Bipolarna afektivna motnja - zdravljenje

Zdravljenje bipolarne motnje se izvaja predvsem s stabilizatorji razpoloženja, kot so litij, karbamazepin ali valprojska kislina.

Včasih pa se zatečejo k relativno novim zdravilom: olanzapinu, risperidonu, lamotriginu, gabapentinu, kalcijevim antagonistom. Pri zdravljenju ločimo več obdobij: obdobje "akutne" stabilizacije, ki vključuje zaustavitev manične epizode, včasih s pomočjo več zdravil; obdobje stabilizacije in obdobje dolgotrajne preventivne terapije za preprečevanje novih epizod.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Litijevi pripravki

Litij ima dolgo zgodovino medicinske uporabe in je bil z različnimi stopnjami uspeha preizkušen pri najrazličnejših stanjih. V začetku 20. stoletja je bil litij pogosto vključen v priljubljena zdravila brez recepta, ki so bila "zdravilo za vse". Pripravki, ki vsebujejo litij, so bili priporočljivi za stanja, od običajnega slabega počutja do vseh vrst "motenj živčnega sistema". Litij se je uporabljal tudi za zdravljenje protina, v 40. letih prejšnjega stoletja pa celo kot nadomestek za sol. Leta 1949 je Cade uspešno uporabil litij za zdravljenje stanja, ki ga je poimenoval "psihotična agitacija". To odkritje bi lahko revolucionarno spremenilo zdravljenje bipolarne motnje, ki takrat praktično ni imela zdravljenja. Vendar pa je FDA šele leta 1970 odobrila litij za uporabo pri zdravljenju akutne manije. Številne dvojno slepe, s placebom nadzorovane študije so pokazale, da je litij učinkovit pri 70–80 % bolnikov z akutno manijo. Vendar pa se je v novejših študijah izkazalo, da je litij manj učinkovit, kar je mogoče pojasniti z večjim deležem bolnikov, ki so odporni na zdravljenje ali imajo mešano manijo, pri kateri je monoterapija z litijem manj uspešna. Kljub temu litij ostaja najbolj preučevano zdravilo iz skupine normotimičnih učinkovin.

Litij se uporablja pri bipolarni afektivni motnji in kot preventivni ukrep. Kot so pokazale s placebom nadzorovane študije, se je pri dolgotrajnem zdravljenju z litijevimi pripravki število in intenzivnost afektivnih epizod zmanjšalo pri približno 70 % bolnikov. Približno 50 % bolnikov, ki nenadoma prenehajo jemati litij v preventivne namene, doživi ponovitev v 5 mesecih. Z bolj postopnim ukinjanjem litija se stopnja ponovitve zmanjša z 94 % (v 5-letnem obdobju) na 53 %.

Nekatere individualne značilnosti bolnikov nam omogočajo napovedovanje učinka litija. Na primer, pri klasični ("čisti") maniji je učinkovitost litija bistveno večja kot pri mešani ali disforični maniji. Po drugi strani pa je litij manj učinkovit v prisotnosti kratkih (hitrih) ciklov. Litijevi pripravki povzročijo izboljšanje pri 60 % bolnikov z bipolarno afektivno motnjo, ki nimajo kratkih ciklov, in le pri 18–25 % bolnikov s takimi cikli. Sočasna zloraba psihotropnih snovi napoveduje nizko učinkovitost litija, če pa so bila zdravila v preteklosti neuspešna, to ne pomeni, da bo nov poskus njihove uporabe neučinkovit.

Čeprav ima litij enega najnižjih terapevtskih indeksov med drugimi psihotropnimi zdravili, ga uspešno uporabljajo številni bolniki z bipolarno motnjo. Terapevtska koncentracija litija v plazmi je običajno 0,6–1,2 mEq/L, čeprav mlajši bolniki včasih potrebujejo višje koncentracije, starejši bolniki pa nižje. Najpogostejši neželeni učinki litija so žeja, poliurija, izguba spomina, tremor, povečanje telesne mase, zaspanost, utrujenost in driska. Naslednji neželeni učinki so najpogostejši razlog za prenehanje jemanja zdravila (v padajočem vrstnem redu pogostosti): izguba spomina, povečanje telesne mase, tremor in izguba koordinacije, poliurija, zaspanost in utrujenost. Tremor, ki ga povzroča litij, lahko poslabša kofein, na kar je treba opozoriti bolnika. Tremor običajno dobro lajšajo zaviralci adrenergičnih receptorjev beta. Litij lahko povzroči prebavne neželene učinke (kot sta slabost ali mehko blato) in lahko poslabša luskavico ali akne. Poleg tega litij pogosto povzroča benigno granulocitozo. Med zdravljenjem z litijem je lahko delovanje ščitnice oslabljeno, pri čemer se klinično očiten hipotiroidizem razvije v 5 % primerov, povišane ravni TSH pa v 30 %. Pri 15–30 % bolnikov opazimo povečane titre antitiroidnih avtoprotiteles. Med zdravljenjem z litijem se lahko razvije tudi hiperparatiroidizem, vendar veliko manj pogosto kot hipotiroidizem.

