Demenca z Lewyjevimi telesi.

Demenca z Lewyjevimi telesci je kronična izguba kognitivnih funkcij, za katero je značilen pojav znotrajceličnih vključkov, imenovanih Lewyjeva telesca, v citoplazmi kortikalnih nevronov. Za bolezen je značilno progresivno poslabšanje spomina, govora, prakse in mišljenja.

Med značilne klinične značilnosti demence z Lewyjevimi telesci spadajo nihanja duševnega stanja, prehodna stanja zmedenosti, halucinacije (običajno vidne) in povečana občutljivost na nevroleptike. Demenca z Lewyjevimi telesci je pogostejša pri moških kot pri ženskah. Napredovanje bolezni je lahko hitrejše kot pri Alzheimerjevi bolezni.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologija

Demenca z Lewyjevimi telesci je tretja najpogostejša vrsta demence. Pojav bolezni se običajno opazi po 60. letu starosti.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patogeneza

Patološko je za demenco z Lewyjevimi telesci značilna prisotnost sprememb, značilnih za Parkinsonovo bolezen (PB), v kombinaciji z ali brez sprememb Alzheimerjevega tipa. Pri demenci z Lewyjevimi telesci se Lewyjeva telesca odkrijejo v kortikalnih nevronih v kombinaciji s senilnimi plaki ali brez sprememb Alzheimerjevega tipa. Izraz "demenca z Lewyjevimi telesci" je leta 1995 predlagala mednarodna delovna konferenca o tej problematiki. Prej se je bolezen imenovala difuzna Lewyjeva bolezen, senilna demenca z Lewyjevimi telesci in različica Alzheimerjeve bolezni z Lewyjevimi telesci.

Kortikalna Lewyjeva telesca, glavna patološka značilnost demence z Lewyjevimi telesci, se pojavljajo pri 15–25 % bolnikov z demenco. Patološke študije kažejo, da so bolniki z demenco z Lewyjevimi telesci pogosto klinično napačno diagnosticirani kot bolniki z Alzheimerjevo boleznijo.

Za difuzno Lewyjevo bolezen (DLBD) so značilni demenca, psihotične motnje in ekstrapiramidni (parkinsonizem) simptomi. Kombinacija demence, za katero so značilna nihanja (včasih ostra) v njeni resnosti, psihotičnih motenj s prehodnimi vidnimi halucinacijami (več kot 90 % bolnikov), ki jih ne izzovejo antiparkinsonska zdravila, in parkinsonizma, katerega manifestacije ne ustrezajo diagnostičnim merilom Parkinsonove bolezni, bi morala služiti kot osnova za sum na DLBD. DLBD je pogostejša, kot se diagnosticira.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Simptomi demenca z Lewyjevimi telesci.

Začetne kognitivne okvare so podobne kot pri drugih vrstah demence. Vendar pa se ekstrapiramidni simptomi razlikujejo od simptomov Parkinsonove bolezni: pri demenci z Lewyjevimi telesci se tremor v zgodnjih fazah bolezni ne pojavi, sprva se pojavita aksialna okorelost in motnje hoje, nevrološki primanjkljaj pa je običajno simetričen.

Kognitivno nihanje je relativno specifičen simptom Lewyjeve telesčne demence.

Obdobja, ko je pacient buden, z razumljivim vedenjem in orientacijo, se lahko izmenjujejo z obdobji zmedenosti in neodzivnosti na vprašanja, ki običajno trajajo več dni ali tednov, nato pa se spet umaknejo sposobnosti navezovanja stika.

Spomin je prizadet, vendar njegov primanjkljaj v večji meri povzročajo spremembe v stopnji budnosti in primanjkljaji pozornosti kot dejanska okvara mnestičnih procesov, zato so spomini na nedavne dogodke manj prizadeti kot zaporedni spomin na številke (sposobnost ponavljanja 7 številk naprej in 5 v obratnem vrstnem redu). Pogosta je prekomerna zaspanost. Vizualno-prostorske in vizualno-konstruktivne sposobnosti (testi konstrukcije, risanje ure, kopiranje figur) so prizadete bolj kot druge kognitivne funkcije. Zato je demenco z Lewyjevimi telesci težko ločiti od delirija, vse bolnike, ki kažejo zgoraj navedene simptome, pa je treba pregledati glede delirija.

