Hestoza - Vzroki in patogeneza

Vzroki

Vzroki za razvoj gestoze so odvisni od številnih dejavnikov, so kompleksni in niso bili v celoti raziskani. Kljub številnim študijam še vedno ni soglasja o vzrokih za gestozo po vsem svetu. Ni dvoma, da je bolezen neposredno povezana z nosečnostjo, saj prekinitev slednje pred razvojem hudih zapletov vedno spodbuja okrevanje.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patogeneza

Pri nastanku gestoze sodeluje veliko dejavnikov, vendar sprožilni mehanizem te bolezni še ni znan.

Gestoza je bolezen, povezana z vgnezditvijo oplojenega jajčeca, in dokazano je, da se temelji bolezni postavijo v zgodnjih fazah nosečnosti.

Zaradi imunoloških in genetskih značilnosti nosečnice v času implantacije občutijo zaviranje migracije trofoblastov in odsotnost transformacije mišične plasti v spiralnih arterijah, ki ohranijo morfologijo nenosečnic, kar jih predisponira za krče, zmanjšan pretok krvi med resicami in hipoksijo.

Hipoksija, ki se razvije v tkivih uteroplacentalnega kompleksa, povzroči poškodbo endotelija z motnjo njegovih tromborezistentnih in vazoaktivnih lastnosti, sproščanjem mediatorjev (endotelin, serotonin, tromboksan), ki igrajo ključno vlogo pri uravnavanju hemostaze in žilnega tonusa. Eden od razlogov, ki lahko povzročijo endotelijsko disfunkcijo, je lahko nezadostno sproščanje endotelijskega relaksirajočega faktorja, ki ga identificirajo z dušikovim oksidom, najmočnejšim dilatatorjem, ki ga sintetizirajo endotelijske celice, katerega raven se pri gestozi močno zmanjša. Vzporedno s temi spremembami pride do kršitve sinteze in neravnovesja prostanoidov materinega in fetalnega izvora (prostaglandini razredov E in F, prostaciklin, tromboksan itd.), ki zagotavljajo dinamično ravnovesje v sistemu homeostaze in povzročajo tudi potrebne spremembe v ženskem telesu med nosečnostjo.

Nezadostna proizvodnja prostaciklina in prostaglandina E ali hiperprodukcija prostaglandina F in tromboksana vodi do generaliziranega žilnega spazma in povečanja celotnega perifernega žilnega upora (TPVR), zmanjšanja srčnega iztisa, zmanjšanja pretoka krvi in glomerularne filtracije ledvic ter motene mikrocirkulacije v posteljici.

Trombofilne motnje nastanejo zaradi prisotnosti genetskih sprememb v številnih faktorjih strjevanja krvi pri ženskah: odpornost na protein C, prirojeno pomanjkanje proteina S in antitrombina, pa tudi druge genetske motnje v sistemu strjevanja krvi.

Poleg tega je ena glavnih patogenetskih povezav pri razvoju gestoze odlaganje imunskih kompleksov v krvnem obtoku v vitalnih organih in njihova poškodba. Pri 93 % nosečnic, ki so prebolele gestozo, so tudi brez patomorfoloških sprememb v ledvicah odkrili usedline imunoglobulinov razredov G, M in A.

Glavne povezave v patogenezi gestoze:

• generaliziran vazospazem;
• hipovolemija;
• kršitev reoloških in koagulacijskih lastnosti krvi;
• endotoksemija;
• hipoperfuzija tkiva;
• motnje strukturnih in funkcionalnih lastnosti celičnih membran s spremembami v celični aktivnosti;
• ishemične in nekrotične spremembe v tkivih vitalnih organov z okvaro njihovega delovanja.

Klasična triada simptomov gestoze (edem, proteinurija, hipertenzija), ki jo je leta 1913 opisal nemški porodničar Zangemeister, je posledica številnih patogenetskih dejavnikov, ki so med seboj tesno povezani.