Litij zmanjša reabsorpcijo vode v distalnih tubulih in zbiralnih kanalih, kar vodi v okvaro koncentracijske funkcije ledvic in razvoj poliurije. To pa posledično povzroča polidipsijo in (če bolniki pijejo gazirane pijače ali sokove, ki vsebujejo sladkor) povečanje telesne mase. Vendar ni prepričljivih dokazov, da litij v terapevtskih odmerkih povzroča nepopravljivo ledvično disfunkcijo.

Učinek litija na srce povzroči sploščitev in inverzijo vala T, bradikardijo in podaljšanje obdobja repolarizacije sinusnega vozla. Ker trenutno obstajajo druga normotimična sredstva, ki povzročajo manj stranskih učinkov iz srčno-žilnega sistema, se morajo bolniki s sinusno bradikardijo ali šibkostjo sinusnega vozla vzdržati uporabe litijevih pripravkov ali jih uporabljati z izjemno previdnostjo.

Poleg standardnih litijevih pripravkov (npr. eskalit, litonat, litotabs) se trenutno proizvajajo tudi farmacevtske oblike s kontroliranim sproščanjem (npr. eskalit CR) ali počasnim sproščanjem (litobid). Ti pripravki vsebujejo litijev karbonat. Litijev citrat pa se proizvaja tudi v obliki sirupa (cibalit S). V tem primeru 300 mg litijevega karbonata ali 5 ml litijevega citrata vsebuje 8 mEq litija. Litij se po peroralnem zaužitju popolnoma absorbira, njegova največja koncentracija v plazmi pa je dosežena po 1–1,5 urah (pri uporabi standardnega pripravka) ali po 4–4,5 urah (pri uporabi oblik s kontroliranim in počasnim sproščanjem). Litij se izloča predvsem preko ledvic. Razpolovna doba izločanja je 18–24 ur.

Nesteroidna protivnetna zdravila lahko zvišajo koncentracijo litija v plazmi, z izjemo aspirina in sulindaka. Diuretiki in zaviralci angiotenzinske konvertaze lahko prav tako zvišajo koncentracijo litija v serumu s povečanjem izločanja natrija skozi ledvice in s tem zmanjšanjem izločanja litija.

Uporaba litijevih pripravkov pri akutni maniji

Litij se še vedno pogosto uporablja za zdravljenje manije, vendar ker njegov učinek nastopi šele po 5 do 10 dneh, je pogosto potrebno dodatno zdravljenje. Pred predpisovanjem litija so potrebni EKG, testi delovanja ledvic in ščitnice. Ženske z normalnim reproduktivnim delovanjem morajo opraviti tudi test nosečnosti, saj je litij teratogen. Zdravljenje z litijem se običajno začne z odmerkom od 600 do 1200 mg/dan, razdeljenim na več odmerkov. Terapevtske ravni litija v plazmi (0,8 do 1,2 mEq/L) se pri večini bolnikov dosežejo z odmerkom od 1200 do 1800 mg/dan. Ravni litija se merijo vsake 4 do 5 dni med titracijo. Razvite so bile različne metode za določanje odmerka litija, potrebnega za doseganje terapevtskih ravni v serumu. Po eni od njih se koncentracija litija v serumu meri 24 ur po začetku zdravljenja, po drugi pa po 12, 24 in 36 urah. V skladu s tretjim je treba odvzeti dva vzorca krvi, vzorec urina 4 ure po začetku zdravljenja in oceniti očistek kreatinina. Kljub raznolikosti metod mnogi zdravniki še vedno izberejo odmerek empirično, pri čemer upoštevajo terapevtske in stranske učinke. Koncentracijo zdravila v serumu običajno ocenimo 12 ur po zadnjem odmerku. Če bolnikovo stanje ostane stabilno ob ozadju dolgotrajne litijeve terapije, se koncentracija litija ter delovanje ledvic in ščitnice običajno preverjajo enkrat na 6–12 mesecev. 1 tableta eskalita, litonata, litotabsa in litobida vsebuje 300 mg zdravila, ena tableta eskalita CR – 450 mg; 5 ml tekočega zdravila cibalit-S je enakovredno 300 mg litijevega karbonata.

Toksični učinek litija se lahko pojavi pri koncentracijah, ki se običajno štejejo za terapevtske, zlasti pri starejših bolnikih. Prvi znaki zastrupitve so ataksija, tremor in dizartrija. Povečane koncentracije litija lahko povzročijo resnejše posledice: spremembe ali depresijo zavesti, vključno s komo, fascikulacijo, mioklonusom; možna je tudi smrt. Med dejavniki tveganja za zastrupitev, ki prispevajo k povečanju koncentracije litija v serumu, so jemanje velikega odmerka, zmanjšan očistek (pri okvari ledvic, interakciji z drugimi zdravili, dieti z nizko vsebnostjo soli) in zmanjšanje volumna porazdelitve (dehidracija). Med dejavnike, ki povečajo dovzetnost telesa za toksični učinek litija, spadajo starost, somatske ali nevrološke bolezni. V primeru blagih toksičnih učinkov zdravljenje obsega prekinitev jemanja zdravila in zagotavljanje zadostne hidracije. V hujših primerih se za odstranitev litija uporablja forsirana diureza, v življenjsko nevarnih primerih pa hemodializa. Če obstaja sum na preveliko odmerjanje litija, je treba njegovo raven v plazmi določiti vsaj dvakrat v presledkih vsaj 4 ur, druga meritev pa mora biti nižja od prve. Vendar pa se lahko pri jemanju antiholinergičnega zdravila zaradi zaviranja motilitete prebavil absorpcija litija upočasni, zato koncentracija doseže svoj vrh z nekaj zamude.

