Fiziologija jajčnikov

Jajčniki opravljajo generativno funkcijo, torej so mesto nastajanja jajčec in spolnih hormonov, ki imajo širok spekter bioloških učinkov.

Povprečna velikost je 3-4 cm v dolžino, 2-2,5 cm v širino in 1-1,5 cm v debelino. Konzistenca jajčnika je gosta, desni jajčnik je običajno nekoliko težji od levega. So belkasto-rožnate barve, mat. Brez peritonealne ovojnice so jajčniki na zunanji strani obdani z eno plastjo kubičnih celic površinskega epitelija, ki ga pogosto imenujemo zarodni. Pod njo je beljakovinska lupina (t. albuginea), ki je gosta vezivno tkivna kapsula. Pod njo je skorja, ki je glavni zarodni in hormonsko proizvajajoči del jajčnikov. V njej se med vezivno tkivno stromo nahajajo folikli. Njihova večina je primordialni folikli, ki so jajčna celica, obdana z eno plastjo folikularnega epitelija.

Reproduktivno obdobje življenja je značilno po cikličnih spremembah v jajčniku: zorenje foliklov, njihova ruptura s sproščanjem zrelega jajčeca, ovulacija, nastanek rumenega telesa in njegova poznejša involucija (če ne pride do nosečnosti).

Hormonska funkcija jajčnikov je pomembna povezava v endokrinem sistemu ženskega telesa, od katere je odvisno normalno delovanje tako reproduktivnih organov kot celotnega ženskega telesa.

Posebnost delovanja reproduktivnih procesov je njihov ritem. Glavna vsebina ženskih spolnih ciklov se zreducira na hormonsko odvisno spreminjanje dveh procesov, ki določata optimalne pogoje za razmnoževanje: pripravljenost ženskega organizma na spolni odnos in oploditev jajčeca ter zagotavljanje razvoja oplojenega jajčeca. Ciklično naravo reproduktivnih procesov pri ženskah v veliki meri določa spolna diferenciacija hipotalamusa glede na ženski tip. Njihov glavni pomen je prisotnost in aktivno delovanje dveh centrov za regulacijo sproščanja gonadotropinov (cikličnega in toničnega) pri odraslih ženskah.

Trajanje in narava ciklov pri samicah različnih vrst sesalcev se zelo razlikujeta in sta genetsko določena. Pri ljudeh je cikel najpogosteje dolg 28 dni; običajno je razdeljen na dve fazi: folikularno in lutealno.

V folikularni fazi poteka rast in zorenje glavne morfofunkcionalne enote jajčnikov - folikla, ki je glavni vir tvorbe estrogena. Proces rasti in razvoja foliklov v prvi fazi cikla je v literaturi strogo določen in podrobno opisan.

Razpoka folikla in sprostitev jajčeca povzročita prehod v naslednjo fazo jajčnega cikla - lutealno ali fazo rumenega telesa. Votlina razpokanega folikla se hitro zraste z granuloznimi celicami, ki spominjajo na vakuole in so napolnjene z rumenim pigmentom - luteinom. Nastane bogata kapilarna mreža in trabekule. Rumene celice notranjega telesa proizvajajo predvsem progestine in nekaj estrogenov. Pri ljudeh faza rumenega telesa traja približno 7 dni. Progesteron, ki ga izloča rumeno telo, začasno inaktivira mehanizem pozitivne povratne zanke, izločanje gonadotropinov pa nadzira le negativni učinek 17beta-estradiola. To vodi do znižanja ravni gonadotropinov sredi faze rumenega telesa na minimalne vrednosti.

Regresija rumenih telesc je zelo kompleksen proces, na katerega vpliva veliko dejavnikov. Raziskovalci so pozorni predvsem na nizke ravni hipofiznih hormonov in zmanjšano občutljivost lutealnih celic nanje. Pomembno vlogo ima delovanje maternice; eden glavnih humoralnih dejavnikov, ki spodbujajo luteolizo, so prostaglandini.

Jajčni cikel pri ženskah je povezan s spremembami v maternici, jajcevodih in drugih tkivih. Ob koncu lutealne faze se sluznica maternice zavrne, kar spremlja krvavitev. Ta proces se imenuje menstruacija, sam cikel pa menstrualni. Njegov začetek velja za prvi dan krvavitve. Po 3-5 dneh se zavrnitev endometrija ustavi, krvavitev se ustavi ter se začne regeneracija in proliferacija novih plasti endometrijskega tkiva - proliferativna faza menstrualnega cikla. Pri najpogostejšem 28-dnevnem ciklu pri ženskah se na 16. do 18. dan proliferacija sluznice ustavi in jo nadomesti sekretorna faza. Njen začetek časovno sovpada z začetkom delovanja rumenega telesa, katerega največja aktivnost se pojavi na 21. do 23. dan. Če jajčece ni oplojeno in vgnezdeno do 23. do 24. dne, se raven izločanja progesterona postopoma zmanjšuje, rumeno telo se umika, sekretorna aktivnost endometrija se zmanjša in 29. dan od začetka prejšnjega 28-dnevnega cikla se začne nov cikel.