1. Generaliziran žilni spazem (predvsem v arterijskem krvnem obtoku) vodi do povečanega intravaskularnega tlaka, zastoja krvi v kapilarah in povečane prepustnosti majhnih žil. Zaradi teh procesov se poveča OPSS, kar vodi v razvoj arterijske hipertenzije in motenj krvnega obtoka v vitalnih organih. Stopnja povečanja OPSS je neposredno odvisna od resnosti gestoze.
2. Dolgotrajni žilni spazem vodi v miokardno disfunkcijo, kar vodi v razvoj ishemične kardiomiopatije. Ehokardiografski pregled centralnih hemodinamskih parametrov pri nosečnicah z gestozo je pokazal naslednje značilnosti: z naraščanjem resnosti gestoze se zanesljivo zmanjšuje možganska kap in srčni indeksi. Pri gestozi se najpogosteje odkrijejo hipokinetični in evkinetični tipi centralne materine hemodinamike. Hkrati obstaja neposredno sorazmerna povezava med tipom centralne materine hemodinamike in resnostjo gestoze. Tako je bila pri hiperkinetičnem tipu centralne materine hemodinamike blaga gestoza odkrita v 85,3 % primerov, huda gestoza pa v nobenem. Hkrati je bila pri hipokinetičnem tipu centralne hemodinamike blaga gestoza odkrita le v 21,2 % primerov.
3. Hemodinamske motnje v ledvičnih žilah vodijo do ishemije ledvične skorje. Resnost motenj ledvičnega in intrarenalnega pretoka krvi je neposredno odvisna od vrste centralne materinske hemodinamike in resnosti gestoze. Pri blagi stopnji gestoze se motnje ledvičnega in intrarenalnega pretoka krvi odkrijejo le pri 30 %, pri povprečni stopnji pri 60 % in pri hudi stopnji pri 92 %. Klinično se motnje ledvičnega pretoka krvi kažejo z razvojem ledvične odpovedi, zmanjšanjem glomerularne filtracije in zmanjšanjem diureze, proteinurijo, zadrževanjem vode in natrija. Spazem ledvičnih žil in ledvična ishemija povzročata prekomerno sproščanje renina in angiotenzina, kar prispeva k še večjemu angiospazmu in zvišanju arterijskega tlaka.
4. Krč možganskih žil povzroči zmanjšanje možganskega pretoka krvi, kar potrjujejo rezultati Dopplerjeve študije pretoka krvi v sistemu karotidnih arterij. Vendar pa možganske hemodinamske motnje niso odvisne od začetnega tipa centralne materinske hemodinamike. Po naših podatkih so izrazite motnje pretoka krvi v sistemu karotidnih in supratrohlearnih arterij opažene le pri gestozi s hitrim povečanjem kliničnih simptomov. Te spremembe ustvarjajo pogoje za razvoj edema možganov in njihovih membran, kar se klinično kaže s možganskimi simptomi, v posebej hudih primerih pa s pojavom epileptičnih napadov (eklampsija).
5. Spazem materničnih in spiralnih arterij vodi do motenj uteroplacentalnega obtoka, kar posledično povzroči motnje fetalnega in fetal-placentalnega pretoka krvi. Motnje uteroplacentalno-fetalne hemodinamike vodijo do kronične hipoksije in IUGR. Resnost uteroplacentalno-fetalnih hemodinamskih motenj je neposredno odvisna tudi od vrste CMG in je jasno povezana s stopnjo in trajanjem gestoze. Posebno pozornost si zasluži analiza opazovanj z dvostransko motnjo pretoka krvi v materničnih arterijah. Pri tej vrsti hemodinamskih motenj so bile zmerne oblike gestoze odkrite v 30 % opazovanj, hude oblike pa v 70 %. Treba je opozoriti, da se motnje uteroplacentalnega obtoka in intraplacentalnega obtoka z Dopplerjevim pregledom odkrijejo že na začetku drugega trimesečja nosečnosti.
6. Pri analizi dinamike sprememb OPSS in indeksov žilnega upora v karotidnih, ledvičnih, materničnih, spiralnih arterijah, popkovnični arteriji in njenih končnih vejah je bilo ugotovljeno, da se pri nezapleteni nosečnosti največje zmanjšanje perifernega žilnega upora opazi v materničnih in spiralnih arterijah, popkovnični arteriji in njenih končnih vejah. Te spremembe so kompenzacijske in prilagoditvene narave ter so namenjene ustvarjanju optimalnih pogojev za normalen razvoj ploda. Hkrati se pri gestozi OPSS v največji meri poveča, najmanjše povečanje žilnega upora pa je bilo opaženo v uteroplacentalno-fetalni povezavi krvnega obtoka. Pridobljene podatke lahko štejemo za dokaz, da se pri gestozi kljub zmanjšanju volumetričnih kazalnikov centralne hemodinamike in sistemskemu žilnemu spazmu oblikujejo kompenzacijsko-prilagodljivi mehanizmi, usmerjeni predvsem v normalno delovanje sistema mati-placenta-plod, in šele ko so ti izčrpani, se razvije fetoplacentalna insuficienca in intrauterina zaostalost v rasti ploda.
7. V številnih opazovanjih izrazite spremembe v žilah prispevajo k odlaganju fibrina v njihov lumen, agregaciji eritrocitov in trombocitov. V tem primeru se perfuzija vitalnih organov še bolj poslabša in nastane sindrom diseminirane intravaskularne koagulacije.
8. Motnje krvnega obtoka povzročijo zmanjšanje razstrupljevalne aktivnosti in funkcije jeter, ki tvorijo beljakovine. Hipo- in disproteinemija, ki se v tem primeru razvije, vodi do zmanjšanja osmotskega in onkotičnega tlaka, kar posledično prispeva k pojavu hipovolemije, hemokoncentracije ter zadrževanja vode in natrija v intersticijskem prostoru.
9. Draženje angioreceptorjev vodi v nastanek hipovolemije. Slednja je vzrok za patološko reakcijo centralnega živčnega sistema in hipotalamus-hipofizo-nadledvičnega sistema, kar poveča proizvodnjo antidiuretičnega hormona, 17-oksikortikosteroidov, aldosterona, kar prispeva tudi k zadrževanju natrija in vode v telesu.

