Zdravljenje zapoznele pubertete

Cilji zdravljenja zapoznele pubertete

• Preprečevanje malignosti disgenetskih gonad, ki se nahajajo v trebušni votlini.
• Spodbujanje pubertetnega rastnega sunka pri bolnikih z zaostankom v rasti.
• Obnavljanje pomanjkanja ženskih spolnih hormonov.
• Spodbujanje in vzdrževanje razvoja sekundarnih spolnih značilnosti za oblikovanje ženske postave.
• Aktivacija procesov osteosinteze.
• Preprečevanje morebitnih akutnih in kroničnih psiholoških in socialnih težav.
• Preprečevanje neplodnosti in priprava na porod z oploditvijo in vitro darovanih jajčec in prenosom zarodkov.

Indikacije za hospitalizacijo

Izvajanje terapevtskih in diagnostičnih ukrepov:

• testi z analogi sproščujočega hormona;
• preučevanje cirkadianega ritma in nočnega izločanja gonadotropinov in rastnega hormona;
• testi z insulinom in klonidinom (klonidinom) za razjasnitev rezerv somatotropne sekrecije.

Določitev kromosoma Y v kariotipu pacientke z ženskim fenotipom je absolutna indikacija za dvostransko odstranitev spolnih žlez, da se prepreči njihova tumorska degeneracija.

Zdravljenje zapoznele pubertete brez zdravil

Za dekleta s centralnimi in ustavnimi oblikami zapoznele pubertete - skladnost z režimom dela in počitka, korekcija telesne dejavnosti, vzdrževanje ustrezne prehrane in kompenzacija osnovne somatske bolezni.

Zdravljenje zapoznele pubertete z zdravili

Ni zanesljivih podatkov o učinkovitosti vitaminsko-mineralnih kompleksov in adaptogenov pri deklicah s konstitucionalno zakasnitvijo pubertete. Po testu z DiPr so pri teh otrocih opazili aktivacijo pubertete. Dekleta s konstitucionalno zakasnitvijo pubertete lahko prejmejo 3-4 mesečne kure zdravljenja z zdravili, ki vsebujejo spolne hormone, v stalnem zaporednem načinu in se uporabljajo za nadomestno hormonsko zdravljenje.

Kot nehormonsko zdravljenje za bolnice s hipogonadotropno amenorejo je priporočljiv kompleks, ki ga sestavljajo individualno izbrana antihomotoksična zdravila ali zdravila, ki izboljšujejo delovanje centralnega živčnega sistema. Potek zdravljenja naj traja vsaj 6 mesecev. Izbira nadaljnjih taktik za vodenje bolnice mora temeljiti na dinamiki vsebnosti gonadotropnih hormonov, estradiola, testosterona ter podatkih spremljanja velikosti maternice in stanja folikularnega aparata jajčnikov.

Pri bolnicah s hipergonadotropno obliko zapoznele pubertete na ozadju gonadalne disgeneze je za začetno estrogenizacijo telesa indicirano vsakodnevno zdravljenje z estrogeni v gelu (Divigel, Estrogel itd.), tabletah (Progynova 1-2 mg/dan, Estrofem 2 mg/dan itd.) ali obližih (Klimara, Estroderm itd.) ali konjugiranih estrogenih v tabletah dnevno (Premarin v odmerku 0,625 mg/dan itd.). Uporaba etinilestradiola v tabletah dnevno (Microfollin 25 mcg/dan) je trenutno omejena zaradi možnosti neugodnega ali neustreznega razvoja mlečnih žlez in maternice. Zaradi visokega tveganja za maligno degeneracijo spolnih žlez med jemanjem estrogenskih zdravil je treba hormonsko nadomestno zdravljenje pri bolnicah s kariotipom 46.XY in gonadalno disgenezo izvajati strogo po bilateralni gonadalni in tubektomiji.