Vidne halucinacije so pogoste in pogoste, za razliko od benignih halucinacij pri Parkinsonovi bolezni. Slušne, vohalne in taktilne halucinacije so manj pogoste.

Pri 50–65 % bolnikov se pojavljajo blodnje kompleksne, bizarne narave, kar se razlikuje od Alzheimerjeve bolezni, pri kateri so pogostejše preproste preganjalne blodnje. Vegetativne motnje se običajno razvijejo s pojavom nepojasnjenih sinkopalnih stanj. Vegetativne motnje se lahko pojavijo sočasno s pojavom kognitivnega primanjkljaja ali po njegovem pojavu. Značilna je povečana občutljivost na antipsihotike.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Diagnostika demenca z Lewyjevimi telesci.

Diagnoza se postavi klinično, vendar sta občutljivost in specifičnost diagnoze nizki. Diagnoza se šteje (upošteva) kot verjetna ob prisotnosti 2-3 znakov - nihanj pozornosti, vidnih halucinacij in parkinsonizem - in kot možna, če se odkrije le eden od njih. Dokazi, ki potrjujejo diagnozo, so ponavljajoči se padci, sinkopa in povečana občutljivost na antipsihotike. Prekrivanje simptomov demence z Lewyjevimi telesci in Parkinsonove bolezni lahko oteži diagnozo. Če motorični primanjkljaj, ki je neločljivo povezan s Parkinsonovo boleznijo, predhodi in je bolj izrazit kot kognitivna okvara, se običajno postavi diagnoza Parkinsonove bolezni. Če prevladujejo zgodnje kognitivne okvare in vedenjske spremembe, se postavi diagnoza demence z Lewyjevimi telesci.

CT in MRI nista značilna, vendar sta sprva uporabna pri ugotavljanju drugih vzrokov demence. S fluorom-18 označena pozitronska emisijska tomografija z deoksiglukozo in CT z enim fotonom (SPECT) z ^123I -FP-CIT (Nw-fluoropropil-2b-karbometoksi-3b-[4-jodofenil]tropanom), fluoroalkilnim derivatom kokaina, sta lahko uporabna pri ugotavljanju demence z Lewyjevimi telesci, vendar se rutinsko ne uporabljata. Dokončna diagnoza zahteva obdukcijo možganov.

Klinična merila za diagnozo difuzne Lewyjeve telesčne bolezni (DLBD):

• Obvezni znak: progresivno upadanje kognitivnih funkcij v obliki frontalno-subkortikalne demence
• Poleg tega sta za verjetno diagnozo difuzne Lewyjeve telesčne bolezni potrebna vsaj 2 od naslednjih 3 značilnosti, za možno diagnozo difuzne Lewyjeve telesčne bolezni pa 1 značilnost:
  • nihanja v resnosti kognitivnih motenj
  • prehodne vizualne halucinacije
  • motorični simptomi parkinsonizma (ki niso povezani z jemanjem nevroleptikov)

Dodatni diagnostični kriteriji za difuzno Lewyjevo bolezen vključujejo: povečano občutljivost na nevroleptike, ponavljajoče se padce, sinkopalna stanja, halucinacije drugih modalitet.

Zanesljiva diagnoza difuzne Lewyjeve telesčne bolezni je mogoča le s patomorfološkim pregledom.

Diagnoza difuzne Lewyjeve telesčne bolezni se šteje za malo verjetno ob prisotnosti simptomov predhodne možganske kapi, sprememb v nevrološkem slikanju ali odkritju drugih možganskih ali telesnih bolezni, ki lahko pojasnijo opaženo klinično sliko.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Diferencialna diagnoza

Značilnosti, ki ločijo demenco z Lewyjevimi telesci od Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni:

APOE-64 je dejavnik tveganja za demenco z Lewyjevimi telesci. Vendar pa glede na razširjenost genotipa APOE-64 demenca z Lewyjevimi telesci zaseda vmesni položaj med Parkinsonovo boleznijo in Alzheimerjevo boleznijo. To lahko kaže na to, da je demenca z Lewyjevimi telesci kombinacija Alzheimerjeve bolezni in Parkinsonove bolezni.

