Hepatitis A - diagnoza

Diagnoza hepatitisa A temelji na kliničnih, epidemioloških in laboratorijskih podatkih. Vsebnost informacij teh komponent ni enaka. Klinične znake lahko razvrstimo kot podporne, epidemiološke znake pa kot sugestivne, medtem ko so rezultati laboratorijskih preiskav odločilnega pomena v vseh fazah bolezni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Laboratorijska diagnostika hepatitisa A

Laboratorijske diagnostične metode za hepatitis A so razdeljene na specifične in nespecifične. Specifične metode temeljijo na identifikaciji povzročitelja, njegovih antigenov ali protiteles.

Za odkrivanje virusa hepatitisa A se običajno uporablja metoda imunske elektronske mikroskopije (IEM) in njene različne modifikacije, pa tudi imunofluorescenčne (IF) metode, radioimunski test (RIA) in encimsko vezan imunski test (ELISA) ter druge. Antigen virusa hepatitisa A se v blatu bolnikov odkrije 7–10 dni pred pojavom kliničnih simptomov in v prvih dneh bolezni, kar se lahko uporabi za zgodnjo diagnozo. Vendar pa se zaradi delovne intenzivnosti metode za odkrivanje virusa in njegovega antigena v praksi niso razširile.

Trenutno specifična diagnostika hepatitisa A temelji izključno na določanju protiteles proti virusu razreda IgM (anti-HAV IgM) in IgG (anti-HAV IgG) z radioimunološkim testom ali ELISA. Obe metodi sta zelo občutljivi in specifični.

Ob začetku bolezni se v krvi pojavijo protitelesa IgM (anti-HAV IgM), njihova sinteza se začne še pred pojavom prvih kliničnih simptomov in se v akutni fazi bolezni poveča, nato pa se titer protiteles postopoma zmanjšuje, anti-HAV IgM pa izginejo iz krvnega obtoka 6–8 mesecev po začetku bolezni. Protitelesa razreda IgM proti HAV se nahajajo pri vseh bolnikih s hepatitisom A, ne glede na resnost bolezni, vključno z vsemi latentnimi, anikteričnimi in inaparentnimi oblikami. Sinteza protiteles IgG (anti-HAV IgG) se začne v poznejši fazi bolezni, običajno 2–3 tedne po začetku bolezni, njihov titer pa narašča počasneje in doseže največ v 5–6. mesecu obdobja okrevanja. Zato se za diagnosticiranje hepatitisa A v vseh fazah bolezni uporabljajo le protitelesa razreda IgM proti HAV. Diagnostično vrednost protiteles IgG je mogoče sprejeti le v primeru povečanja titra v dinamiki bolezni.

Protitelesa proti HAV razreda IgG se v krvi po očitnem ali latentnem hepatitisu A zaznavajo nedoločen čas, kar nam omogoča oceno stanja imunske strukture populacije in njene zaščite pred hepatitisom A.

Nespecifične metode so zelo pomembne za oceno aktivnosti procesa, resnosti, značilnosti poteka in prognoze. Med številnimi laboratorijskimi testi, ki so predlagani za te namene, je odločilnega pomena določanje aktivnosti hepatocelularnih encimov, indeksov presnove pigmentov in funkcije jeter, ki sintetizira beljakovine.

Kazalniki aktivnosti encimov jetrnih celic zavzemajo osrednje mesto v vsej nespecifični diagnostiki virusnega hepatitisa. Rezultate določanja aktivnosti encimov lahko štejemo za nekakšno "encimsko punkcijo" jeter. Med številnimi encimskimi testi, ki se uporabljajo v hepatologiji, so najpogosteje uporabljene določitve aktivnosti ALT, AST, F-1-FA, sorbitol dehidrogenaze, glutamat dehidrogenaze, urokaninaze in nekaterih drugih.