Če se pojavijo redne menstrualnim podobne reakcije, se v terapevtski kompleks vključijo gestageni v cikličnem načinu (Duphaston (didrogesteron) v odmerku 10-20 mg/dan, Utrozhestan (progesteron) v odmerku 100-200 mg/dan ali medroksiprogesteron acetat v odmerku 2,5-10 mg/dan od 19. do 28. dneva jemanja estradiola). Estradiol je mogoče predpisati tako v zaporedni kombinaciji s progestageni (Divin, Klimonorm, Cycloproginova, Klimen) v 21-dnevnem načinu s 7-dnevnimi odmori kot tudi v neprekinjenem načinu brez odmorov (Femoston 2/10). Pri bolnicah, starejših od 16 let, je za hiter pojav sekundarnih spolnih značilnosti in povečanje maternice priporočljivo uporabljati Divitren. Za pospešitev nastajanja mlečnih žlez je priporočljivo predpisati kombinirane peroralne kontraceptive. Po doseganju želenih rezultatov v obeh primerih je indiciran prehod na zdravila, ki se uporabljajo v stalnem zaporednem načinu.

Poleg hormonskega nadomestnega zdravljenja se v primeru zmanjšanja mineralne gostote kosti osteogenon predpiše po 1 tableta 3-krat na dan 4-6 mesecev letno. Zdravilo se jemlje pod nadzorom kostne starosti, dokler se rastne cone ne zaprejo, in pod nadzorom denzitometrije disgeneze XY gonad. Priporočljivo je izvajati 6-mesečne kure zdravljenja s kalcijevimi pripravki: Natekal D3 _, kalcij D-Nycomed, Vitrum Osteomag, kalcij-Sandoz forte.

Pri nizkih bolnicah s hipo- in hipergonadotropnim gonadizmom z indeksi rasti pod 5. percentilom se uporablja somatropin (rekombinantni rastni hormon). Zdravilo se daje subkutano enkrat na dan ponoči. Dnevni odmerek je 0,07–0,1 ie/kg ali 2–3 ie/m2 ^, kar ustreza tedenskemu odmerku 0,5–0,7 ie/kg ali 14–20 ie/m2 ^. Ko deklica raste, je treba odmerek redno prilagajati glede na telesno težo ali telesno površino. Zdravljenje se izvaja pod nadzorom rasti vsake 3–6 mesecev do obdobja, ki ustreza indeksom kostne starosti 14 let, ali ko se stopnja rasti zmanjša na 2 cm na leto ali manj. Dekleta s Turnerjevim sindromom potrebujejo višji začetni odmerek zdravila. Najučinkovitejše je dajanje 0,375 ie/kg na dan, vendar se odmerek lahko poveča.

Za dekleta nizke rasti s Turnerjevim sindromom se lahko predpiše oksandrolon (nearomatizirajoči anabolični steroid) v odmerku 0,05 mg/kg na dan v obdobju 3-6 mesecev, da se pospeši rast, hkrati pa se jemlje rastni hormon.

Pri izbiri vrste terapije s spolnimi steroidi, namenjene nadomeščanju pomanjkanja estrogena, in odmerka zdravil se ne smemo osredotočiti na kronološko (potno) starost, temveč na biološko starost otroka. Trenutno je običajno uporabljati zdravila, podobna naravnim estrogenom, po naraščajoči shemi, če je kostna starost dosegla 12 let.

Začetni odmerek estrogenov naj bo 1/4–1/8 odmerka, ki se uporablja za zdravljenje odraslih žensk: estradiol v obliki obliža 0,975 mg/teden ali v obliki gela 0,25 mg/dan ali konjugirani estrogeni 0,3 mg/dan, 3–6 mesecev. Če v prvih 6 mesecih jemanja estrogenov ni odziva na menstrualno krvavitev, se začetni odmerek zdravila podvoji in po vsaj 2 tednih se dodatno predpiše progesteron za 10–12 dni. Če se pojavi krvavitev, je treba nadaljevati z uravnavanjem menstrualnega cikla. Predpiše se estradiol v obliki obliža 0,1 mg/teden ali gela 0,5 mg/dan ali konjugirani estrogeni v odmerku 0,625 mg/dan z dodatkom zdravil, ki vsebujejo progesteron (didrogesteron 10–20 mg/dan ali mikroniziran progesteron (utrogestan) 200–300 mg/dan). Estrogeni se jemljejo dnevno neprekinjeno, progesteron pa 10 dni vsakih 20 dni jemanja estrogenov. Zdravila, ki vsebujejo analog nativnega progesterona, je mogoče jemati vsaka 2 tedna ob ozadju neprekinjene uporabe estrogenov. V 2–3 letih hormonskega zdravljenja je treba odmerek estrogenov postopoma povečevati na standardni odmerek, pri čemer je treba upoštevati hitrost povečanja telesne dolžine, kostno starost, velikost maternice in mlečnih žlez. Standardni odmerek estrogenov za kompenzacijo pomanjkanja estrogenih učinkov, ki praviloma nima negativnih posledic, je 1,25 mg/dan za konjugirane estrogene, 1 mg/dan za gel, ki vsebuje estradiol, in 3,9 mg/teden za estrogenske obliže. Nedvomno imajo zdravila, ki vsebujejo estradiol in progesteron (medroksiprogesteron, didrogesteron) s fiksnim razmerjem, prednosti. Terapija z višjimi odmerki estrogenov vodi do pospešenega zapiranja epifiznih rastnih con in razvoja mastopatije, povečuje tveganje za raka endometrija in raka dojke.