Pri bolnikih z demenco z Lewyjevimi telesci (brez sočasnih patomorfoloških sprememb pri Alzheimerjevi bolezni) je starost ob nastopu demence nižja, bolezen pa se pogosteje kot v kombinaciji z Alzheimerjevimi spremembami začne s parkinsonizmom, ki se mu nato pridruži še demenca. Bolniki z demenco z Lewyjevimi telesci dosegajo slabše rezultate na testih praktične sposobnosti, vendar se bolje spopadajo s testi reprodukcije zapomnjenega gradiva in imajo tudi izrazitejša nihanja v stopnji budnosti kot bolniki z Alzheimerjevo boleznijo. Vidne halucinacije so pogosteje opažene pri demenci z Lewyjevimi telesci kot pri Alzheimerjevi bolezni, čeprav je občutljivost tega znaka pri diferencialni diagnozi demence z Lewyjevimi telesci in Alzheimerjeve bolezni precej nizka. Pri demenci z Lewyjevimi telesci so v cerebrospinalni tekočini nižje ravni homovanilne kisline kot pri Alzheimerjevi bolezni, kar verjetno odraža spremembe v presnovi dopamina pri demenci z Lewyjevimi telesci. Pri demenci z Lewyjevimi telesci, tako kot pri Parkinsonovi bolezni, se znatno zmanjša število nevronov, ki proizvajajo dopamin, v črni substanci.

Resnost demence pri Alzheimerjevi bolezni in demenci z Lewyjevimi telesci je povezana s številom Lewyjevih telescev, zmanjšano aktivnostjo holin acetiltransferaze in številom nevrofibrilarnih pentljev in nevritičnih plakov. Vendar pa pri demenci z Lewyjevimi telesci v nasprotju z Alzheimerjevo boleznijo ni povezave med resnostjo demence in številom nevrofibrilarnih pentljev v neokorteksu ali z ravnijo antisinaptofizinske aktivnosti, ki odraža sinaptično gostoto. Pri demenci z Lewyjevimi telesci je tremor v mirovanju manj pogost, asimetrija parkinsonskih simptomov je manj izrazita, vendar je opaziti hujšo okorelost kot pri Parkinsonovi bolezni.

Zdravljenje demenca z Lewyjevimi telesci.

Demenca z Lewyjevimi telesci je progresivna motnja s slabo prognozo. Zdravljenje je običajno podporno. Rivastigmin 1,5 mg peroralno, kot je indicirano, titriran do 6 mg po potrebi, lahko izboljša kognitivne motnje. Koristni so lahko tudi drugi zaviralci holinesteraze. Približno polovica bolnikov se odzove na antiparkinsonska zdravila zaradi ekstrapiramidalnih simptomov, vendar se psihiatrične manifestacije bolezni poslabšajo. Če so potrebna antiparkinsonska zdravila, je prednostna levadopa.

Tradicionalni antipsihotiki, tudi v zelo nizkih odmerkih, vodijo do močnega poslabšanja ekstrapiramidnih simptomov, zato jih je bolje zavrniti.

Zdravljenje parkinsonizma

Antiparkinsonska zdravila pri bolnikih z demenco z Lewyjevimi telesci pogosto povzročajo psihotične motnje. Če parkinsonizem moti bolnikovo življenje, se za njegovo odpravo lahko uporabijo zdravila levodope, vendar so v povprečju manj učinkovita kot pri Parkinsonovi bolezni. Na splošno so do danes objavljeni podatki o učinkovitosti antiparkinsonskih zdravil pri demenci z Lewyjevimi telesci nezadostni. Za zmanjšanje okorelosti je bil predlagan tudi baklofen.

Zdravljenje psihotičnih motenj

Farmakoterapijo halucinacij in blodnjavih motenj pri bolnikih z demenco z Lewyjevimi telesci zapleta njihova povečana občutljivost na nevroleptike. Pri demenci z Lewyjevimi telesci se zdravljenje s tipičnim nevroleptikom začne z nižjim odmerkom in nato počasneje povečuje kot pri drugih boleznih. Klozapin se lahko uporablja za zdravljenje psihotičnih motenj, vendar je pri jemanju tega zdravila potrebno redno spremljanje kliničnih krvnih preiskav. Risperidon je bil koristen v eni odprti študiji, v drugi pa neučinkovit. V eni študiji je olanzapin zmanjšal resnost psihotičnih motenj pri bolnikih z demenco z Lewyjevimi telesci, vendar je pogosto povzročil zmedenost in zaspanost ter povečanje simptomov parkinsonizma. Podatki o uporabi drugih atipičnih nevroleptikov, zlasti kvetiapina, pa tudi remoksiprida, zotepina, mianserina in ondansetrona pri bolnikih z demenco z Lewyjevimi telesci v literaturi še niso na voljo.

