Diagnoza zapoznele pubertete

Ugotavlja se prisotnost stigm dednih in prirojenih sindromov ter značilnosti pubertete obeh staršev in neposrednih sorodnikov (I. in II. stopnja sorodstva). Družinsko anamnezo je treba zbrati med pogovorom s sorodniki pacientke, predvsem z materjo. Ocenijo se značilnosti intrauterinega razvoja, potek neonatalnega obdobja, stopnje rasti in psihosomatski razvoj; določijo se življenjski pogoji in prehranske značilnosti deklice od trenutka rojstva, podatki o fizičnem, psihičnem in čustvenem stresu; navede se starost in narava operacij, potek in zdravljenje bolezni, ki jih je prebolela po letih življenja. Posebno pozornost je treba nameniti informacijam o prisotnosti neplodnosti in endokrinih bolezni pri sorodnikih, pa tudi o nalezljivih in somatskih boleznih pri otroku v prvem letu življenja, boleznih osrednjega živčevja, travmatskih poškodbah možganov, saj prisotnost teh stanj in bolezni pri deklicah znatno poveča verjetnost neugodne prognoze za obnovitev funkcije reproduktivnega sistema. Večina deklic z družinsko zapoznelo puberteto ima v anamnezi pozno menarho pri materi in drugih bližnjih sorodnicah ženskega spola ter zapoznelo in zaostalostno rast spolnih dlak ali razvoj zunanjih spolovil pri očetu. Pri bolnikih s Kallmannovim sindromom je treba razjasniti prisotnost sorodnikov z zmanjšano vohalno funkcijo ali popolno anosmijo.

Matere deklic z disgenezo spolnih žlez pogosto opozarjajo na izpostavljenost škodljivim kemikalijam in fizikalnim dejavnikom med nosečnostjo, visoko ali pogosto izpostavljenost sevanju (rentgensko, ultrazvočno, lasersko in ultrazvočno sevanje), presnovne in hormonske motnje, zastrupitev zaradi uporabe embriotoksičnih zdravil in narkotičnih snovi, akutne nalezljive bolezni, zlasti virusne narave.

Do pubertete se razvoj otroka z disgenezo gonad XY ne razlikuje od razvoja njegovih vrstnikov. V adolescenci se kljub pravočasni spolni rasti dlak ne razvijejo mlečne žleze in ne pride do menarhe.

Fizični pregled

Vključuje splošni pregled, merjenje višine in telesne teže. Hkrati se zabeležijo značilnosti porazdelitve in stopnje razvoja podkožnega maščobnega tkiva, višina in telesna teža se primerjata z regionalnimi starostnimi standardi; zabeležijo se znaki dednih sindromov, brazgotine po operacijah, tudi na lobanji.

Faze pubertete pri deklicah se ocenjujejo ob upoštevanju stopnje razvoja mlečnih žlez in rasti sramnih dlak (Tannerjeva merila iz leta 1969 s sodobnimi spremembami).

Pri pregledu zunanjih spolovil se poleg sramne linije dlak oceni tudi oblika in velikost klitorisa, velikih in malih sramnih ustnic, strukturne značilnosti himena in zunanje odprtine sečnice. Pozornost se nameni barvi kože sramnih ustnic, barvi sluznice preddverja nožnice in naravi izcedka iz genitalnega trakta. Pregled sten nožnice in materničnega vratu (vaginoskopija) je treba izvajati s posebnimi cevmi ali otroškimi ogledali različnih velikosti z osvetlitvijo. Da bi zmanjšali verjetnost diagnostičnih napak, je treba dan pred pregledom po čistilnem klistirju opraviti rektoabdominalni pregled.

Laboratorijske raziskave

Določanje ravni hormonov v krvi.

• Določanje ravni FSH, LH, estradiola in dehidroepiandrosteron sulfata (in, če je indicirano, testosterona, kortizola, 17-hidroksiprogesterona, pregnenolona, progesterona, somatotropina, prolaktina, TSH, prostega tiroksina, protiteles proti tiroidni peroksidazi) omogoča razjasnitev hormonskih motenj, ki so podlaga za zakasnitev pubertete. Pri konstitucionalni zakasnitvi pubertete in hipogonadotropnem hipogonadizmu opazimo zmanjšanje koncentracije LH in FSH. Pri primarni poškodbi gonad pri deklicah, starih 11-12 let, je raven gonadotropnih hormonov večkrat višja od zgornje meje norme za ženske v rodni dobi. Pri vseh bolnicah z zakasnjeno puberteto raven estradiola ustreza predpubertetnim vrednostim (manj kot 60 pmol/l). Vsebnost dehidroepiandrosteron sulfata pri deklicah s hipergonadotropnim hipogonadizmom ustreza starosti; pri hipogonadotropnem hipogonadizmu, vključno s funkcionalnim hipogonadizmom, je njegova raven pod starostno normo.