Glavna merila za učinkovitost terapije so začetek rasti in razvoja mlečnih žlez, pojav dlak na genitalnem področju, povečanje linearne rasti in progresivna diferenciacija okostja (približevanje biološke starosti starosti potnega lista).

Kirurško zdravljenje zapoznele pubertete

Kirurški poseg je indiciran pri bolnikih z rastočimi cistami in tumorji hipofize, hipotalamične regije in tretjega možganskega prekata.

Zaradi povečanega tveganja za neoplastično transformacijo disgenetskih spolnih žlez, ki se nahajajo v trebušni votlini, pa tudi zaradi visoke pogostosti odkrivanja patologije jajcevodov in mezosalpinksa, vsi bolniki z disgenezo XY gonad takoj po diagnozi potrebujejo dvostransko odstranitev materničnih prilog (skupaj z jajcevodi), predvsem z laparoskopsko metodo.

Približna obdobja nezmožnosti za delo

Od 10 do 30 dni med pregledi in diagnostičnimi postopki v bolnišničnem okolju. V 7-10 dneh med kirurškim zdravljenjem.

Nadaljnje upravljanje

Vsa dekleta s konstitucionalno zakasnitvijo pubertete je treba vključiti v skupino tveganja za razvoj pomanjkanja mineralne gostote kosti in jih je treba dinamično opazovati do konca pubertete.

Bolnice z zapoznelo puberteto jajčnikov in hipogonadotropnim hipogonadizmom potrebujejo v odsotnosti učinka nehormonskega zdravljenja vseživljenjsko nadomestno zdravljenje s spolnimi steroidi (do obdobja naravne menopavze) in stalno dinamično spremljanje. Da bi se izognili prevelikemu odmerjanju in neželenim stranskim učinkom v prvih dveh letih zdravljenja, je priporočljivo opraviti kontrolni pregled vsake 3 mesece. Takšna taktika omogoča vzpostavitev psihološkega stika z bolnicami in pravočasno prilagoditev režima zdravljenja. V naslednjih letih zadostuje kontrolni pregled vsakih 6–12 mesecev. V procesu dolgotrajnega hormonskega zdravljenja je treba kontrolni pregled opraviti enkrat letno. Minimalni nabor preiskav mora vključevati: ultrazvok genitalij, mlečnih žlez in ščitnice, kolposkopijo ter določanje vsebnosti FSH, estradiola, progesterona v krvni plazmi, po indikacijah TSH in tiroksina v drugi fazi simuliranega menstrualnega cikla. Raven estradiola 50–60 pmol/l velja za minimalno za zagotovitev odziva ciljnih organov. Normalna raven estradiola, potrebna za delovanje glavnih organov reproduktivnega sistema in vzdrževanje normalne presnove, je med 60 in 180 pmol/l. Vsaj enkrat na 2 leti je treba oceniti dinamiko kostne starosti, če ta zaostaja za koledarsko starostjo; če je mogoče preučiti skeletni sistem, je treba pregled dopolniti z denzitometrijo.

Informacije za pacienta

Priporočljivo je, da se pacientke naučijo veščin uporabe zdravil (transdermalnih farmacevtskih oblik, injekcij rastnega hormona) in jim razložijo potrebo po strogem nadzoru nad njihovim vnosom zaradi tveganja aciklične krvavitve iz maternice, če se krši režim zdravljenja. Če je zdravljenje z rastnim hormonom potrebno, mora izkušeno zdravstveno osebje pacientke in njihove starše usposobiti za tehniko dajanja zdravila.