Prej je veljalo prepričanje, da jemanje litija med nosečnostjo močno poveča tveganje za razvoj Ebsteinove anomalije pri plodu. Vendar pa so novejše študije pokazale, da je to tveganje manjše, kot se je prej mislilo. Preden se med nosečnostjo predpiše katero koli psihotropno zdravilo, je treba skrbno pretehtati možne koristi in tveganja. Treba je opozoriti, da je litij med nosečnostjo za plod varnejši kot karbamazepin ali valprojska kislina. Odmerek litija se med nosečnostjo običajno poveča zaradi povečanega volumna porazdelitve. Ker porod spremljajo znatna nihanja v volumnu tekočine, so potrebne ustrezne prilagoditve odmerka. Mnogi zdravniki nosečnicam z bipolarno motnjo predpišejo profilaktično zdravljenje z litijem tik pred načrtovanim porodom, saj je tveganje za ponovitev bolezni v poporodnem obdobju veliko.

Valprojska kislina

Številna antiepileptična zdravila so se izkazala za učinkovita pri zdravljenju bipolarne motnje, vključno z valprojsko kislino (Depakote), karbamazepinom (Tegretol), lamotriginom (Lamictal), gabapentinom (Neurontin) in klonazepamom. Valprojska kislina je trenutno odobrena s strani FDA za uporabo pri zdravljenju akutne manije pri bipolarni motnji. Preden je Meunier odkril njene antiepileptične lastnosti, se je valprojska kislina uporabljala kot topilo za zdravila. Tri leta pozneje, leta 1966, je Lambert prvič poročal o njeni učinkovitosti pri bipolarni motnji. Najpogosteje uporabljeno zdravilo v Združenih državah za zdravljenje bipolarne motnje je natrijev divalproeks (Depakote), ki vsebuje natrijev valproat in valprojsko kislino v razmerju 1:1. Zdravilo je obdano z enterično oblogo. Valprojska kislina je na voljo tudi v čisti obliki (depakin), vendar to zdravilo pogosteje povzroča neželene učinke iz prebavil kot natrijev divalproeks.

Valprojska kislina se po peroralni uporabi skoraj v celoti absorbira. Najvišje koncentracije so dosežene 1–4 ure po zaužitju valprojske kisline in približno 3–4 ure po zaužitju natrijevega divalproeksa. Pri uporabi kapsul natrijevega divalproeksa z majhnimi delci, zaprtimi v lupini ("posipi"), koncentracija doseže vrh približno 1,5 ure kasneje. Tudi vnos hrane upočasni absorpcijo valprojske kisline. Pri serumski koncentraciji 40 μg/ml se 90 % valprojske kisline veže na plazemske beljakovine, medtem ko se pri koncentraciji 130 μg/ml le 82 % snovi veže na plazemske beljakovine. Vezava valprojske kisline na beljakovine je zmanjšana pri ljudeh s kronično boleznijo jeter, boleznijo ledvic in pri starejših. Nekatera zdravila (npr. aspirin) lahko izpodrinejo valprojsko kislino iz vezave na beljakovine. Ker se zdravilo presnavlja predvsem v jetrih, je pri okvari jeter izločanje valprojske kisline omejeno, kar zahteva zmanjšanje odmerka. Razpolovni čas valprojske kisline se giblje od 6 do 16 ur. Terapevtski učinek valprojske kisline je povezan z različnimi mehanizmi, vključno s povečanim GABAergičnim prenosom, spremembami ionskega toka v natrijevih ali kalijevih kanalih nevronskih membran, zmanjšanim kroženjem dopamina in zmanjšanim ionskim tokom skozi kanale, povezane z glutamatnimi NMDA receptorji.

Kontrolirane študije so pokazale, da je valprojska kislina pri akutni maniji boljša od placeba in enakovredna litiju. 3-tedenska, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija je dokazala učinkovitost valprojske kisline pri bolnikih z akutno manijo, ki se na litij niso odzvali ali pa so ga slabo prenašali. Podobni rezultati so bili pridobljeni v drugi dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji, ki je primerjala učinkovitost valprojske kisline in litija. V tej študiji so hospitaliziranim bolnikom z manično motnjo (v skladu z raziskovalnimi diagnostičnimi kriteriji) predpisali placebo, valprojsko kislino (začetni odmerek 250 mg, nato pa se je povečal na 2500 mg/dan) ali litijev karbonat. 7., 14. in 21. dan študije je bil povprečni odmerek valprojske kisline 1116, 1683 oziroma 2006 mg/dan, odmerek litija pa 1312, 1869 oziroma 1984 mg/dan. Rezultati so pokazali, da je bila valprojska kislina boljša od placeba in po učinkovitosti enaka litiju.