Povečana aktivnost transferaz v akutnem obdobju tipičnega hepatitisa A je opažena v 100 % primerov, pri anikteričnih oblikah v 94 %, pri latentnih oblikah pa v 80 %. Aktivnost ALT se poveča v večji meri kot AST, zato je razmerje AST/ALT v akutnem obdobju hepatitisa A manjše od ena. Aktivnost transferaz se z okrevanjem zmanjšuje, razmerje AST/ALT pa se približuje ena. Med poslabšanjem se aktivnost transferaz ponovno poveča nekaj dni pred kliničnimi manifestacijami poslabšanja. Pri dolgotrajnih oblikah aktivnost transferaz ostane povišana skozi celotno obdobje bolezni.

Zaradi visoke občutljivosti testa transaminaz je treba opozoriti na njegovo nespecifičnost za virusni hepatitis. Visoka aktivnost transaminaz se opazi pri miokardnem infarktu, raku jeter in boleznih trebušne slinavke. Rahlo povečanje aktivnosti se lahko opazi pri akutnih respiratornih virusnih okužbah, pljučnici, gastroenteritisu, infekcijski mononukleozi, hepatoholecistitisu itd. Vendar pa se le pri virusnem hepatitisu (in miokardnem infarktu) opazi visoka (več desetkrat višja od normalnih vrednosti) in stabilna hipertransferazemija.

Med tako imenovanimi jetrno-specifičnimi encimi je F-1-FA najpomembnejši. Povečana aktivnost tega encima je opažena le pri virusnem hepatitisu in je ne najdemo pri drugih nalezljivih boleznih; enako velja za druge jetrno-specifične encime - GLDG, urokaninazo itd. Stopnja povečanja aktivnosti teh encimov je povezana tudi z resnostjo bolezni - hujša kot je oblika bolezni, večja je njihova aktivnost.

Vendar je treba opozoriti, da se normalizacija aktivnosti jetrno specifičnih encimov pri nekaterih bolnikih pojavi hitreje kot normalizacija aktivnosti ALT, kar zmanjšuje prognostično vrednost določanja aktivnosti jetrno specifičnih encimov. Za popolno rešitev vseh kliničnih težav je smiselno v praktičnem delu uporabiti niz encimskih testov. Določanje aktivnosti ALT in F-1-FA lahko štejemo za optimalno.

Kazalniki presnove pigmentov so po svoji informativnosti slabši od encimskih testov, saj se povečanje ravni konjugiranega bilirubina v krvnem serumu pri virusnem hepatitisu opazi v relativno pozni fazi bolezni - običajno na 3. do 5. dan bolezni, pri anikteričnih oblikah pa se povečanje vsebnosti bilirubina v krvnem serumu sploh ne pojavi.

Zgodnji laboratorijski test, ki kaže na motnjo presnove pigmentov, je lahko določitev urobilina in žolčnih pigmentov v urinu.

V zgodnjih fazah bolezni se žolčni pigmenti v urinu nahajajo v 80–85 % primerov. Intenzivnost bilirubinurije se povečuje s stopnjo bolezni in na splošno krivulja bilirubinurije ponavlja raven konjugiranega bilirubina v krvi.

Pri zdravih ljudeh je mogoče s kvantitativnimi metodami odkriti zelo malo urobilinogena in urobilinskih teles. Ko so jetra poškodovana, jetrne celice ne zadržijo urobilinskih teles in prehajajo v kri in nato v urin. Urobilinurija se pojavi v zgodnjih fazah bolezni, doseže maksimum na začetku zlatenice, nato pa se zmanjša. Na vrhuncu hude zlatenice urobilinskih teles v urinu običajno ne zaznamo. To je mogoče pojasniti z dejstvom, da v tem obdobju večina konjugiranega bilirubina vstopi v kri, ne pa v črevesje, zato se število urobilinskih teles v črevesju močno zmanjša.

Ko zlatenica popusti, ko se izločanje bilirubina s strani hepatocitov in prehodnost žolčevoda ponovno vzpostavi, se količina urobilinskih teles v črevesju poveča in ta v večjih količinah ponovno vstopijo v jetra. Hkrati pa delovanje slednjih ostaja oslabljeno, zato urobilinska telesca vstopijo v kri z regurgitacijo in se izločijo z urinom. Količina urobilina v urinu se ponovno močno poveča. Dolgotrajna urobilinurija kaže na patološki proces, ki se nadaljuje v jetrih.