Bolnice je treba obvestiti o potrebi po dolgotrajnem (do 45-55 let) hormonskem nadomestnem zdravljenju za nadomestitev pomanjkanja estrogenov, ki ne vplivajo le na maternico in mlečne žleze, temveč tudi na možgane, krvne žile, srce, kožo, kostno tkivo itd. Na ozadju hormonskega nadomestnega zdravljenja je potrebno letno spremljanje stanja hormonsko odvisnih organov. Priporočljivo je voditi dnevnik samospremljanja, ki navaja čas nastopa, trajanje in intenzivnost menstrualnih krvavitev. Spontana nosečnost je nemogoča. Kljub temu pa lahko maternica z rednim jemanjem ženskih spolnih hormonov doseže velikost, ki omogoča presaditev umetno oplojene donorske jajčece.

Prekinitve zdravljenja pri bolnicah s hipogonadotropnim in hipergonadotropnim hipogonadizmom niso dovoljene. Prekinitev hormonskega nadomestnega zdravljenja ali prekinitev zdravljenja za več kot dva cikla povzroči razvoj globokega stanja pomanjkanja estrogena s pojavom vegetativnih reakcij in presnovnih motenj, hipoplazije mlečnih žlez in genitalij.

Napoved

Prognoza plodnosti pri bolnicah s konstitucionalno zapoznelo puberteto je ugodna.

Pri hipogonadotropnem hipogonadizmu in neučinkoviti terapiji, ki jo sestavljajo individualno izbrana antihomotoksična zdravila ali zdravila, ki izboljšujejo delovanje osrednjega živčevja, je mogoče plodnost začasno obnoviti z eksogenim dajanjem analogov LH in FSH (pri sekundarnem hipogonadizmu) ter analogov GnRH v krvnem obtoku (pri terciarnem hipogonadizmu).

Pri hipergonadotropnem hipogonadizmu lahko zanosijo le bolnice z ustreznim hormonskim nadomestnim zdravljenjem s prenosom darovalčevega zarodka v maternično votlino in popolno kompenzacijo pomanjkanja hormonov rumenega telesa. Prenehanje jemanja zdravila običajno povzroči spontani splav. Pri 2–5 % žensk s Turnerjevim sindromom, ki so imele spontano puberteto in menstruacijo, je nosečnost možna, vendar njen potek pogosto spremlja grožnja prekinitve v različnih fazah nosečnosti. Ugoden potek nosečnosti in porod pri bolnicah s Turnerjevim sindromom je redek pojav in se pogosteje pojavi pri rojstvu dečkov.

Pri bolnikih s prirojenimi dednimi sindromi, ki jih spremlja hipogonadotropni hipogonadizem, je prognoza odvisna od pravočasnosti in učinkovitosti korekcije sočasnih bolezni organov in sistemov.

Pri bolnicah s hipergonadotropnim hipogonadizmom je s pravočasnim in ustreznim zdravljenjem mogoče doseči reproduktivno funkcijo z oploditvijo in vitro darovane jajčece in prenosom zarodkov.

Bolnice, ki v reproduktivnem obdobju niso prejemale hormonskega nadomestnega zdravljenja, pogosteje kot povprečje v populaciji trpijo zaradi arterijske hipertenzije, dislipidemije, debelosti, osteoporoze; pogosteje imajo psihosocialne težave. To še posebej velja za ženske s Turnerjevim sindromom.

Preprečevanje

Ni podatkov, ki bi potrjevali obstoj razvitih ukrepov za preprečevanje zapoznele pubertete pri deklicah. Pri centralnih oblikah bolezni, ki jih povzroča prehranska pomanjkljivost ali nezadostna telesna dejavnost, je pred začetkom pubertete priporočljivo upoštevati režim dela in počitka ob ozadju racionalne prehrane. V družinah s konstitucionalnimi oblikami zapoznele pubertete je od otroštva potrebno opazovanje endokrinologa in ginekologa. Preventive za disgenezo gonad in testisov ni.