• Test z agonisti (analogi) GnRH (pri bolnikih s kostno starostjo, manjšo od 11 let, ni informativen). Študija se izvaja zjutraj po polnem nočnem spancu. Ker je izločanje gonadotropinov pulzno, je treba začetne vrednosti LH in FSH določiti dvakrat - 15 minut pred in tik pred dajanjem gonadotropin sproščujočega hormona. Bazalna koncentracija se izračuna kot aritmetična sredina dveh meritev. Dnevno zdravilo, ki vsebuje analog GnRH, se hitro injicira intravensko enkrat v odmerku 25-50 μg/m2 ⁽ običajno 100 μg) z odvzemom venske krvi na začetku, 30, 45, 60 in 90 minutah. Začetna raven gonadotropinov se primerja s tremi najvišjimi stimuliranimi vrednostmi. Največje zvišanje ravni LH se običajno določi 30 minut po dajanju zdravila, FSH pa 60-90 minut. Zvišanje ravni gonadotropinov (enako za LH in FSH) na vrednosti nad 5 IU/L kaže na zadostno rezervo in funkcionalno zmogljivost hipofize pri bolnikih s funkcionalno nezrelostjo in boleznimi hipotalamusa. Zvišanje ravni FSH na 10 IU/L ali več in njegova prevlada nad ravnjo LH lahko kaže na skorajšnjo menarho (v letu pregleda). Nasprotno pa je prevlada stimulirane ravni LH nad vsebnostjo FSH pogost znak delnih encimskih okvar v sintezi spolnih steroidov pri bolnikih z zapoznelo puberteto. Odsotnost dinamike ali neznatno povečanje stimulirane ravni gonadotropinov (pod pubertetniškimi vrednostmi 5 IU/L) kaže na zmanjšano rezervno zmogljivost hipofize pri bolnikih s prirojenim ali organskim hipopituitarizmom. Negativni test ne omogoča razlikovanja med patologijami hipotalamusa in hipofize. Hiperreaktivno (30-krat ali več) povečanje ravni LH kot odziv na uvedbo GnRH kaže na neugodno prognozo za obnovitveno nehormonsko zdravljenje deklet z zapoznelo puberteto. Hkrati je hipersekrecija gonadotropnih hormonov kot odziv na uvedbo agonista (analoga) GnRH (povečanje ravni LH in FSH na 50 ie/l ali več), vključno pri bolnicah z začetnimi predpubertetnimi ravnmi gonadotropina, značilna za zapoznelo puberteto zaradi prirojene ali pridobljene odpovedi jajčnikov.
• Določanje ravni estradiola v venski krvi 4 ure in 5–7 dni po dajanju analoga GnRH. Zanesljivo povečanje estradiola je določeno pri deklicah s funkcionalno zakasnitvijo pubertete in prirojenimi okvarami receptorjev GnRH.
• Določanje ravni LH vsakih 20-30 minut ponoči ali njegovo skupno dnevno izločanje z urinom. Povečano nočno izločanje LH pri bolnikih s serumskimi gonadotropini na predpubertetnem nivoju omogoča diagnosticiranje ustavne variante PPD in odsotnost razlik med nočnimi in dnevnimi ravnmi LH - hipogonadotropni hipogonadizem.
• Citogenetsko testiranje (določanje kariotipa) se izvaja za pravočasno odkrivanje kromosoma Y ali njegovih fragmentov pri bolnikih s hipergonadotropno zakasnitvijo pubertete. Molekularno genetsko testiranje razkrije mutacije v genu SRY pri približno 20 % bolnikov.
• Določanje avtoprotiteles proti ovarijskim antigenom v primerih suma avtoimunske narave ovarijske insuficience.

