Sertican

Certican ima imunosupresivni učinek. Njegova aktivna sestavina je everolimus, zaviralec proliferativne signalne aktivnosti.

Everolimus ima imunosupresivno delovanje, saj upočasnjuje proces proliferacije T-celic, ki ima antigensko aktivirano naravo, in s tem klonsko ekspanzijo, ki se razvije pod vplivom posebnih IL T-celic (na primer IL-2 z IL-15). Snov upočasni gibanje signala znotraj celic, kar običajno povzroči celično proliferacijo, ki se razvije med sintezo rastnih faktorjev teh T-celic z ustreznimi končnicami. Ko everolimus blokira ta signal, se delitev celic ustavi v fazi G1 celičnega cikla.

[ 1 ], [ 2 ]

Indikacije Serticana

Uporablja se za preprečevanje morebitne zavrnitve presajenega srca ali ledvice pri posameznikih z zmernim ali nizkim imunološkim tveganjem, ki se zdravijo z osnovnim imunosupresivnim zdravljenjem z mikroemulzijo ciklosporina in kortikosteroidi (GCS).

Obrazec za sprostitev

Komponenta se sprošča v tabletah po 0,25, 0,5 in 0,75 ali 1 mg - 10 kosov znotraj celične ploščice. V škatli - 5, 6 in 10 ali 25 ploščic.

[ 3 ], [ 4 ]

Farmakodinamika

Na molekularni ravni everolimus tvori vez s citoplazemskim proteinom (FKBP-12). Everolimus upočasni fosforilacijo kinaze p70 S6, ki jo stimulira rastni faktor. Ker ta proces nadzira element FRAP (imenovan m-TOR), ta informacija kaže, da se vez everolimus-FKBP-12 sintetizira z elementom FRAP.

Komponenta FRAP je ključni regulatorni protein, ki nadzoruje rast, proliferacijo in presnovo celic; motnje v delovanju FRAP lahko pojasnijo zaustavitev celičnega cikla, ki jo povzroči everolimus. To kaže, da ima everolimus drugačen način delovanja kot ciklosporin. V predkliničnih modelih alograftov se je izkazalo, da je everolimus učinkovitejši v kombinaciji s ciklosporinom kot pa posamezno.

Everolimus ni omejen le na aktivnost celic T. Zavira proliferacijo celic, ki jo stimulirajo rastni faktorji, tako hematopoetske kot nehematopoetske (npr. gladkomišične celice). Proliferacija intravaskularnih gladkomišičnih celic, ki jo stimulirajo rastni faktorji, ki jo sproži poškodba endotelijskih celic in vodi do nastanka neointime, je ključni element v patogenezi kronične zavrnitve.

Eksperimentalni testi so pokazali upočasnitev nastajanja neointime pri podganah, ki so jim opravili aortno alotransplantacijo.

[ 5 ]

Farmakokinetika

Absorpcija.

Pri peroralni uporabi se raven Cmax opazi po 1-2 urah. Pri ljudeh po presaditvi so vrednosti everolimusa v krvi sorazmerne z odmerkom v območju odmerkov od 0,25 do 15 mg. Ob upoštevanju ravni AUC je relativna biološka uporabnost disperzibilnih tablet v primerjavi s konvencionalnimi tabletami 90 %.

Vrednosti Cmax in AUC učinkovine sta se zmanjšali za 60 % oziroma 16 %, če je bilo zdravilo zaužito z zelo mastno hrano. Da bi zmanjšali variabilnost teh parametrov, je priporočljivo uporabljati zdravilo Certican s hrano ali brez nje.

Distribucijski procesi.

Razmerje med vrednostmi everolimusa v krvi in plazmi je v območju 17–73 % in ga določajo vrednosti v območju 5–5000 ng/ml.

