Diagnostika monogenih motenj

Monogene okvare (ki jih določa en gen) so pogostejše kot kromosomske. Diagnoza bolezni se običajno začne z analizo kliničnih in biokemijskih podatkov, rodovnika probanda (osebe, pri kateri je bila okvara prvič odkrita) in vrste dedovanja. Monogene bolezni imajo lahko avtosomno dominantno, avtosomno recesivno in na X vezano vrsto dedovanja. Trenutno je bilo identificiranih več kot 4000 monogenskih motenj.

Avtosomno dominantne motnje. Dominantne motnje so dedne bolezni, ki se kažejo v heterozigotnem stanju, tj. v prisotnosti le enega nenormalnega gena (mutantnega alela). Za bolezni z avtosomno dominantnim tipom dedovanja so značilne naslednje značilnosti.

• Vsaka prizadeta oseba ima enega prizadetega starša (razen mutacij, ki so nastale de novo ).
• Prizadeta oseba, poročena z zdravim zakoncem, ima v povprečju polovico otrok bolnih, drugo polovico pa zdravih.
• Zdravi otroci prizadete osebe imajo zdrave otroke in vnuke.
• Moški in ženske so prizadeti z enako pogostostjo.
• Bolezen se kaže v vsaki generaciji.

Avtosomno recesivne motnje se klinično kažejo le v homozigotnem stanju, torej ob prisotnosti mutacije v obeh alelih danega genetskega lokusa. Naslednje značilnosti so značilne za bolezni z avtosomno recesivnim tipom dedovanja.

• Rojstvo bolnega otroka fenotipsko zdravim staršem pomeni, da sta oče in mati heterozigotna za patološki gen [četrtina njunih otrok bo prizadetih (homozigoti za patološki gen), tri četrtine pa bodo zdravih (dve četrtini heterozigotov, četrtina homozigotov za normalni gen)].
• Če se oseba z recesivno boleznijo poroči z osebo z normalnim genotipom, bodo vsi njeni otroci fenotipsko zdravi, vendar heterozigotni za patološki gen.
• Če se poročita bolna oseba in heterozigotni nosilec, bo polovica njunih otrok bolnih, polovica pa zdravih, vendar heterozigotnih za patološki gen.
• Če se poročita dve osebi z isto recesivno boleznijo, bodo vsi njuni otroci bolni.
• Moški in ženske so prizadeti z enako pogostostjo.
• Heterozigotni posamezniki so fenotipsko normalni, vendar nosijo eno kopijo mutantnega gena.

X-vezane bolezni. Ker se okvarjeni geni nahajajo na kromosomu X, se klinične manifestacije in resnost bolezni pri moških in ženskah razlikujejo. Ženske imajo dva kromosoma X, zato so lahko heterozigotne ali homozigotne za mutantni gen, zato je verjetnost razvoja bolezni pri njih odvisna od njegove recesivnosti/dominance. Moški imajo samo en kromosom X, zato če podedujejo patološki gen, bolezen razvijejo v vseh primerih, ne glede na recesivnost ali prevlado okvarjenega gena.

Za X-vezano dominantno dedovanje so značilne naslednje značilnosti.

• Prizadeti moški bolezen prenesejo na vse svoje hčere, ne pa na sinove.
• Heterozigotne ženske bolezen prenesejo na polovico svojih otrok, ne glede na njihov spol.
• Homozigotne ženske bolezen prenesejo na vse svoje otroke.

Za X-vezano recesivno dedovanje so značilne naslednje značilnosti.

• Prizadeti so skoraj izključno moški.
• Mutacija se vedno prenese preko heterozigotne matere, ki je fenotipsko zdrava.
• Bolan človek nikoli ne prenese bolezni na svoje sinove.
• Vse hčere obolelega moškega bodo heterozigotne nosilke.
• Ženska, ki prenaša bolezen, prenese bolezen na polovico svojih sinov, nobena od njenih hčera ne bo zbolela, vendar bo polovica od njih prenašalk.

Za diagnosticiranje monogenskih dednih bolezni se uporabljata neposredna in posredna DNK diagnostika. Neposredne diagnostične metode so možne le za klonirane gene z znanim nukleotidnim zaporedjem polne kodne DNK. Pri uporabi neposrednih metod (DNK sonde, PCR) je predmet molekularne analize sam gen oziroma natančneje mutacija tega gena, katere identifikacija je glavni cilj študije. Uporaba tega pristopa je še posebej učinkovita, če so na voljo natančne informacije o naravi, pogostosti in lokalizaciji najpogostejših (po pogostosti prevladujočih) mutacij ustreznih genov. Glavna prednost neposredne metode je njena visoka, do 100-odstotna, diagnostična natančnost.

Vendar pa obstaja veliko število monogenskih dednih bolezni, pri katerih mutacije niso bile ugotovljene ali pa v preučevanih populacijah niso odkrili večjih (glavnih, najpogostejših) mutacij. Poleg tega pri skoraj vseh monogenskih boleznih poleg večjih mutacij obstajajo tudi številne manjše (redke) mutacije. Nenazadnje vedno obstaja možnost, da ima bolnik neznane mutacije, kar ne omogoča uporabe neposrednih metod. V takih primerih se uporabljajo posredne (indirektne) metode molekularne diagnostike. Posredni pristop temelji na odkrivanju gensko vezanih polimorfnih markerjev, ki se uporabljajo za identifikacijo kromosomov, ki nosijo mutantni gen, v družinah z visokim tveganjem, tj. pri starših in bližnjih sorodnikih bolnika.

Večina najpogostejših monogenskih okvar se kaže kot presnovne motnje. Zato je znanstvena skupina SZO razvila in za praktično uporabo priporočila naslednjo klasifikacijo monogenskih dednih presnovnih bolezni.

• Dedne motnje presnove aminokislin.
• Dedne motnje presnove ogljikovih hidratov.
• Dedne motnje presnove lipidov.
• Dedne motnje presnove steroidov.
• Dedne motnje presnove purinov in pirimidinov.
• Dedne motnje presnove vezivnega tkiva.
• Dedne motnje presnove hema in porfirina.
• Dedne motnje presnove rdečih krvničk.
• Dedne motnje presnove kovin.
• Dedne motnje presnove bilirubina.
• Dedne motnje absorpcije v prebavilih.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]