Instrumentalne metode

• Ehografija medeničnih organov pri dekletih s funkcionalno zapoznelo puberteto omogoča oceno stopnje razvoja maternice in jajčnikov, vključno z odkrivanjem povečanja premera cističnih foliklov kot odziv na test z agonisti GnRH. Pri ustavni obliki zapoznele pubertete sta maternica in spolne žleze dobro vidni, imata predpubertetsko velikost, pri večini bolnic pa so v jajčnikih odkriti posamezni folikli. Pri hipogonadotropnem hipogonadizmu sta maternica in jajčniki močno nerazviti, pri hipergonadotropnem hipogonadizmu pa namesto jajčnikov ali mod najdemo strune brez folikularnega aparata, katerih anteroposteriorna velikost ne presega 1 cm (če v spolnih žlezah ni tumorja).
• Ultrazvok ščitnice in notranjih organov (po indikacijah) pri bolnikih s kroničnimi somatskimi in endokrinimi boleznimi.
• Ultrazvok mlečnih žlez. Slika ustreza obdobju relativnega počitka, značilnemu za predpubertetna dekleta.
• Rentgensko slikanje leve roke in zapestja za določitev kostne starosti in prognoze rasti. Pri konstitucionalni zakasnitvi pubertete se kostna starost, rast in puberteta ujemajo. Pri izolirani gonadotropni ali gonadni zakasnitvi pubertete kostna starost znatno zaostaja za koledarsko starostjo in do fiziološkega zaključka pubertete ne presega 11,5–12 let.
• MRI možganov omogoča razjasnitev stanja hipotalamično-hipofizne regije pri hipogonadotropni obliki zapoznele pubertete. Skeniranje hipofize in hipotalamusa z majhnim korakom, vključno z dopolnjenim s kontrastiranjem žilne mreže, omogoča odkrivanje tumorjev s premerom več kot 5 mm, prirojene in pridobljene hipoplazije ali aplazije hipofize in hipotalamusa, možganskih žilnih anomalij, ektopije nevrohipofize, odsotnosti ali hude nerazvitosti vohalnih čebulic pri bolnikih s Kallmannovim sindromom.
• Rentgenska slika lobanje je zanesljiva informativna metoda za diagnosticiranje tumorjev hipotalamično-hipofizne regije, ki deformirajo turško sedlo (širjenje vhoda, uničenje hrbta, povečanje velikosti, redčenje in deformacija konture sten in dna).
• Denzitometrija (rentgenska absorpciometrija) je indicirana pri vseh dekletih z zapoznelo puberteto za zgodnjo diagnozo pomanjkanja mineralne gostote kosti.
• Oftalmoskopija ima diagnostično vrednost za diagnozo specifičnega pigmentnega retinitisa pri bolnikih s sindromom Laurence-Moon-Bardet-Biedl, okvar barvnega vida in koloboma mrežnice pri bolnikih s Kallmannovim sindromom, retinopatije pri bolnikih z zapoznelo puberteto zaradi sladkorne bolezni, kronične odpovedi jeter in ledvic ter določanja vidnih polj - za oceno stopnje poškodbe optične hiazme zaradi možganskih tumorjev.
• Preizkus sluha, če obstaja sum na izolirano pomanjkanje gonadotropinov ali Turnerjev sindrom z minimalnimi kliničnimi manifestacijami.
• Olfaktorno testiranje za sum na Kallmannov sindrom pri bolnikih s hipogonadotropnim hipogonadizmom.

Diferencialna diagnostika

Ustavna oblika ZPS

Starši deklic z zapoznelo puberteto imajo podobne stopnje pubertete in rasti (dvakrat pogosteje kot mati). Bolnice imajo zaostanek v rasti in telesni teži od 3. do 6. meseca življenja, kar vodi v zmerno zamudo v telesnem razvoju pri starosti 2-3 let. V času pregleda višina deklic praviloma ustreza kazalnikom 3-25. percentila zdravih vrstnic. Zmanjšanje razmerja med zgornjim in spodnjim delom telesa je možno zaradi daljše rasti spodnjih okončin s počasno osifikacijo epifiz cevastih kosti. Hitrost linearne rasti pri tej obliki zapoznele pubertete je vsaj 3,7 cm/g. Pubertetni rastni sunk je manj izrazit in se pojavi pri starosti od 14 do 18 let. Telesna teža bolnic ustreza starostnim standardom, vendar postava ostaja infantilna zaradi šibkega kopičenja podkožne maščobe na bokih in zadnjici. Biološka starost zaostaja za kronološko starostjo za 1,6-4 leta. Somatskih anomalij ni, razvoj vseh organov in sistemov zaostaja za enako število let (retardacija). Značilnost ustavne oblike zapoznele pubertete je ujemanje fizičnega (višina) in spolnega (mlečne žleze in sramne dlake) zorenja s stopnjo biološke zrelosti (kostna starost) in enako zaostajanje teh parametrov za koledarsko starostjo. Med ginekološkim pregledom se ugotovi nezadosten razvoj velikih in malih sramnih ustnic, tanka sluznica vulve, nožnice in materničnega vratu ter nerazvitost maternice.

