Fotodinamično zdravljenje raka

V zadnjih letih se pri zdravljenju onkoloških bolezni vse več pozornosti posveča razvoju metod, kot je fotodinamična terapija raka. Bistvo metode je v selektivnem kopičenju fotosenzibilizatorja po intravenski ali lokalni aplikaciji, ki mu sledi obsevanje tumorja z laserskim ali nelaserskim svetlobnim virom z valovno dolžino, ki ustreza absorpcijskemu spektru senzibilizatorja. V prisotnosti kisika, raztopljenega v tkivih, pride do fotokemične reakcije z nastankom singletnega kisika, ki poškoduje membrane in organele tumorskih celic ter povzroči njihovo smrt.

Fotodinamična terapija raka poleg neposrednega fototoksičnega učinka na tumorske celice moti tudi prekrvavitev tumorskega tkiva zaradi poškodbe endotelija krvnih žil na območju izpostavljenosti svetlobi, citokinskih reakcij, ki jih povzroča stimulacija proizvodnje faktorja tumorske nekroze, aktivacije makrofagov, levkocitov in limfocitov.

Fotodinamična terapija raka ima prednost pred tradicionalnimi metodami zdravljenja zaradi selektivnega uničenja malignih tumorjev, možnosti izvajanja več ciklusov zdravljenja, odsotnosti toksičnih reakcij, imunosupresivnih učinkov, lokalnih in sistemskih zapletov ter možnosti zdravljenja ambulantno.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Kako se izvaja fotodinamična terapija za raka?

Fotodinamična terapija raka se izvaja z uporabo senzibilizatorjev, ki imajo poleg visoke učinkovitosti tudi druge značilnosti: primeren spektralni razpon in visok absorpcijski koeficient senzibilizatorja, fluorescenčne lastnosti, fotostabilnost na učinke sevanja, ki se uporablja za izvajanje takšne metode zdravljenja, kot je fotodinamična terapija raka.

Izbira spektralnega območja je povezana z globino terapevtskega vpliva na neoplazmo. Največjo globino vpliva lahko zagotovijo senzibilizatorji z valovno dolžino spektralnega maksimuma, ki presega 770 nm. Fluorescentne lastnosti senzibilizatorja igrajo pomembno vlogo pri razvoju taktike zdravljenja, ocenjevanju biodistribucije zdravila in spremljanju rezultatov.

Glavne zahteve za fotosenzibilizatorje lahko oblikujemo na naslednji način:

• visoka selektivnost za rakave celice in šibko zadrževanje v normalnih tkivih;
• nizka toksičnost in enostavno izločanje iz telesa;
• šibko kopičenje v koži;
• stabilnost med shranjevanjem in dajanjem v telo;
• dobra luminiscenca za zanesljivo diagnostiko tumorjev;
• visok kvantni izkoristek tripletnega stanja z energijo vsaj 94 kJ/mol;
• intenziven absorpcijski maksimum v območju 660 - 900 nm.

Fotosenzibilizatorji prve generacije, ki spadajo v razred hematoporfirinov (fotofrin-1, fotofrin-2, fotohem itd.), so najpogostejša zdravila za PDT v onkologiji. V medicinski praksi se po vsem svetu pogosto uporabljajo derivati hematoporfirina, imenovani fotofrin v ZDA in Kanadi, fotosan v Nemčiji, NrD na Kitajskem in fotohem v Rusiji.

Fotodinamična terapija raka je učinkovita z uporabo teh zdravil pri naslednjih nozoloških oblikah: obstruktivni maligni tumor požiralnika, tumorji mehurja, zgodnji stadiji pljučnega tumorja, Barrettov požiralnik. Poročali so o zadovoljivih rezultatih pri zdravljenju zgodnjih stadijev malignih tumorjev glave in vratu, zlasti grla, ustne in nosne votline ter nazofarinksa. Vendar pa ima Photofrin tudi številne pomanjkljivosti: neučinkovita pretvorba svetlobne energije v citotoksične produkte; nezadostna selektivnost kopičenja v tumorjih; svetloba z zahtevano valovno dolžino ne prodre zelo globoko v tkiva (največ 1 cm); običajno se opazi kožna fotosenzibilizacija, ki lahko traja več tednov.

V Rusiji je bil razvit prvi domači senzibilizator Photohem, ki je bil med letoma 1992 in 1995 klinično preizkušen, za medicinsko uporabo pa je bil odobren leta 1996.

Poskusi, da bi se izognili težavam, ki so se pojavile pri uporabi Photofrina, so privedli do razvoja in preučevanja fotosenzibilizatorjev druge in tretje generacije.

Eden od predstavnikov druge generacije fotosenzibilizatorjev so ftalocianini - sintetični porfirini z absorpcijskim pasom v območju 670 - 700 nm. Lahko tvorijo kelatne spojine s številnimi kovinami, predvsem z aluminijem in cinkom, te diamagnetne kovine pa povečujejo fototoksičnost.

Zaradi zelo visokega koeficienta ekstinkcije v rdečem spektru se zdijo ftalocianini zelo obetavni fotosenzibilizatorji, vendar so pomembne pomanjkljivosti pri njihovi uporabi dolgo obdobje fototoksičnosti kože (do 6 - 9 mesecev), potreba po strogem upoštevanju svetlobnega režima, prisotnost določene toksičnosti, pa tudi dolgotrajni zapleti po zdravljenju.

Leta 1994 so se začela klinična preskušanja zdravila fotosens-aluminij-sulfoftalocianin, ki ga je razvila skupina avtorjev pod vodstvom dopisnega člana Ruske akademije znanosti (RAS) G. N. Vorožcova. To je bila prva uporaba ftalocianinov pri zdravljenju, kot je fotodinamična terapija raka.