Za doseganje hitrejšega učinka pri akutni maniji se lahko zdravljenje začne z nakladalnim (nasičenim) odmerkom 20 mg/kg. Majhna odprta študija je ugotovila, da je ta tehnika pri 53 % bolnikov z dobro prenašanjem privedla do znatnega izboljšanja. S to tehniko se učinek pojavi tako hitro kot pri haloperidolu. Hiter odziv omogoča uporabo istega zdravila tako za akutno zdravljenje kot za profilakso.

Prospektivne, s placebom nadzorovane študije o učinkovitosti valprojske kisline pri profilaktičnem zdravljenju bipolarne motnje še niso bile izvedene. Rezultati odprtih študij kažejo, da je valproat učinkovit pri dolgotrajnem zdravljenju in zmanjšuje število in intenzivnost afektivnih epizod. V prospektivni odprti študiji, ki je vključevala 101 bolnika z bipolarno motnjo tipa I ali II s kratkimi cikli, je bila valprojska kislina učinkovita v 87 % primerov, tako pri zdravljenju akutnih maničnih in mešanih stanj kot pri profilaktični terapiji. Tako kot mnoga druga normotimična zdravila je tudi valprojska kislina učinkovitejša pri preprečevanju maničnih in mešanih epizod kot depresivnih epizod. Glede na rezultate štirih odprtih študij je le 58 od 195 (30 %) bolnikov z depresivno epizodo med zdravljenjem z valprojsko kislino občutilo znatno izboljšanje.

Valprojska kislina ima prednosti pred litijem pri zdravljenju bolnikov s kratkimi cikli, mešano ali disforično manijo in sekundarno manijo. Ni pa jasno, ali obstaja razlika v učinkovitosti med valprojsko kislino in litijem pri zdravljenju bolnikov s "čisto" manijo in tistih z dolgimi cikli.

Valproinsko kislino bolniki na splošno dobro prenašajo. Najpogostejši neželeni učinki so prebavne motnje, rahlo zvišanje ravni jetrnih transaminaz in nevrološke motnje, kot sta tremor ali sedacija. Med prebavnimi motnjami so lahko slabost, bruhanje, dispepsija, anoreksija in driska. Ti neželeni učinki so običajno bolj izraziti na začetku zdravljenja in se sčasoma zmanjšujejo. Prebavne neželene učinke je mogoče zmanjšati z uporabo posebnih kapsul natrijevega divalproeksa, pa tudi s predpisovanjem kratkotrajnih zaviralcev histaminskih receptorjev H2 ali cisaprida (propulsid). Večina zdravnikov ne sprejme nobenih drugih ukrepov, ko se raven transaminaz zviša za 2- do 3-krat nad normalno vrednost, razen zmanjšanja odmerka in le, če je to klinično upravičeno. Pri uporabi valprojske kisline se včasih opazi prehodna trombocitopenija, ki lahko povzroči podaljšan čas krvavitve ter razvoj petehij in modric. Bolniki lahko občutijo tudi povečan apetit in povečanje telesne mase. Pri uporabi valprojske kisline so poročali tudi o odpovedi jeter, vendar se ta zaplet pojavlja predvsem pri otrocih, mlajših od 2 let, z epilepsijo. Uporaba valprojske kisline v prvem trimesečju nosečnosti povzroči okvare nevralne cevi v 1–1,5 % primerov. Prirojene srčne napake so poročali tudi pri otrocih, katerih matere so med nosečnostjo jemale valprojsko kislino. Vendar pa je bila večina teh poročil pridobljenih predvsem iz študij žensk z epilepsijo, pri tej skupini pa je incidenca prirojenih napak večja kot v splošni populaciji.

Možno je medsebojno delovanje valprojske kisline z zdravili, ki se intenzivno vežejo na plazemske beljakovine. Poleg tega lahko valprojska kislina interagira z zdravili, ki vplivajo na strjevanje krvi. Za razliko od mnogih drugih antikonvulzivov valproat ni induktor jetrnih mikrosomskih encimov, čeprav lahko zavira presnovo drugih zdravil.

Valprojska kislina je na voljo v različnih oblikah in odmerkih. Ena kapsula natrijevega divalproeksa, sestavljena iz majhnih delcev v lupini (depakote-sprinkles), vsebuje 125 mg aktivne snovi, kapsule natrijevega divalproeksa s podaljšanim sproščanjem (depakote) pa - 125, 250 in 500 mg. Valprojska kislina (depakine) je na voljo v kapsulah po 250 mg ali kot raztopina (250 mg/5 ml).