Pri prostovoljcih in posameznikih z zmerno okvaro jeter je sinteza plazemskih beljakovin približno 74 %. Končni VSS pri prejemnikih ledvičnega presadka, ki se zdravijo z vzdrževalnimi postopki, je 342 ± 107 l.

Menjalni procesi.

Everolimus je substrat komponente CYP3A4 skupaj s P-glikoproteinom. Ključni presnovni poti sta monohidroksilacija in O-dealkilacija. Glavni presnovni enoti (obstajata dve) nastaneta med hidrolizo cikličnega laktona. Nimata opaznega imunosupresivnega učinka. Everolimus se večinoma nahaja v krvnem obtoku.

Izločanje.

Ko so prejemniki presadkov, ki so prejemali ciklosporin, prejeli enkratni odmerek radioaktivno označenega everolimusa, se je večina radioaktivnosti (80 %) izločila z blatom, le 5 % pa z urinom. Ne v urinu ne v blatu niso zaznali nobenega nespremenjenega elementa.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Odmerjanje in dajanje

Zdravilo se uporablja peroralno - bodisi nenehno s hrano bodisi nenehno brez nje.

Ljudje s presajeno ledvico ali srcem naj najprej jemljejo 0,75 mg zdravila 2-krat na dan. Z uporabo je treba začeti čim prej po presaditvi. Dnevni odmerek zdravila je vedno razdeljen na 2 odmerka. Zdravilo je treba jemati hkrati z mikroemulzijo ciklosporina.

Morda bo treba spremeniti režim odmerjanja zdravila ob upoštevanju pridobljenih plazemskih parametrov, osebnega odziva na zdravljenje, tolerance, kot tudi sprememb v sočasnem zdravljenju z zdravili in klinične slike. Spreminjanje režima odmerjanja je dovoljeno v 4-5 dnevnih intervalih.

Ljudje, ki predstavljajo negroidno raso.

Incidenca akutne zavrnitve, potrjene z biopsijo, je v tej skupini bolnikov višja (v primerjavi z drugimi). Glede na omejene informacije, ki so trenutno na voljo, bodo morda bolniki s črnsko raso potrebovali večji odmerek zdravila Certican, da bi dosegli podoben učinek kot pri drugih bolnikih, ki jemljejo zdravilo v standardnih odmerkih za odrasle. Trenutne informacije o varnosti in učinkovitosti zdravila ne omogočajo posebnih priporočil za uporabo everolimusa pri bolnikih s črnsko raso.

Uporablja se pri težavah z delovanjem jeter.

Pri bolnikih s pomanjkanjem je treba skrbno spremljati bazalne ravni everolimusa v polni krvi.

V zmernih ali blagih primerih insuficience je treba odmerek zdravila zmanjšati za približno polovico glede na povprečni odmerek v primerih, ko se uporablja kombinacija dveh od naslednjih parametrov: bilirubin je > 34 μmol/L (ali > 2 mg/dl); albumin je < 35 g/L (ali < 3,5 g/dl); vrednost INR je > 1,3 (podaljšanje PT > 4 sekunde). Nadaljnje titriranje odmerka se izvede ob upoštevanju podatkov iz spremljanja zdravila.

Študij o uporabi everolimusa pri ljudeh s hudo boleznijo ni.

Medicinski nadzor.

Ravni everolimusa v polni krvi je treba nenehno spremljati. Analize izpostavljenosti in učinkovitosti ter izpostavljenosti in varnosti so pokazale, da je pri posameznikih z vrednostmi C0 > 3 ng/ml manj verjetno, da bodo z biopsijo diagnosticirali akutno srčno ali ledvično zavrnitev, kot pri posameznikih z vrednostmi C0 < 3 ng/ml. Priporočljivo je, da raven everolimusa v krvi ne presega 8 ng/ml. Ravni, večje od 12 ng/ml, niso bile preučene. Ravni everolimusa so bile izmerjene s kromatografijo.