Kot rezultat celovite študije centralne hemodinamike ter ledvičnega, možganskega, uteroplacentalno-fetalnega in intraplacentalnega pretoka krvi ter analize izidov nosečnosti in poroda so bile ugotovljene 4 patogenetske različice sistemske materine hemodinamike pri gestozi:

1. Hiperkinetični tip CMG ne glede na vrednosti OPSS in evkinetični tip CMG z normalnimi numeričnimi vrednostmi OPSS. Pri tem tipu se zabeležijo zmerne motnje možganskega, ledvičnega, uteroplacentalnega in intraplacentalnega krvnega obtoka.
2. Evkinetični tip CMG s povišanimi vrednostmi OPSS (več kot 1500) in hipokinetični tip CMG z normalnimi vrednostmi OPSS. Pri tem tipu so motnje pretoka krvi zabeležene predvsem I. in II. stopnje v sistemu ledvičnih arterij, uteroplacentalno-fetalnem in intraplacentalnem pretoku krvi.
3. Hipokinetični tip CMG s povečanim OPSS. Pri tej vrsti so v 100 % opazovanj odkrite hude motnje ledvičnega, uteroplacentalno-fetalnega in intraplacentalnega pretoka krvi.
4. Hude motnje možganske hemodinamike (povečanje PI v notranjih karotidnih arterijah nad 2,0 in - ali retrogradni pretok krvi v suprabloknih arterijah). Za to vrsto so značilne oblike gestoze s hitrim nastopom in stopnjevanjem klinične slike (v 2-3 dneh) ter razvojem preeklampsije, pri čemer najdaljše obdobje od beleženja patoloških vrednosti pretoka krvi v notranjih karotidnih arterijah do razvoja klinične slike preeklampsije ne presega 48 ur.