Pred predpisovanjem valprojske kisline je treba opraviti pregled, vključno s testi delovanja jeter in popolno krvno sliko (vključno s številom trombocitov). Ženske z neokrnjeno reproduktivno funkcijo morajo opraviti test nosečnosti, saj ima valproat teratogeni učinek. Zdravljenje se običajno začne z odmerkom 500–1000 mg/dan, ki je razdeljen na več odmerkov, včasih pa je predpisan nakladalni (nasičeni) odmerek 20 mg/kg. Med titracijo odmerka je treba redno meriti koncentracijo zdravila v serumu (na primer v 12-urnih intervalih). Najmanjša terapevtska koncentracija v plazmi je običajno približno 50 mcg/ml, terapevtsko območje pa je od 50 do 120 mcg/ml. Pri zdravljenju z valprojsko kislino je priporočljivo jemati multivitamine s cinkom in selenom, da se prepreči izpadanje las, ki ga lahko povzroči zdravilo. Na začetku zdravljenja je treba redno (enkrat na 1–2 tedna) izvajati klinične krvne preiskave (vključno s testom trombocitov) ter jetrne preiskave. Med dolgotrajnim zdravljenjem, po stabilizaciji bolnikovega stanja, je mogoče te kazalnike ocenjevati v intervalih približno 6 mesecev. Med zdravljenjem je možno začasno zvišanje ravni transaminaz, ki pa običajno ni klinično pomembno. Po prekinitvi zdravljenja se kazalniki vrnejo v normalno stanje. Vendar pa je treba raven transaminaz redno preverjati, dokler se kazalniki ne stabilizirajo. Enako velja za hematološke kazalnike. Bolnika je treba opozoriti, da mora o pojavu krvavitve nemudoma obvestiti zdravnika.

Karbamazepin

Karbamazepin (Tegretol, Finlepsin) se v Evropi uporablja že od šestdesetih let prejšnjega stoletja za zdravljenje epilepsije in paroksizmalnih bolečinskih sindromov, predvsem trigeminalne nevralgije. Njegova učinkovitost pri BPAR je bila prvič opisana leta 1971. Leta 1974 je bil karbamazepin v Združenih državah Amerike odobren za zdravljenje epilepsije, kasneje pa za zdravljenje trigeminalne nevralgije. Do danes uporaba karbamazepina za zdravljenje bipolarne motnje še ni dobila odobritve FDA, čeprav se to zdravilo pogosto uporablja v ta namen.

Kemično karbamazepin spada v družino iminostilbenov in je strukturno podoben tricikličnim antidepresivom. Številne študije so dokazale njegovo učinkovitost pri generaliziranih konvulzivnih in psihomotoričnih epileptičnih napadih. Antikonvulzivne lastnosti karbamazepina so očitno povezane z njegovo sposobnostjo zmanjšanja polisinaptičnega odziva in blokiranja posttetanične potenciacije. Mehanizem delovanja karbamazepina pri BPAR ostaja nejasen, čeprav so bili poskusi pojasniti antimanični učinek zdravila z njegovim učinkom na natrijeve kanalčke, delovanje sistemov, povezanih z acetilholinom, adenozinom, aspartatom, dopaminom, GABA, glutamatom, norepinefrinom, serotoninom, substanco P. Karbamazepin deluje tudi na sistem "sekundarnega prenašalca", saj zmanjšuje aktivnost adenilat ciklaze in gvanilat ciklaze ter fosfoinozitolnega sistema.

Absorpcija karbamazepina po peroralni uporabi je zelo spremenljiva, s povprečno biološko uporabnostjo 75–85 %. Pri jemanju zdravila v obliki suspenzije doseže njegova plazemska koncentracija vrh po 1,5 urah, pri standardnih tabletah po 4–5 urah, pri jemanju oblike s počasnim sproščanjem pa od 3 do 12 ur.

Približno 75 % absorbiranega zdravila se veže na plazemske beljakovine. Koncentracija karbamazepina v cerebrospinalni tekočini je približno enaka koncentraciji prostega zdravila v plazmi. Karbamazepin se presnavlja predvsem v jetrih s sistemom citokroma P450. Primarni presnovek, 10,11-epoksid, nastane s sodelovanjem izoencima CYP3A4. Ima približno enako aktivnost kot primarno zdravilo, njegova koncentracija pa je približno 50 % koncentracije karbamazepina. Ob sočasni uporabi valprojske kisline in karbamazepina se 10,11-epoksid kopiči. Tako kot mnogi antikonvulzivi je tudi karbamazepin induktor jetrnih mikrosomskih encimov. Indukcija izoencima CYP3A4 lahko povzroči številne klinično pomembne interakcije z zdravili. Ker karbamazepin pospešuje lastno presnovo, se njegov razpolovni čas izločanja po 3–5 tednih zdravljenja skrajša z 25–65 ur na 12–17 ur. Zaradi tega je treba odmerek postopoma povečevati, da se ohrani terapevtska koncentracija zdravila v krvi, dosežena na začetku zdravljenja. Intenzivnost presnove karbamazepina se hitro vrne v normalno stanje, če se zdravilo prekine. Po 7-dnevnem "počitku" zaradi zdravil se avtoindukcija zmanjša za več kot 65 %. Če je torej bolnik samostojno prenehal jemati zdravilo, mu je treba ob ponovnem začetku zdravljenja predpisati nižji odmerek od tistega, ki ga je jemal pred prekinitvijo zdravljenja. Nato je potrebno postopno povečevanje odmerka, ko se razvije avtoindukcija.