Hipogonadotropni hipogonadizem

• V klinični sliki se znaki znatne zamude v puberteti kombinirajo s simptomi kromosomskih bolezni, nevrološkimi simptomi (v primeru obsežnih, posttravmatskih in postvnetnih bolezni centralnega živčnega sistema), značilnimi spremembami duševnega stanja (anoreksija nervoza in bulimija), specifičnimi znaki endokrinih in hudih kroničnih somatskih bolezni.
• Dekleta s Kallmannovim sindromom imajo telesni razvoj, ki se ne razlikuje od regionalnih starostnih norm. Izrazita je zapoznela puberteta. Najpogostejši simptom sindroma je anosmija ali hiposmija. Možni so izguba sluha, cerebralna ataksija, nistagmus, epilepsija in razvojne napake (razcepljena ustnica ali trdo nebo, neparni maksilarni sekalec, aplazija ali hipoplazija čebulice vidnega živca in ledvice, skrajšanje metakarpalnih kosti).
• Bolniki s Prader-Willijevim sindromom kažejo znake, kot so neonatalna mišična hipotonija, napadi letargije, hiperfagija, pritlikavost, zmanjšana velikost rok in nog ter skrajšani prsti, bulimija in morbidna debelost, zmerna duševna zaostalost, izrazita trmoglavost in dolgočasnost že od zgodnjega otroštva. Deklice imajo značilne obrazne poteze (mandljaste oči, tesno postavljene oči, ozek obraz, trikotna usta).
• Pri Lawrence-Moon-Bardet-Biedlovem sindromu je poleg pritlikavosti in zgodnje debelosti najpomembnejši simptom retinitis pigmentosa in retinalni kolobom. Drugi simptomi bolezni vključujejo spastično paraplegijo novorojenčkov, polidaktilija, cistično displazijo ledvic, duševno zaostalost in sladkorno bolezen.
• Dekleta z Russellovim sindromom imajo izrazito zamudo v telesnem razvoju (pritlikavost) in odsotnost pubertete, asimetrijo v razvoju skeleta, vključno z obraznimi kostmi lobanje, značilen trikotni obraz zaradi nerazvitosti spodnje čeljusti (hipognatija) in pigmentne lise barve kave na koži telesa.
• Hand-Schüller-Christian sindrom, ki ga povzročajo večkratne ektopije in proliferacija histiocitov v možganih, vključno s hipotalamusom, steblom in zadnjim režnjem hipofize, na koži, v notranjih organih in kosteh, se kaže kot zaostanek v rasti in zapoznela puberteta, diabetes insipidus in simptomi poškodbe ustreznih organov in tkiv. Z infiltracijo orbite opazimo eksoftalmus, čeljustnih kosti - izguba zob, temporalnih in mamilarnih kosti - kronično vnetje srednjega ušesa in izguba sluha, kosti okončin in reber - eozinofilni granulomi in zlomi, v notranjih organih pa so opaženi simptomi večkratne rasti tumorja.
• Prisotnost prirojene mutacije gena receptorja GnRH lahko domnevamo pri deklicah, ki nimajo drugih vzrokov za zapoznelo puberteto, vendar so pri pregledu odkrili izrazite manifestacije pomanjkanja estrogenih učinkov. Normalne ali zmerno znižane ravni LH in FSH (običajno pod 5 IU/L) z vsebnostjo drugih hipofiznih hormonov v normalnih mejah in odsotnostjo razvojnih anomalij.
• Za razliko od konstitucionalne zakasnitve pubertete znaki hipogonadotropnega hipogonadizma s starostjo ne izginejo.

