijo, in sočasno jemanje več zdravil, ki jih trenutno ne pravilo kot izjema. Pristop k zdravljenju depresije pri bolniku z BPAR je odvisen od njegove resnosti in terapije, do katere pride do razvoja depresivne faze. Najprej morate nadaljevati z jemanjem normotimskega zdravila ali povečati njegov odmerek do zgornje meje terapevtskega območja (z dobro prenašanjem).

Če depresivna epizoda razvit z litijem, je potrebno za merjenje ravni drog v plazmi, ampak tudi raziskati delovanje ščitnice izključiti hipotiroidizem, ki lahko povzroči litij. Določitev litija kot antidepresiv bipolarne motnje je uspešna pri okoli 30% primerov - približno enak odstotek bolnikov posledico izboljšano valproinske kisline in karbamazepina. Učinkovito v depresivni fazi BPAR in antidepresivov. V dvojno slepih, s placebom kontroliranih preskušanjih so antidepresivi povzročili izboljšanje pri 48-86% bolnikov. Učinkovito zmanjša simptome depresije pri bolnikih z BPAR imipramin, dezipramin, moklobemid, bupropiona, tranilcipromin, fluoksetina.

Vendar uporaba antidepresivov v BPAR ovira možnost povzročitve manije. Retrospektivna pregled kliničnih poskusih pokazalo, da je prehod z manično depresivno fazo, da pride pri 3,7% bolnikov, ki so jemali sertralin ali paroksetin, pri 4,2% bolnikov, ki so prejemali placebo in 11,2% bolnikov, zdravljenih z tricikličnih antidepresivov. V poskusih registrske SSRI pri zdravljenju velike depresije, je obsesivno-kompulzivna motnja in panična motnja manija indukcijsko opazili v 1% primerov.

Pri nekaterih bolnikih antidepresivi pomagajo skrajšati cikle bipolarne afektivne motnje. Wihr (1988) je ocenil učinek antidepresivov pri 51 bolnikih s kratkimi ciklusi in 19 bolnikov z dolgimi cikli, pri čemer je bila velika večina žensk. Pri 73% bolnikov s kratkimi cikli je bila epizoda hipomanije ali manije prisotna v ozadju antidepresivov, medtem ko je pri bolnikih z dolgimi cikli ta odnos opazil le v 26% primerov. Približno polovica (51%) bolnikov s kratkimi cikli na ozadju zdravljenja z antidepresivi spremeni cikla in po umiku - upočasni. TCA pogosto povzročajo prehod na manijo in so manj učinkoviti kot SSRI ali zaviralci MAO. Nedavno nadzorovana dvojno slepa študija je pokazala učinkovitost paroksetina, ki se uporablja na suboptimalnem nivoju litija pri depresiji pri bolnikih z BPAR. Istočasno pa pri bolnikih z optimalno koncentracijo litija v plazmi dodajanje parkozina ni povzročilo povečanja učinka antidepresiva.

Tako je uporaba antidepresivov za zdravljenje depresije pri bipolarni afektivni motnji povezana s tveganjem za nastanek manije ali hipomanije, pa tudi z morebitnim pospeškom sprememb cikla. V zvezi s tem, predvsem pri razvoju depresije, z bipolarno afektivno motnjo, je treba optimizirati terapijo z normotimskimi sredstvi in ovrednotiti delovanje ščitnice. Če ti ukrepi niso uspešni, lahko uporabite antidepresive ali ECT. SSRI in bupropion redko povzročata manijo ali hipomanijo kot inhibitorji MAO in TCA. Vzdrževanje posebnih zemljevidov, ki kažejo dinamiko ciklov in učinkovitost ukrepov zdravljenja, omogoča učinkovitejšo zdravljenje te bolezni, ki spremlja večino bolnikov skozi njihovo preostalo življenje.

[10], [11], [12]

Algoritmi za zdravljenje akutne manije

Učinkovitost zdravljenje akutne manije je odvisen od pravilne diagnozo bipolarne motnje razpoloženja (kar je še posebej težko, ko manija korak iii), še posebej dinamika ciklov (dolge ali kratke ciklov), kot je manija (klasične ali mešano). Pravilna izbira zdravljenja zahteva upoštevanje vseh teh dejavnikov.

Uspešno zdravljenje bistveno izboljša kakovost življenja bolnika z večjo depresijo ali bipolarno afektivno motnjo. V tem poglavju je poudarek na zdravilnih načinih zdravljenja teh bolezni, vendar je za večino bolnikov optimalna kombinacija farmakoterapije in psihoterapije. Na primer, psihoterapija je lahko usmerjena v normalizacijo odnosa bolnikov z drugimi in ustvarjanju razpoloženja za njega, da jasno izpolnjuje zdravnikova imenovanja.

Čeprav trenutno imajo zdravniki veliko učinkovitih orodij za zdravljenje afektivnih motenj, se je psihofarmakološka metoda zdravljenja v zadnjem času pojavila v njihovem arzenalu. S tisočletji sočutje za pacienta, komunikacija z njim, skrb je bilo glavno orodje v rokah zdravnika. In danes, kljub dejstvu, da lahko farmakoterapija reši življenje bolnika z afektivno motnjo, je to le ena od sestavin celotnega sistema zdravljenja.

[13], [14], [15]