Biosinteza, izločanje, regulacija, metabolizem in mehanizem delovanja ženskih spolnih hormonov. Glede na njihovo kemijsko strukturo in biološko funkcijo niso homogene spojine in so razdeljene v dve skupini: estrogeni in gestageni (progestine). Glavni predstavnik prvih je 17beta-estradiol, drugega pa progesteron. V skupino estrogenov spadata tudi estron in estriol. Prostorsko je hidroksilna skupina 17beta-estradiola v beta položaju, medtem ko je pri progestinih stranska veriga molekule v beta položaju.

Izhodni spojini v biosintezi spolnih steroidov sta acetat in holesterol. Prve faze biosinteze estrogena so podobne biosintezi androgenov in kortikosteroidov. V biosintezi teh hormonov ima osrednje mesto pregnenolon, ki nastane kot posledica cepitve stranske verige holesterola. Izhajajoč iz pregnenolona, sta možni dve biosintetski poti steroidnih hormonov - to sta ∆4- ⁱⁿ ∆5 ^- pot. Prva poteka s sodelovanjem ∆4-3 ^- keto spojin preko progesterona, 17a-hidroksiprogesterona in androstendiona. Druga vključuje zaporedno tvorbo pregnenolona, 17beta-oksipregnenolona, dehidroepiandrosterona, ∆4- ^{androstendiola} in testosterona. Domneva se, da je D-pot glavna pri tvorbi steroidov na splošno. Ti dve poti se končata z biosintezo testosterona. V proces je vključenih šest encimskih sistemov: cepitev stranske verige holesterola; 17a-hidroksilaza; ∆ ^5-3beta -hidroksisteroid dehidrogenaza z ∆ ⁵ -∆ ^4- izomerazo; C17C20-liaza; 17beta-hidroksisteroid dehidrogenaza; ∆ ^5,4- izomeraza. Reakcije, ki jih katalizirajo ti encimi, se odvijajo predvsem v mikrosomih, čeprav se nekateri od njih lahko nahajajo tudi v drugih subceličnih frakcijah. Edina razlika med mikrosomskimi encimi steroidogeneze v jajčnikih je njihova lokalizacija znotraj mikrosomskih podfrakcij.

Končna in značilna faza sinteze estrogena je aromatizacija Cig-steroidov. Kot posledica aromatizacije testosterona oziroma ∆4- ^{androstendiona} nastaneta 17beta-estradiol in estron. To reakcijo katalizira encimski kompleks (aromataza) mikrosomov. Dokazano je, da je vmesna faza pri aromatizaciji nevtralnih steroidov hidroksilacija na 19. mestu. To je reakcija, ki omejuje hitrost celotnega procesa aromatizacije. Za vsako od treh zaporednih reakcij – nastanek 19-oksiandrostendiona, 19-ketoandrostendiona in estrona – je bila ugotovljena potreba po NADPH in kisiku. Aromatizacija vključuje tri reakcije mešanega tipa oksidaze in je odvisna od citokroma P-450.

Med menstrualnim ciklom se sekretorna aktivnost jajčnikov preklopi z estrogenov v folikularni fazi cikla na progesteron v fazi rumenega telesa. V prvi fazi cikla granulozne celice nimajo prekrvavitve, imajo šibko aktivnost 17-hidroksilaze in C17-C20-liaze, sinteza steroidov v njih pa je šibka. V tem času poteka znatno izločanje estrogenov s strani celic teca interna. Dokazano je, da po ovulaciji celice rumenega telesa, ki imajo dobro prekrvavitev, začnejo sintetizirati steroide, kar se zaradi nizke aktivnosti navedenih encimov ustavi na stopnji progesterona. Možno je tudi, da v foliklu prevladuje ∆5 ^- pot sinteze z majhno tvorbo progesterona, v granuloznih celicah in v rumenem telesu pa opazimo povečanje pretvorbe pregnenolona po ∆4- ^poti, torej v progesteron. Poudariti je treba, da sinteza androgenih C19-steroidov poteka v intersticijskih celicah strome.

Mesto, kjer se estrogeni med nosečnostjo v ženskem telesu proizvajajo, je tudi posteljica. Biosinteza progesterona in estrogenov v posteljici ima številne značilnosti, glavna pa je, da ta organ ne more sintetizirati steroidnih hormonov de novo. Poleg tega najnovejši podatki iz literature kažejo, da je organ, ki proizvaja steroide, kompleks posteljice in ploda.

Odločilni dejavnik pri regulaciji biosinteze estrogenov in progestinov so gonadotropni hormoni. V koncentrirani obliki je to videti takole: FSH določa rast foliklov v jajčniku, LH pa njihovo steroidno aktivnost; sintetizirani in izločeni estrogeni spodbujajo rast foliklov in povečajo njihovo občutljivost na gonadotropine. V drugi polovici folikularne faze se izločanje estrogenov s strani jajčnikov poveča, to rast pa določata koncentracija gonadotropinov v krvi in intraovarijska razmerja nastalih estrogenov in androgenov. Ko dosežejo določeno mejno vrednost, estrogeni z mehanizmom pozitivne povratne zveze prispevajo k ovulacijskemu porastu LH. Sintezo progesterona v rumenem telesu nadzira tudi luteinizirajoči hormon. Zaviranje rasti foliklov v postovulatorni fazi cikla je najverjetneje pojasnjeno z visoko intraovarijsko koncentracijo progesterona in androstendiona. Regresija rumenega telesa je obvezen trenutek naslednjega spolnega cikla.