Pri bolnikih z okvaro jeter je pomembno spremljati raven everolimusa v krvi, kadar se ta uporablja sočasno z močnimi induktorji ali zaviralci CYP3A4, kadar se preklopi na drugo terapevtsko formulacijo ali kadar se odmerek ciklosporina znatno zmanjša.

Med jemanjem disperzibilnih tablet so ravni everolimusa v krvi nekoliko nižje kot po jemanju običajnih tablet. Priporočljivo je, da se odmerek prilagodi na podlagi vrednosti C0 everolimusa, zabeleženih več kot 4–5 dni po prejšnji prilagoditvi. Ker ciklosporin medsebojno deluje z everolimusom, se lahko raven slednjega zmanjša v primeru znatnega znižanja ravni ciklosporina (C0 < 50 ng/ml).

Odmerjanje ciklosporina v kombinaciji s Certicanom pri ljudeh po presaditvi ledvice.

Zdravilo je prepovedano uporabljati dlje časa v polnem odmerku skupaj s ciklosporinom. Zmanjšanje odmerka ciklosporina pri bolnikih po presaditvi ledvic, ki so uporabljali zdravilo Certican, je izboljšalo delovanje ledvic. Odmerek ciklosporina je treba zmanjšati takoj po presaditvi. V tem primeru so priporočene preostale vrednosti ciklosporina v krvni plazmi po 12 urah od trenutka dajanja zdravila (opazovanje C0) enake:

• za obdobje do 1 meseca – 100–200 ng/ml;
• do 2-3 mesece - 75-150 ng / ml;
• do 4-5 mesecev - 50-100 ng / ml;
• do 0,5-1 leta - 25-50 ng / ml.

Preden se odmerek ciklosporina zmanjša, je treba potrditi, da so ravni zdravila Certican (C0) v krvi v stanju dinamičnega ravnovesja ≥ 3 ng/ml.

Ustrezni režimi odmerjanja ciklosporina pri sočasni uporabi zdravila Certican pri ljudeh po presaditvi srca.

Pri bolnikih, ki so jim presadili srce, je treba med vzdrževalno fazo odmerek ciklosporina po 1 mesecu od datuma presaditve zmanjšati, da se izboljša delovanje ledvic. Če se ledvična disfunkcija poslabša ali če so izračunane vrednosti kreatinina Cl < 60 ml na minuto, je treba režim zdravljenja spremeniti.

Podatki, pridobljeni iz kliničnih preskušanj, kažejo, da bi morale biti pri uporabi everolimusa pri tej skupini bolnikov ciljne ravni ciklosporina v plazmi na podlagi opazovanj C0 naslednje:

• 200–300 ng/ml v prvem mesecu po presaditvi;
• 150-250 ng / ml - po 2 mesecih;
• 100-200 ng / ml - po 3-4 mesecih;
• 75-150 ng / ml - po 5-6 mesecih;
• 50-100 ng/ml – po 7-12 mesecih.

Preden zmanjšamo odmerek ciklosporina, je treba zagotoviti, da je raven everolimusa v krvi v stanju dinamičnega ravnovesja (C0) 3 ng/ml ali več.

V primerih presaditve srca so podatki o odmerjanju zdravila pri vrednostih ciklosporina C0 50–100 ng/mg po 1 letu po presaditvi omejeni.

Sheme za uporabo tabletne oblike zdravila.

Tablete se jemljejo cele, brez drobljenja, zdravilo pa se spere z navadno vodo (1 kozarec).

Uporaba z 10 ml peroralno brizgo.

V primeru uporabe disperzibilne tablete je dovoljena uporaba peroralne brizge – zdravilo se da vanjo. Za pripravo disperzije s prostornino tekočine v brizgi 10 ml (to je njena polna prostornina) se lahko uporabi največ 1,25 mg zdravila.