Predstavniki druge generacije senzibilizatorjev so tudi klorini in klorinu podobni senzibilizatorji. Strukturno je klorin porfirin, vendar ima eno dvojno vez manj. To vodi do bistveno večje absorpcije pri valovnih dolžinah, ki so bolj pomaknjene v rdeči spekter, v primerjavi s porfirini, kar do neke mere poveča globino prodiranja svetlobe v tkivo.

Fotodinamična terapija raka se izvaja z uporabo več klorinov. Med njihovimi derivati je nov senzibilizator fotolon. Vsebuje kompleks trinatrijevih soli klorina E-6 in njegovih derivatov z nizkomolekularnim medicinskim polivinilpirolidonom. Fotolon se selektivno kopiči v malignih tumorjih in ob lokalni izpostavljenosti monokromatski svetlobi z valovno dolžino 666–670 nm zagotavlja fotosepsibilizirajoč učinek, ki vodi do poškodbe tumorskega tkiva.

Photolon je tudi zelo informativno diagnostično orodje za spektrofluorescenčne raziskave.

Bakterioklorofilid serin je senzibilizator tretje generacije, eden redkih znanih vodotopnih senzibilizatorjev z delovno valovno dolžino, ki presega 770 nm. Bakterioklorofilid serin zagotavlja dovolj visok kvantni izkoristek singletnega kisika in ima sprejemljiv kvantni izkoristek fluorescence v bližnjem infrardečem območju. Z uporabo te snovi je bilo na poskusnih živalih izvedeno uspešno fotodinamično zdravljenje melanoma in nekaterih drugih neoplazem.

Kakšni so zapleti fotodinamične terapije za raka?

Fotodinamično terapijo raka pogosto zapletajo fotodermatoze. Njihov razvoj povzroči kopičenje fotosenzibilizatorja (poleg tumorja) v koži, kar pod vplivom dnevne svetlobe povzroči patološko reakcijo. Zato se morajo bolniki po PDT držati svetlobnega režima (zaščitna očala, oblačila, ki ščitijo odprte dele telesa). Trajanje svetlobnega režima je odvisno od vrste fotosenzibilizatorja. Pri uporabi fotosenzibilizatorja prve generacije (derivati hematoporfirina) je to obdobje lahko do enega meseca, pri uporabi fotosenzibilizatorja druge generacije iz ftalocianinov pa do šest mesecev, klorov pa do nekaj dni.

Poleg kože in sluznic se lahko senzibilizator kopiči tudi v organih z visoko presnovno aktivnostjo, zlasti v ledvicah in jetrih, kar moti funkcionalno sposobnost teh organov. To težavo je mogoče rešiti z lokalno (intratkivno) metodo vnosa senzibilizatorja v tumorsko tkivo. To odpravlja kopičenje zdravila v organih z visoko presnovno aktivnostjo, omogoča povečanje koncentracije fotosenzibilizatorja in bolnikom odvzame potrebo po upoštevanju svetlobnega režima. Z lokalno uporabo fotosenzibilizatorja se zmanjša poraba zdravila in stroški zdravljenja.

Možnosti uporabe

Trenutno se fotodinamična terapija raka pogosto uporablja v onkološki praksi. V znanstveni literaturi obstajajo poročila o uporabi fotodinamične terapije raka pri Barrettovi bolezni in drugih predrakavih procesih sluznice prebavil. Glede na endoskopske študije pri nobenem od bolnikov z epitelijsko displazijo sluznice požiralnika in Barrettovo boleznijo po fotodinamični terapiji niso opazili rezidualnih sprememb v sluznici in pod njo ležečih tkivih. Pri vseh bolnikih, ki so prejemali fotodinamično terapijo, so opazili popolno ablacijo tumorja, rast tumorja pa je bila omejena na želodčno sluznico. Hkrati je učinkovito zdravljenje površinskih tumorjev s fotodinamično terapijo omogočilo optimizacijo laserske tehnologije za paliativno zdravljenje obstruktivnih procesov v požiralniku, žolčnih poteh in kolorektalni patologiji ter kasnejšo namestitev stenta pri tej kategoriji bolnikov.

V znanstveni literaturi so opisani pozitivni rezultati po fotodinamični terapiji (PDT) z uporabo novega fotosenzibilizatorja fotoditazina. Pri pljučnih tumorjih je lahko fotodinamična terapija raka metoda izbire v primeru bilateralne poškodbe bronhialnega drevesa v primerih, ko kirurški poseg na nasprotnem pljuču ni mogoč. Izvajajo se študije o uporabi PDT pri malignih novotvorbah kože, mehkih tkiv, prebavil, metastazah malignih novotvorb mlečne žleze itd. Spodbudni rezultati so bili pridobljeni z intraoperativno uporabo PDT za novotvorbe trebušne votline.

Ker so med PDT v kombinaciji s hipertermijo, hiperglikemijo, bioterapijo ali kemoterapijo ugotovili povečanje apoptoze transformiranih celic, se zdi širša uporaba takšnih kombiniranih pristopov v klinični onkologiji upravičena.

Fotodinamična terapija raka je lahko metoda izbire pri zdravljenju bolnikov s hudo sočasno patologijo, funkcionalno neresektabilnostjo tumorjev z več lezijami, neučinkovitostjo zdravljenja s tradicionalnimi metodami in paliativnimi posegi.

Izboljšanje laserske medicinske tehnologije z razvojem novih fotosenzibilizatorjev in sredstev za prenos svetlobnih tokov, optimizacija metod bodo izboljšale rezultate fotodinamične terapije tumorjev različnih lokalizacij.