Učinkovitost karbamazepina pri bipolarni motnji je bila dokazana v številnih študijah, izvedenih na majhnih skupinah bolnikov, kjer so jo primerjali z učinkovitostjo placeba, litijevih pripravkov in nevroleptikov. Glede na te študije je bila monoterapija s karbamazepinom učinkovita pri akutni maniji v 50 % primerov, litij pa v 56 % primerov, nevroleptiki pa v 61 % primerov. Vendar razlike v učinkovitosti zdravil niso bile statistično značilne. Učinek karbamazepina se pokaže tako hitro kot učinek nevroleptika, vendar nekoliko hitreje kot učinek litija. Tako kot druga normotimična zdravila je tudi karbamazepin manj učinkovit pri depresiji, saj je izboljšanje opaženo le pri 30–35 % bolnikov. Karbamazepin je še posebej učinkovit pri zdravljenju BPAR s kratkimi cikli. Prisotnost kratkih ciklov, mešane ali disforične manije omogoča napoved dobrega odziva na karbamazepin. Če se stanje ne izboljša z drugim antikonvulzivom, to ne pomeni, da bo tudi karbamazepin neučinkovit.

Najpogostejši neželeni učinki karbamazepina zaradi njegovega vpliva na centralni živčni sistem vključujejo omotico, zaspanost, motnje koordinacije, zmedenost, glavobol in utrujenost. S postopnim povečevanjem odmerka se njihova verjetnost zmanjša na minimum. Toksični učinek karbamazepina se lahko kaže kot ataksija, omotica, dvojni vid in zaspanost. Pri visokih serumskih koncentracijah karbamazepina se lahko pojavijo nistagmus, oftalmoplegija, cerebelarni simptomi, okvarjena zavest, epileptični napadi in odpoved dihanja. Slabost, bruhanje in prebavne motnje, če se pojavijo, so pogostejše na samem začetku zdravljenja. Pri nekaterih bolnikih se število levkocitov zmanjša, vendar običajno ne pade pod 4000. Včasih opazimo tudi trombocitopenijo. Huda supresija hematopoeze je idiosinkratične narave in se pojavi pri 1 od 10.000–125.000 bolnikov. Karbamazepin lahko povzroči izpuščaj – v tej situaciji mnogi zdravniki zdravilo prekličejo. Med zdravljenjem s karbamazepinom se včasih pojavi hiponatremija, kar je povezano z njegovim antidiuretičnim učinkom. Incidenca hiponatremije se giblje od 6 do 31 %, pri čemer je tveganje za njen razvoj večje pri starejših.

Karbamazepin ima teratogeni učinek in če se uporablja v prvem trimesečju nosečnosti, poveča tveganje za okvare nevralne cevi, hipoplazijo nohtne plošče, okvare obrazne lobanje in zaostanek v razvoju.

Karbamazepin zaradi svoje sposobnosti indukcije citokroma P450 (CYP3F4) medsebojno deluje s številnimi drugimi zdravili. Posebno pozornost je treba nameniti dejstvu, da lahko karbamazepin zmanjša učinkovitost peroralnih kontraceptivov.

Pred predpisovanjem karbamazepina je treba bolnika pregledati, vključno s kliničnim krvnim testom (z določitvijo števila trombocitov) in oceno delovanja jeter. Pri ženskah z neokrnjeno reproduktivno funkcijo je potreben test nosečnosti. Zdravljenje se običajno začne z odmerkom 200–400 mg/dan, ki se daje v 2–3 odmerkih. Včasih pa se zdravljenje začne z nakladalnim (nasičenim) odmerkom 20 mg/kg. Med obdobjem titracije je treba serumsko koncentracijo zdravila meriti vsakih 12 ur. Terapevtska plazemska koncentracija je običajno od 4 do 12 μg/ml (vendar so te vrednosti rezultat ekstrapolacije podatkov, pridobljenih pri bolnikih z epilepsijo). Terapevtski odmerek karbamazepina se običajno giblje od 1000 do 2000 mg/dan. Ker ni jasne povezave med odzivom na zdravljenje in koncentracijo zdravila v serumu, je treba odmerek izbrati glede na doseženi učinek in ne glede na predvideno serumsko koncentracijo zdravila. Zaradi avtoindukcije presnove bo po 3–5 tednih morda potrebno povečanje odmerka (včasih podvojitev). Karbamazepin je na voljo v obliki žvečljivih tablet po 100 mg, standardnih tablet po 200 mg in tablet s podaljšanim sproščanjem po 100, 200 in 400 mg ter suspenzije s koncentracijo 100 mg/5 ml.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Druga zdravila za zdravljenje bipolarne motnje

Klozapin (Clozaril, Leponex, Azaleptin) in olanzapin (Zyprexa) sta atipična antipsihotika, za katera se je izkazalo, da sta učinkovita pri akutni maniji. Vendar pa potreba po tedenskem spremljanju števila belih krvničk (zaradi tveganja za agranulocitozo) in morebitni neželeni učinki omejujejo uporabo klozapina in je rezerviran za primere bronhopulmonalne disfunkcije, ki so odporni na zdravljenje. Za razliko od klozapina olanzapin ne zahteva tedenskega spremljanja krvnih celic in ima ugodnejši profil neželenih učinkov. Monoterapija z olanzapinom se trenutno ocenjuje v s placebom nadzorovanih preskušanjih za akutno manijo. Terapevtski odmerek olanzapina za akutno manijo je običajno 10–20 mg, celoten odmerek pa se lahko vzame kot enkratni odmerek pred spanjem.