Hipergonadotropni hipogonadizem

• Pri Turnerjevem sindromu in njegovih različicah so bolniki s tako imenovano tipično obliko gonadalne disgeneze, ki imajo strukturne nepravilnosti enega samega kromosoma X (monosomija X), zlasti njegovega kratkega kraka, najbolj obremenjeni s patološkimi znaki. Ob rojstvu imajo ti otroci nizko telesno težo in limfedem rok in nog (Bonnevie-Ullrichov sindrom). Stopnje rasti do 3 let so relativno stabilne in se nekoliko razlikujejo od norme, vendar kostna starost pri bolnikih, starih 3 leta, zaostaja za 1 leto. Nato se upočasnitev stopnje rasti nadaljuje in kostna starost še bolj zaostaja. Pubertetni rastni sunek se premakne na 15-16 let in ne presega 3 cm. Tipične zunanje manifestacije Turnerjevega sindroma: nesorazmerno velika ščitnica in prsni koš s široko razmaknjenimi bradavičkami nerazvitih mlečnih žlez; valgusna deviacija komolcev in kolenskih sklepov; več rojstnih znamenj ali vitiligo; hipoplazija terminalnih falang četrtega in petega prsta ter nohtov; kratek "sfingin vrat" s pterigoidnimi kožnimi gubami, ki segajo od ušes do ramenskega odrastka ("lastovčji" vrat); deformacija ušes in nizka linija las na vratu. Obrazne poteze so spremenjene zaradi strabizma, mongoloidne oblike oči (epikantus), povešene zgornje veke (ptoza), deformacije zob, nerazvitosti spodnje čeljusti (mikro- in retrognatija) in gotskega neba. Bolniki s Turnerjevim sindromom imajo pogosto otitis in izgubo sluha, barvno slepoto, prirojene srčne napake, aortne napake (koarktacija in stenoza ustja) in sečil (podkvasta ledvica, retrokavalna lega sečevoda, njihova podvojitev, enostranska ledvična aplazija). Opaženi so tudi hipotiroidizem, avtoimunski tiroiditis in sladkorna bolezen. Pri latentnih oblikah večina stigm ni očitna. Vendar pa natančen pregled tudi bolnikov normalne višine razkrije nepravilno obliko ušes, gotsko ali visoko nebo, nizko rast dlak na vratu in hipoplazijo končnih falang četrtega in petega prsta na rokah in nogah. Struktura zunanjih in notranjih spolovil je ženska, vendar so velike in male sramne ustnice, nožnica in maternica močno nerazvite. Na robu vhoda v majhno medenico se nahajajo nerazvite spolne žleze v obliki ehonegativnih pramenov. Približno 25 % deklet s Turnerjevim sindromom ima spontano puberteto in menarho, kar je posledica ohranitve zadostnega števila jajčnih celic ob rojstvu. V puberteti so za menstruirajoče bolnice značilne krvavitve iz maternice.
• "Čista" oblika gonadalne disgeneze se kaže z izrazitim spolnim infantilizmom ob odsotnosti razvojnih anomalij mišičnega, skeletnega in drugih sistemov. Bolnice imajo običajno normalno rast in ženski fenotip, kot pri kariotipu 46.XX. Kostna starost bolnic s "čisto" obliko gonadalne disgeneze zaostaja za koledarsko starostjo, vendar je ta zaostanek manj izrazit kot pri Turnerjevem sindromu.
• 46. Disgenezo XY gonad je treba razlikovati od centralne oblike zapoznele pubertete, čiste oblike disgeneze gonad z ženskim naborom spolnih kromosomov in drugih oblik spremembe spola XY. Bolniki z disgenezo XY se od centralnih oblik zapoznele pubertete razlikujejo po visoki vsebnosti gonadotropnih hormonov v krvi, manjših velikostih gonad (glede na podatke ehografskega pregleda) in odsotnosti folikularnega aparata v njih, velikem zaostanku biološke starosti za koledarsko starostjo (za 3 leta ali več) in odsotnosti patologije CNS. Bolniki z disgenezo XY se od "čiste" oblike disgeneze gonad, ki je ne spremlja sprememba spola, razlikujejo po negativnem spolnem kromatinu in prisotnosti kromosoma Y v kariotipu. Takšni bolniki imajo lahko virilizacijo zunanjih spolovil. Bolniki z disgenezo XY se od bolnikov z lažnim moškim hermafroditizmom, pri katerih sta tako gonadni kot hormonski spol moškega spola, razlikujejo po prisotnosti derivatov Müllerjevih kanalov, lokaciji disgenetskih spolnih žlez v trebušni votlini in hipergonadotropinemiji na ozadju nizkih ravni estradiola in testosterona.

Indikacije za posvetovanje z drugimi specialisti

Posvet z genetikom za hipergonadotropno obliko zapoznele pubertete za genealoške in citogenetske raziskave.

Pri bolnikih z zapoznelo puberteto je potreben posvet z endokrinologom, da se razjasni diagnoza, značilnosti poteka in zdravljenje sladkorne bolezni, sindroma hiperkorticizma, patologije ščitnice, debelosti, pa tudi za razjasnitev vzrokov nizke rasti in odločitev o možnosti zdravljenja z rekombinantnim rastnim hormonom.

Pri bolnikih s hipogonadotropnim hipogonadizmom je indiciran posvet z nevrokirurgom, da se odloči o kirurškem zdravljenju, če se v možganih odkrijejo lezije, ki zavzemajo prostor.

Posvetovanje s specializiranimi pediatri ob upoštevanju sistemskih bolezni, ki so povzročile zapoznelo puberteto.

Posvet s psihoterapevtom za zdravljenje živčne in psihogene anoreksije in bulimije.

Posvet s psihologom za izboljšanje psihosocialne prilagoditve deklet z zapoznelo puberteto.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]