Obrazci

(010–016) Edem, proteinurija in hipertenzivne motnje med nosečnostjo, porodom in poporodnim obdobjem

• 010 Obstoječa hipertenzija, ki zapleta nosečnost, porod in poporod
  • 010.0 Obstoječa esencialna hipertenzija, ki zapleta nosečnost, porod in poporod
  • 010.1 Obstoječa perivaskularna hipertenzija, ki zapleta nosečnost, porod in poporodno obdobje
  • O10.2 Obstoječa ledvična hipertenzija, ki zapleta nosečnost, porod in poporodno obdobje
  • O10.3 Obstoječa kardiovaskularna in ledvična hipertenzija, ki zapleta nosečnost, porod in poporod
  • O10.4 Obstoječa sekundarna hipertenzija, ki zapleta nosečnost, porod in poporodno obdobje
  • O10.9 Obstoječa hipertenzija, ki zapleta nosečnost, porod in poporodno obdobje, neopredeljena
• 011 Obstoječa hipertenzija s pridruženo proteinurijo
• 012.2. Nosečnostni edem s proteinurijo
• 013 Nosečnostno povzročena hipertenzija brez pomembne proteinurije
• 014.0 Preeklampsija (nefropatija) zmerne stopnje
  • 014.1 Huda preeklampsija
  • O14.9 Preeklampsija (nefropatija), neopredeljena
• 015 Eklampsija
  • Vključuje: konvulzije zaradi stanj, razvrščenih v kategorije 010–014 in 016
  • 015.0 Eklampsija v nosečnosti
  • 015.1 Eklampsija pri porodu
  • O15.2 Eklampsija v poporodnem obdobju
  • O15.3 Eklampsija, neopredeljena glede na čas
• 016 Materina hipertenzija, neopredeljena. Prehodna hipertenzija med nosečnostjo

Gestozo imenujemo bolezen teorij, saj se za njeno razlago uporabljajo različni dejavniki. Obstaja več komplementarnih teorij gestoze, vključno z nevrogeno, ledvično, placentno, imunološko in genetsko. Trenutno velja vloga endotelijske disfunkcije pri nastanku gestoze za najpomembnejšo. Disadaptacija funkcije endotelijskih celic deluje kot sprožilec za intravaskularno hiperkoagulacijo trombocitov, ki je lastna vsem oblikam gestoze.

Vsaka posamezna teorija ne more pojasniti raznolikosti kliničnih manifestacij, vendar so v patogenezi sprememb, ki se pojavljajo med gestozo, potrjeni številni elementi objektivno zabeleženih odstopanj.

Med dejavniki tveganja za razvoj gestoze ima vodilno mesto ekstragenitalna patologija (64 %). Najpomembnejši so:

• hipertenzija zunaj nosečnosti (25 %);
• patologija ledvic (80 % prvorojenk z gestozo trpi zaradi bolezni ledvic, kar potrjuje biopsija ledvic);
• žilne bolezni (50 %), vključno z 10 % s kronično vensko insuficienco;
• endokrina patologija (sladkorna bolezen - 22 %, dislipidemija - 17 %, debelost - 17 %);
• avtoimunske bolezni (67 %).

Drugi dejavniki tveganja za razvoj gestoze vključujejo:

• starost nosečnic je mlajša od 17 in starejša od 30 let;
• pogoste okužbe zgornjih dihal;
• večplodna nosečnost;
• genetski dejavnik (povečana pogostost mutantne oblike metilentetrahidrofolat reduktaze, substitucija 677 C–T);
• poklicne nevarnosti;
• neugodne socialne in življenjske razmere;
• prisotnost gestoze, perinatalne obolevnosti in umrljivosti med prejšnjo nosečnostjo.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]