Vsebnost estrogenov in progesterona v krvi je odvisna od faze spolnega cikla (slika 72). Na začetku menstrualnega cikla pri ženskah je koncentracija estradiola približno 30 pg/ml. V drugi polovici folikularne faze se njegova koncentracija močno poveča in doseže 400 pg/ml. Po ovulaciji opazimo padec ravni estradiola z majhnim sekundarnim porastom sredi lutealne faze. Ovulatorni porast nekonjugiranega estrona znaša v povprečju 40 pg/ml na začetku cikla in 160 pg/ml na sredini. Koncentracija tretjega estrogena, estriola, v plazmi nenosečih žensk je nizka (10–20 pg/ml) in odraža presnovo estradiola in estrona in ne izločanja jajčnikov. Hitrost njune proizvodnje na začetku cikla je približno 100 μg/dan za vsak steroid; V lutealni fazi se hitrost proizvodnje teh estrogenov poveča na 250 mcg/dan. Koncentracija progesterona v periferni krvi žensk v predovulacijski fazi cikla ne presega 0,3-1 ng/ml, njegova dnevna proizvodnja pa je 1-3 mg. V tem obdobju njegov glavni vir ni jajčnik, temveč nadledvična žleza. Po ovulaciji se koncentracija progesterona v krvi poveča na 10-15 ng/ml. Hitrost njegove proizvodnje v fazi delujočega rumenega telesa doseže 20-30 mg/dan.

Presnova estrogena poteka drugače kot pri drugih steroidnih hormonih. Zanje je značilna ohranitev aromatskega obroča A v estrogenskih metabolitih, hidroksilacija molekule pa je glavni način njihove transformacije. Prva faza presnove estradiola je njegova transformacija v estron. Ta proces poteka v skoraj vseh tkivih. Hidroksilacija estrogenov se v večji meri pojavi v jetrih, kar povzroči nastanek 16-hidroksi derivatov. Estriol je glavni estrogen v urinu. Njegova glavna masa v krvi in urinu je v obliki petih konjugatov: 3-sulfat; 3-glukuronid; 16-glukuronid; 3-sulfat, 16-glukuronid. Določeno skupino estrogenskih metabolitov predstavljajo njihovi derivati s kisikovo funkcijo na drugem mestu: 2-oksiestron in 2-metoksiestron. V zadnjih letih so raziskovalci pozorni na preučevanje 15-oksidiranih derivatov estrogenov, zlasti 15a-hidroksi derivatov estrona in estriola. Možni so tudi drugi estrogenski presnovki - 17a-estradiol in 17-epiestriol. Glavni poti izločanja estrogenih steroidov in njihovih presnovkov pri ljudeh sta žolč in ledvice.

Progesteron se presnavlja kot ∆4-3 ^- ketosteroid. Glavni poti njegove periferne presnove sta redukcija obroča A ali redukcija stranske verige na položaju 20. Dokazan je nastanek 8 izomernih pregnandiolov, glavni med njimi pa je pregnandiol.

Pri preučevanju mehanizma delovanja estrogenov in progesterona je treba najprej izhajati iz zagotavljanja reproduktivne funkcije ženskega organizma. Specifične biokemične manifestacije kontrolnega učinka estrogenih in gestagenih steroidov so zelo raznolike. Najprej estrogeni v folikularni fazi spolnega cikla ustvarjajo optimalne pogoje, ki zagotavljajo možnost oploditve jajčeca; po ovulaciji so glavne spremembe v strukturi tkiv genitalnega trakta. Pojavijo se znatna proliferacija epitelija in keratinizacija njegove zunanje plasti, hipertrofija maternice s povečanjem razmerij RNA/DNA in protein/DNA ter hitra rast maternične sluznice. Estrogeni vzdržujejo določene biokemične parametre izločka, ki se sprošča v lumen genitalnega trakta.

Progesteron rumenega telesa zagotavlja uspešno vgnezditev jajčeca v maternico v primeru oploditve, razvoj decidualnega tkiva in postimplantacijski razvoj blastule. Estrogeni in progestini zagotavljajo ohranitev nosečnosti.

Vsa zgoraj navedena dejstva kažejo na anabolični učinek estrogenov na presnovo beljakovin, zlasti na ciljne organe. Njihove celice vsebujejo posebne receptorske beljakovine, ki povzročajo selektivno zajemanje in kopičenje hormonov. Rezultat tega procesa je nastanek specifičnega kompleksa beljakovina-ligand. Ko doseže jedrni kromatin, lahko de novo spremeni njegovo strukturo, raven transkripcije in intenzivnost sinteze celičnih beljakovin. Receptorske molekule so značilne po visoki afiniteti do hormonov, selektivni vezavi in omejeni kapaciteti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]