Lamotrigin (Lamictal) in gabapentin (Neurontin) sta dva antikonvulzivna zdravila nove generacije, ki sta lahko učinkovita pri zdravljenju manije, čeprav kontrolirane študije še niso bile izvedene. Zdravljenje s tema zdraviloma ne zahteva spremljanja njihovih serumskih koncentracij. Gabapentin se za zdravljenje epilepsije uporablja od leta 1993. Čeprav je strukturno podoben γ-aminomasleni kislini, njegov mehanizem delovanja ni povsem razumljen. Gabapentin ima približno biološko uporabnost 60 %, čeprav se pri višjih odmerkih zmanjša. Le majhen del zdravila se veže na plazemske beljakovine (< 3 %). Razpolovni čas je 5–7 ur. Gabapentin se izloči nespremenjen z urinom. Najpogostejši neželeni učinki gabapentina so zaspanost, omotica, nestabilnost, nistagmus, tremor in dvojni vid. Začetni odmerek gabapentina je 300 mg/dan, nato pa se poveča za 300 mg vsake 3–5 dni. Terapevtski odmerek za zdravljenje BPAR je običajno 900–3200 mg/dan. Zdi se, da gabapentin ne interagira z valprojsko kislino ali karbamazepinom.

Ulamotrigin, ki se za zdravljenje epilepsije uporablja od leta 1994, ima tudi normotimično delovanje. Tako kot gabapentin ima tudi lamotrigin ugoden spekter neželenih učinkov, vendar trenutno ni dovolj podatkov o njegovi učinkovitosti pri bipolarni motnji. Lamotrigin deluje tako, da zavira napetostno odvisne natrijeve kanalčke. Poleg tega je šibek antagonist receptorjev 5-HT3. Biološka uporabnost lamotrigina je 98 % in ni odvisna od vnosa hrane. Serumske koncentracije dosežejo največ 1,4–4,8 ure po peroralni uporabi. Najpogostejši neželeni učinki lamotrigina so omotica, glavobol, dvojni vid, nestabilnost in slabost. Možni so tudi bruhanje, motnje akomodacije, zaspanost in izpuščaj. Pojav izpuščaja zahteva posebno pozornost, saj je lahko predhodnik razvoja Stevens-Johnsonovega sindroma in redkeje toksične epidermalne nekrolize, ki je lahko usodna.

Lamotrigin lahko interagira z valprojsko kislino in karbamazepinom. Pri motociklični terapiji je začetni odmerek lamotrigina 25–50 mg/dan, nato pa se poveča za 25–50 mg vsakih 1–2 tedna. Terapevtski odmerek, ki ga določa klinični učinek, se giblje od 100 do 400 mg/dan. Odmerki, ki presegajo 50 mg/dan, se predpisujejo v več odmerkih. Pri kombinaciji z valprojsko kislino mora biti začetni odmerek lamotrigina nižji – 12,5 mg/dan, nato pa se postopoma povečuje. Ker valprojska kislina upočasni presnovo lamotrigina, hitro povečanje odmerka lamotrigina v tem primeru pogosteje povzroči izpuščaj. Ob sočasni uporabi karbamazepina, ki pospeši presnovo lamotrigina, pa je treba odmerek slednjega, nasprotno, hitreje povečevati.

Kalcijevi antagonisti se uporabljajo tudi pri zdravljenju bipolarne motnje, čeprav njihova vloga ni povsem jasna. Največ izkušenj je bilo pridobljenih z verapamilom. Nimodipin je lahko koristen pri bolnicah z ultrakratkimi cikli.

Klonazepam (Antelepsin) je visoko učinkovit benzodiazepin, ki se uporablja pri akutni maniji tako kot monoterapija kot adjuvant (na začetku zdravljenja). V kontroliranih študijah je bil klonazepam učinkovitejši od placeba in litija, primerljiv s haloperidolom, vendar slabši od lorazepama. Vendar je bilo skupno število bolnikov, vključenih v te študije, izjemno majhno. Zaradi širokega arzenala normotimičnih učinkovin zdravniki danes pogosteje uporabljajo benzodiazepine za povečanje učinka drugih antimaničnih zdravil kot pa kot monoterapijo.

Depresija pri bipolarni motnji

Zdravljenje depresije pri bipolarni afektivni motnji ni bilo tako raziskano kot zdravljenje manije, kljub dejstvu, da depresivne in mešane epizode pogosto vodijo do znatne neprilagojenosti bolnika. Poleg tega je učinkovitost zdravljenja depresije pri bipolarni afektivni motnji precej težko oceniti zaradi pogostih spontanih remisij, pogostega prehoda v manijo in sočasnega jemanja več zdravil, kar je trenutno prej pravilo kot izjema. Pristop k zdravljenju depresije pri bolniku z mejno osebnostno motnjo je odvisen od njene resnosti in terapije, ki jo bolnik prejme do razvoja depresivne faze. Najprej je treba nadaljevati z jemanjem normotimnega zdravila ali povečati njegov odmerek do zgornje meje terapevtskega območja (če ga bolnik dobro prenaša).