Po vstavitvi tablete se v brizgo doda voda do 5 ml, nato pa se počaka 1,5 minute in brizgo rahlo pretrese. Ko se disperzija tvori, se snov iz brizge vbrizga neposredno v usta. Nato se brizga spere, vanjo se nalije 5 ml navadne vode in se vbrizga v usta. Nato je treba popiti še 10–100 ml navadne vode.

Uporabite skozi plastično skodelico.

Za jemanje disperzibilne tablete se lahko uporabi tudi plastična skodelica. Pri tej metodi se tablete dajo v skodelico, v katero je bilo nalitih 25 ml navadne vode. S to količino tekočine količina zdravilne učinkovine, iz katere je narejena disperzija, ne sme presegati 1,5 mg. Skodelica z vodo in tabletami se pusti približno 120 sekund, da se tvori disperzija; pred zaužitjem je treba tekočino v skodelici pretresti, da se snov raztopi. Nato se skodelica spere, vanjo nalije še 25 ml navadne vode in nato popije.

Uporabljajte z nazogastrično sondo.

Disperzibilne tablete se lahko dajejo tudi po nazogastrični sondi. Zdravilo se da v majhno medicinsko skodelico, v katero se nalije 10 ml navadne vode. Nato se skodelica rahlo pretrese in počaka 1,5 minute. Po tem se disperzija potegne v brizgo in se z nizko hitrostjo (40 sekund) daje po nazogastrični sondi. Brizgo s skodelico se trikrat spere, vsakič se potegne 5 ml navadne vode, nato pa se vstavi skozi sondo. Nato se sonda spere z 10 ml tekočine. Po uporabi zdravila je treba nazogastrično sondo stisniti vsaj pol ure.

Pri dajanju mikroemulzije ciklosporina preko nazogastrične sonde je treba ta postopek izvesti pred uporabo zdravila Certican. Teh zdravil se ne sme mešati.

[ 12 ]

Uporaba Serticana med nosečnostjo

O uporabi zdravila Certican pri nosečnicah ni podatkov.

Med eksperimentalnimi testi so bili opaženi toksični učinki na reprodukcijo (feto- in embriotoksičnost). Ni podatkov o tem, ali obstaja tveganje za človeško telo. Uporaba zdravila v navedenem obdobju je prepovedana, razen v primerih, ko je verjetna korist zdravljenja večja od tveganja negativnih posledic za plod.

Bolnice v rodni dobi morajo uporabljati zanesljivo kontracepcijo med aktivno fazo zdravljenja z zdravilom Certican in še 2 meseca po njenem zaključku.

Ni znano, ali se everolimus izloča v materino mleko.

V eksperimentalnih testih so ugotovili, da everolimus ali njegove presnovne komponente hitro prehajajo v mleko podgan. Zaradi tega je dojenje med zdravljenjem prepovedano.

Kontraindikacije

Kontraindicirano za uporabo v primerih hude intolerance na sirolimus skupaj z everolimusom ali drugimi sestavinami zdravila.

Pri uporabi v naslednjih primerih je potrebna previdnost:

• huda odpoved jeter (ker učinkovitost in varnost everolimusa pri ljudeh z odpovedjo jeter nista bili raziskani, je treba njegove plazemske ravni skrbno spremljati);
• redke dedne motnje – galaktozemija, huda intoleranca za laktozo ali malabsorpcija glukoze in galaktoze;
• kombinacija zdravil z drugimi zdravili, ki negativno vplivajo na delovanje ledvic.

Pri vseh bolnikih, ki se zdravijo, je treba nenehno spremljati delovanje ledvic. Če se raven kreatinina v serumu zviša, je treba prilagoditi režim imunosupresivov, na primer z zmanjšanjem odmerka ciklosporina.