Od kazalnikov beljakovinsko-sintetizirajoče funkcije jeter je sedimentni timolni test najpomembnejši za diagnosticiranje hepatitisa A. Pri hepatitisu A se njegovi kazalniki povečajo 3-5-krat in praviloma od prvih dni bolezni. Ko se klinične manifestacije bolezni umirjajo, se kazalniki timolnega testa počasi zmanjšujejo. Njihova popolna normalizacija pri večini bolnikov ni opažena niti do kliničnega okrevanja. V primeru dolgotrajnega poteka bolezni kazalniki timolnega testa ostanejo povišani dlje časa. Med poslabšanjem se kazalniki tega testa ponovno povečajo.

Drugi sedimentni testi (korozivni sublimat, Veltman itd.) nimajo diagnostične vrednosti za hepatitis A.

Klinična diagnostična merila za hepatitis A

Diagnoza hepatitisa A v tipičnih primerih temelji na akutnem začetku bolezni s kratkotrajnim povišanjem temperature in pojavom simptomov zastrupitve v različni stopnji (letargija, izguba apetita, slabost, bruhanje itd.). Že v tem obdobju mnogi bolniki občutijo občutek teže v desnem hipohondriju, povečano občutljivost ali celo bolečino pri tapkanju po desnem robu reber ali palpaciji jeter. Jezik je običajno obložen.

Diagnostika je bistveno poenostavljena, če se bolniki sami pritožujejo nad bolečinami v trebuhu, še posebej, če palpacija razkrije povečana jetra in njihovo bolečino. Ta simptom lahko štejemo za vodilni objektivni znak hepatitisa A v predikteričnem obdobju. Ob koncu začetnega obdobja bolezni, najpogosteje 1-2 dni pred pojavom zlatenice, se razkrije še en zelo informativen znak - potemnitev urina in nato razbarvanje blata.

[ 9 ], [ 10 ]

Epidemiološka merila za hepatitis A

Podrobna epidemiološka anamneza nam omogoča, da pri večini bolnikov ugotovimo stik z bolnikom s hepatitisom v družini ali skupini 2-4 tedne pred prvimi znaki bolezni. Približno tretjina bolnikov nima očitnega stika, vendar v teh primerih ni mogoče izključiti stika z ljudmi, ki trpijo za latentnimi ali inaparentnimi oblikami bolezni, ki se lahko pojavijo pod krinko drugih bolezni.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Laboratorijska merila resnosti

Predlaganih je bilo veliko število laboratorijskih testov, ki označujejo funkcionalno stanje jeter in so priporočljivi za uporabo pri ocenjevanju resnosti bolezni. Vendar pa je za praktično delo potrebno določiti minimalni nabor laboratorijskih kazalnikov, ki bi, prvič, najbolj v celoti odražali stopnjo funkcionalne odpovedi jeter, in drugič, bi se razlikovali po specifičnosti.

V tem minimalnem kompleksu pripisujemo velik pomen določanju celotnega bilirubina in njegovih frakcij v krvnem serumu, oceni beljakovinsko-sintetizirajoče funkcije jeter predvsem s faktorji strjevanja krvi in titrom sublimata ter preučevanju aktivnosti encimov z različno subcelično lokalizacijo.

Bilirubin in njegove frakcije

Hudejša kot je oblika bolezni, višje so ravni bilirubina v krvnem serumu. Pri blagih oblikah skupna vsebnost bilirubina v veliki večini primerov (95 %) ne presega 85 μmol/l in znaša v povprečju 57,7 ± 25,9 μmol/l po metodi Jendrassik-Gleghorn; pri zmernih oblikah je v 80 % primerov skupna raven bilirubina med 85 in 170 μmol/l, v povprečju 111,3 ± 47,4 μmol/l; pri hudih oblikah imajo skoraj vsi bolniki skupno raven bilirubina od 140 do 250 μmol/l. Razlika med tema vrednostma je statistično značilna (T>2 pri p 0,05).