Zdravljenje depresije

Depresija se razvije pri približno polovici bolnikov z Lewyjevo telesčno demenco. Pri Lewyjevi telesčni demenci se pojavlja približno petkrat pogosteje kot pri Alzheimerjevi bolezni, vendar z enako pogostostjo kot pri Parkinsonovi bolezni. Depresija znatno poslabša bolnikovo stanje, poveča umrljivost in obiske zdravstvenih ustanov, vendar jo je za razliko od mnogih drugih manifestacij Lewyjeve telesčne demence mogoče zdraviti. Zdravljenje depresije pri bolnikih z demenco lahko izboljša tudi kognitivne funkcije in zmanjša apatijo.

Farmakoterapija

Izbira antidepresiva temelji predvsem na profilu neželenih učinkov, saj ni dokazov o superiornosti učinkovitosti enega ali drugega zdravila pri bolnikih z demenco z Lewyjevimi telesci in depresijo. Pri izbiri antidepresiva je pomembno upoštevati njegovo sposobnost, da povzroči antiholinergični učinek, interakcijo z drugimi zdravili, povzroči zaspanost in avtonomne motnje.

Elektrokonvulzivna terapija

Kliničnih preskušanj o učinkovitosti elektrokonvulzivne terapije (EKT) pri zdravljenju depresije pri bolnikih z demenco z Lewyjevimi telesci ni. Vendar pa je bilo dokazano, da lahko EKT zmanjša manifestacije depresije in resnost motoričnih motenj pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo. EKT je omenjena kot ena od metod zdravljenja depresije pri bolnikih z demenco in v praktičnih smernicah za zdravljenje demence, ki jih je razvilo Ameriško združenje psihiatrov. Zato se EKT lahko uporablja za zdravljenje depresije pri bolnikih z demenco z Lewyjevimi telesci. Namestitev elektrod, parametri stimulacije in pogostost postopkov je treba izbrati tako, da se čim bolj zmanjšajo morebitni neželeni učinki na kognitivne funkcije.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Holinergična zdravila pri demenci z Lewyjevimi telesci

Raven holin acetiltransferaze v neokorteksu bolnikov z demenco z Lewyjevimi telesci je nižja kot pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo. Ni presenetljivo, da so zaviralci holinesteraze pri demenci z Lewyjevimi telesci v povprečju učinkovitejši kot pri Alzheimerjevi bolezni. V zadnjih letih je bilo izvedenih več dvojno slepih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj zaviralcev holinesteraze (rivastigmin, donepezil), ki so dokazala njihovo sposobnost izboljšanja pozornosti in drugih kognitivnih funkcij ter zmanjšanja resnosti vedenjskih in psihotičnih motenj, zlasti pri bolnikih z blago do zmerno demenco.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Obetavne smernice za odkrivanje zdravil pri demenci z Lewyjevimi telesci

Ker kognitivni primanjkljaj pri demenci z Lewyjevimi telesci očitno ni povezan le z Lewyjevimi telesci, bi moral biti terapevtski poseg usmerjen tudi v druge patološke procese, zlasti tiste, ki vodijo do nastanka amiloidnih plakov ali nevrofibrilarnih pentljev. V povezavi s pojavom enotnih meril za demenco z Lewyjevimi telesci je mogoče izvajati klinična preskušanja tistih zdravil, ki so bila razvita za zdravljenje Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni ter so potencialno sposobna vplivati na napredovanje demence z Lewyjevimi telesci. Obetaven je razvoj zdravil, namenjenih odpravljanju nevrokemičnega neravnovesja, antioksidantov, nevroprotektivnih zdravil, zdravil, ki zavirajo nastajanje amiloida, fosforilacijo tau proteina, nastajanje nevrofibrilarnih pentljev, sintezo genskih produktov APOE-e4, protivnetnih zdravil in agonistov glutamatnih receptorjev.