[ 11 ]

Stranski učinki Serticana

Neželeni učinki vključujejo:

• lezije infekcijske narave: pogosto okužbe bakterijskega, virusnega ali glivičnega izvora. Včasih se razvijejo rane;
• ^{motnje, povezane z limfno in hematopoetsko funkcijo: levkopenija 1} je najpogostejša. Koagulopatija je precej pogosta, prav tako anemija ¹ s trombocitopenijo ¹, TTP ali HUS. Včasih se razvije hemoliza;
• endokrine motnje: včasih se pri moških pojavi hipogonadizem (povišane ravni LH in zmanjšane ravni testosterona);
• težave z metabolno funkcijo: razvije se predvsem hiperlipidemija ali -holesterolemija. Hipertrigliceridemija je prav tako precej pogosta;
• žilne motnje: pogosto opazimo vensko trombozo, zvišan krvni tlak ali limfokele ³;
• Okvara dihal: pogosto se opazi pljučnica. Poleg tega se lahko včasih pojavi intersticijska pljučna patologija ali alveolarna proteinoza pljuč;
• simptomi prebavne funkcije: pogosto se pojavijo bruhanje, driska, bolečine v trebuhu, pankreatitis in slabost;
• znaki, povezani z aktivnostjo hepatobiliarnih encimov: včasih opazimo hepatitis, zlatenico, disfunkcijo jeter in zvišanje vrednosti AST z ALT in GGT;
• motnje v podkožnem tkivu in epidermisu: pogosto opazimo akne, Quinckejev edem ^{4 in zaplete na območju kirurške brazgotine. Včasih se pojavijo izpuščaji;}
• motnje mišično-skeletnega sistema: včasih se opazi mialgija;
• Lezije, ki prizadenejo sečila: pogosto se pojavijo okužbe sečil. Včasih se opazi pielonefritis ali nekroza ledvičnih tubulov;
• drugo: pogosto se opazi bolečina ali oteklina.

¹ prisotnost od odmerka odvisnega učinka; ali pa je bil tak učinek najpogosteje opažen pri ljudeh, ki so zdravilo uporabljali v odmerku 3 mg na dan.

² pri ljudeh s presajenim srcem.

³ pri ljudeh s presajenimi ledvicami.

⁴ predvsem pri posameznikih, ki kombinirajo zdravilo Certican z zaviralci ACE.

Preveliko odmerjanje

V eksperimentalnih študijah se je pokazalo, da ima everolimus nizek potencial za akutno toksičnost. Pri podganah ali miših po enkratnem peroralnem odmerku 2000 mg/kg niso opazili smrti ali hude toksičnosti.

Podatki o zastrupitvi pri ljudeh so izjemno omejeni. Obstaja eno samo poročilo o 2-letnem otroku, ki je po nesreči pogoltnil 1,5 mg zdravila, vendar ni prišlo do neželenih učinkov. Po enkratnem peroralnem odmerku do 25 mg so pri prejemnikih presadka opazili normalno toleranco zdravila.

V primeru prevelikega odmerjanja so potrebni splošni podporni ukrepi.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Everolimus se presnavlja predvsem intrahepatično; del procesa poteka tudi v črevesni steni preko izoencima CYP3A4. Poleg tega snov deluje kot substrat za beljakovino, ki prenaša P-glikoprotein. Zato lahko na absorpcijo in poznejše izločanje te komponente vplivajo zdravila, ki interagirajo z elementom CYP3A4 ali P-glikoproteinom. Kombiniranje zdravila Certican z močnimi induktorji ali zaviralci komponente CYP3A4 je prepovedano. Sredstva, ki zavirajo P-glikoprotein, lahko oslabijo proces sproščanja komponente zdravila iz črevesnih celic in povečajo njeno raven v serumu.

Pri uporabi in vitro je bila everolimusova komponenta konkurenčna snov, ki je zavirala aktivnost CYP3A4 s CYP2D6, kar je potencialno povečalo plazemske ravni zdravil, ki jih izločata ta encima. Zato je potrebna velika previdnost pri kombiniranju zdravil s substrati komponent CYP3A4 in CYP2D6, ki imajo ozek indeks zdravil. Vsi testi medsebojnega delovanja in vivo so bili opravljeni brez kombinacije s ciklosporinom.