Če se med jemanjem litija razvije depresivna epizoda, je treba izmeriti raven zdravila v plazmi in pregledati delovanje ščitnice, da se izključi hipotiroidizem, ki ga lahko povzroči litij. Predpisovanje litija kot antidepresiva za bipolarno afektivno motnjo je uspešno v približno 30 % primerov – valprojska kislina in karbamazepin povzročita izboljšanje pri približno enakem odstotku bolnikov. Antidepresivi so učinkoviti tudi v depresivni fazi BPAR. V dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah so antidepresivi povzročili izboljšanje pri 48–86 % bolnikov. Imipramin, desipramin, moklobemid, bupropion, tranilcipromin in fluoksetin so učinkovito zmanjšali manifestacije depresije pri bolnikih z BPAR.

Vendar pa je bilo dokazano, da uporaba antidepresivov pri bipolarni motnji (BB) omejuje možnost nastanka manije. Retrospektivni pregled rezultatov kliničnih preskušanj je pokazal, da se je prehod iz depresivne v manično fazo pojavil pri 3,7 % bolnikov, ki so jemali sertralin ali paroksetin, pri 4,2 % bolnikov, ki so jemali placebo, in pri 11,2 % bolnikov, ki so jemali triciklične antidepresive (TCA). V registracijskih študijah SSRI pri zdravljenju hude depresije, obsesivno-kompulzivne motnje in panične motnje so nastop manije opazili v 1 % primerov.

Pri nekaterih bolnikih antidepresivi skrajšajo cikle bipolarne motnje. Wihr (1988) je ocenil učinek antidepresivov pri 51 bolnikih s kratkimi cikli in 19 bolnikih z dolgimi cikli, od katerih je bila velika večina žensk. Pri 73 % bolnikov s kratkimi cikli se je prva epizoda hipomanije ali manije pojavila med zdravljenjem z antidepresivi, medtem ko so pri bolnikih z dolgimi cikli takšno razmerje opazili le v 26 % primerov. Pri približno polovici (51 %) bolnikov s kratkimi cikli se cikli med zdravljenjem z antidepresivi pospešijo in po njihovi prekinitvi upočasnijo. TCA pogosteje izzovejo prehod v manijo in so manj učinkoviti kot SSRI ali zaviralci MAO. Nedavna kontrolirana dvojno slepa študija je pokazala učinkovitost paroksetina, predpisanega ob ozadju neoptimalnih ravni litija, pri depresiji pri bolnikih z granično poremećeno motnjo. Hkrati pri bolnikih z optimalnimi ravnmi litija v plazmi dodatek parkosetina ni povzročil povečanja antidepresivnega učinka.

Uporaba antidepresivov za zdravljenje depresije pri bipolarni afektivni motnji je torej povezana s tveganjem za razvoj manije ali hipomanije, pa tudi z morebitnim pospeševanjem spremembe ciklov. V zvezi s tem je treba pri razvoju depresije pri bipolarni afektivni motnji najprej optimizirati terapijo z normotimičnimi sredstvi in oceniti tudi delovanje ščitnice. Če ti ukrepi niso uspešni, se lahko uporabijo antidepresivi ali elektrokonvulzivna terapija (EKT). SSRI in bupropion manj verjetno povzročajo manijo ali hipomanijo kot zaviralci MAO in triciklični antidiabetiki. Vodenje posebnih grafikonov, ki prikazujejo dinamiko ciklov in učinkovitost terapevtskih ukrepov, omogoča učinkovitejše zdravljenje te bolezni, ki večino bolnikov spremlja skozi vse preostalo življenje.

[ 10 ], [ 11 ]

Algoritmi za zdravljenje akutne manije

Učinkovitost zdravljenja akutne manije je odvisna od pravilne diagnoze bipolarne afektivne motnje (kar je še posebej težko pri maniji III. stopnje), dinamike ciklov (kratki ali dolgi cikli) in vrste manije (klasična ali mešana). Pravilna izbira zdravljenja zahteva upoštevanje vseh teh dejavnikov.

Uspešno zdravljenje znatno izboljša kakovost življenja bolnika s hudo depresijo ali bipolarno motnjo. To poglavje se je osredotočilo na zdravljenje teh stanj z zdravili, vendar je za večino bolnikov optimalna kombinacija zdravljenja z zdravili in psihoterapije. Psihoterapija je lahko na primer namenjena normalizaciji bolnikovih odnosov z drugimi in ustvarjanju razpoloženja za strogo upoštevanje zdravniških navodil.

Čeprav imajo zdravniki trenutno na voljo veliko število učinkovitih sredstev za zdravljenje afektivnih motenj, se je psihofarmakološka metoda zdravljenja v njihovem arzenalu pojavila relativno pred kratkim. Tisočletja so bila sočutje do bolnika, komunikacija z njim in skrb glavna orodja v rokah zdravnika. In danes, kljub temu da lahko farmakoterapija reši življenje bolnika z afektivno motnjo, je le ena od komponent celotnega sistema zdravljenja.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]