Ciklosporin, ki zavira aktivnost CYP3A4 ali P-glikoproteina.

Biološka uporabnost everolimusa se znatno poveča pri sočasni uporabi s ciklosporinom. Pri testiranju enkratnega odmerka mikroemulzije ciklosporina pri prostovoljcih se je vrednost AUC everolimusa povečala za 168 % (s 46 % na 365 %), hkrati pa se je vrednost Cmax povečala za 82 % (s 25 % na 158 %) v primerjavi z uporabo samega zdravila Certican. V primeru popravka odmerjanja ciklosporina bo morda treba spremeniti tudi odmerke everolimusa.

Terapevtski pomen vpliva zdravila na farmakokinetične lastnosti ciklosporina pri ljudeh s presajenimi ledvicami ali srcem, ki uporabljajo slednjo mikroemulzijo, je minimalen.

Rifampicin, ki je induktor aktivnosti elementa CYP3A4.

Pri prostovoljcih, ki so predhodno uporabljali rifampicin v večkratnih odmerkih, so po kasnejši uporabi zdravila Certican v enkratnem odmerku opazili skoraj trikratno povečanje vrednosti Cl everolimusa ter zmanjšanje AUC za 63 % in Cmax za 58 %. Zato je kombiniranje zdravila z rifampicinom prepovedano.

Osebe, ki uporabljajo snovi, ki zavirajo aktivnost HMG-CoA reduktaze, je treba spremljati glede pojava rabdomiolize in drugih neželenih učinkov v skladu s priporočili za zgoraj opisana zdravila.

Druge možne terapevtske interakcije.

Snovi, ki zmerno zavirajo delovanje CYP3A4 s P-glikoproteinom, lahko zvišajo raven everolimusa v krvi (na primer protiglivična zdravila - flukonazol; makrolidni antibiotiki - eritromicin; in tudi CCB - nikardipin z verapamilom in diltiazemom; zaviralci proteaz - indinavir z nelfinavirjem in amprenavirjem).

Elementi, ki inducirajo aktivnost CYP3A4, lahko okrepijo presnovne procese everolimusa in znižajo njegovo raven v krvi (med njimi so šentjanževka, antikonvulzivi (fenobarbital s karbamazepinom in fenitoinom) ter zdravila, ki se uporabljajo za HIV (nevirapin z efavirenzom)).

Grenivkin sok in grenivka sama vplivata na aktivnost hemoproteina P450 in P-glikoproteina, zato je treba med zdravljenjem s Certicanom prenehati z jemanjem.

Cepljenje.

Imunosupresivi lahko vplivajo na odziv telesa na cepiva, zato se lahko pri uporabi zdravil učinek cepljenja oslabi. Dajanje živih cepiv je treba zavrniti.

[ 17 ], [ 18 ]

Pogoji shranjevanja

Zdravilo Certican shranjujte na temnem in suhem mestu, izven dosega majhnih otrok. Temperatura ne sme presegati 25 °C.

[ 19 ]

Rok uporabnosti

Zdravilo Certican je odobreno za uporabo 36 mesecev od datuma prodaje zdravila.

[ 20 ]

Uporaba pri otrocih

O uporabi zdravila v pediatriji je zelo malo informacij, zato se za to skupino bolnikov običajno ne priporoča. Čeprav so informacije o dajanju zdravila otrokom med presaditvijo ledvic omejene.

Analogi

Analogi zdravila so Arava, Myfortic, Xeljanz in Baxmun z Mofiletom in Zenapaxom, pa tudi Panimun, Imusporin, Remicade in Imufet z Neolemom in Lifemunom. Na seznamu so tudi Lefno, Cycloral, Mifenax, Cellcept z Ekvoralom in Raptiva s Tysabrijem.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]