Stopnja hiperbilirubinemije torej ustreza resnosti okvare jeter. Vendar pa je pogosto težko oceniti resnost bolezni samo na podlagi skupne ravni bilirubina v krvnem serumu, saj obstajajo primeri hudega hepatitisa, pri katerih raven skupnega bilirubina v krvnem serumu ne presega 85 μmol/l, in obratno, obstajajo primeri s prekomerno visokimi ravnmi skupnega bilirubina (do 400 μmol/l) z zmerno okvaro jetrnega parenhima. Pri takih bolnikih v mehanizmu motnje presnove pigmentov prevladuje holestatska komponenta. Zato je pri ocenjevanju resnosti virusnega hepatitisa še posebej pomemben nekonjugirani (indirektni) bilirubin, katerega vsebnost se v hudih oblikah v povprečju poveča za 5-10-krat v primerjavi z normo, medtem ko se v blagih in zmernih oblikah opazi le 1,5-2-kratno povečanje. Resnost bolezni najbolje odraža monoglukuronidna frakcija, ki v blagih oblikah presega normalne vrednosti za 5-krat, v zmernih pa za 10-krat ali več. Vendar pa povečanja monoglukuronidnega deleža težko lahko obravnavamo le kot pokazatelj hude poškodbe hepatocitov, saj se njegovo povečanje nenehno opaža pri holestatični in celo mehanski zlatenici. Zato se je pri ocenjevanju resnosti bolje osredotočiti na vsebnost nekonjugiranega bilirubina z metodo Jendrassik-Gleghorn. Povečanje nekonjugiranega deleža kaže na kršitev konjugacije pigmentov v jetrnih celicah in zato služi kot pokazatelj razširjenih nekrobiotičnih procesov v jetrnem parenhimu.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Kazalniki funkcije jeter, ki sintetizirajo beljakovine

Vodilna vloga jeter pri sintezi beljakovin je bila dokazana v številnih študijah domačih in tujih avtorjev. Dokazano je, da se albumini, fibrinogen, protrombin, prokonvertin in glavni del a- in y-globulinov, pa tudi kompleksni beljakovinski kompleksi (gliko- in lipoproteini, ceruloplazmin, transferin itd.) sintetizirajo predvsem v ribosomih hepatocitov. Treba je opozoriti, da določanja skupnih beljakovin v krvnem serumu ni mogoče uporabiti za oceno resnosti bolezni, saj se digitalne vrednosti za blage, zmerne in hude oblike virusnih hepatocitov pri bolnikih ne razlikujejo bistveno. Enako velja za beljakovinski spekter krvi, ki je sicer značilen po določeni disproteinemiji pri hepatitisu A zaradi zmanjšanja ravni albuminov in povečanja y-globulinov, vendar je stopnja izražanja teh sprememb malo odvisna od resnosti bolezni.

Med laboratorijskimi parametri, ki označujejo funkcijo jeter, ki sintetizira beljakovine, je za oceno resnosti virusnega hepatitisa najpomembnejša določitev faktorjev strjevanja krvi v krvnem serumu. Hujša kot je oblika hepatitisa, nižja je vsebnost protrombina v krvnem serumu. Enako velja za fibrinogen in zlasti prokonvertin. Ti faktorji strjevanja krvi se sintetizirajo izključno v jetrih, poleg tega pa je njihov razpolovni čas od nekaj ur (prokonvertin) do 3 dni (fibrinogen), kar vnaprej določa hitro in nepopravljivo zmanjšanje ravni fibrinogena in prokonvertina tudi pri blagih oblikah virusnega hepatitisa. Znižanje ravni prokonvertina opazimo tudi v primerih, ko bolezen poteka z normalno ravnjo bilirubina. Ugotovljena je bila odvisnost vsebnosti fibrinogena in prokonvertina od poteka bolezni: pri gladkem cikličnem poteku se njihova vsebnost hitro normalizira, dolgotrajno zmanjšanje ravni pa ustreza dolgotrajnemu poteku bolezni, kar se lahko uporabi za prognozo.

Pri hepatitisu A se poveča koncentracija skoraj vseh aminokislin v krvnem serumu. Poveča se tudi izločanje večine aminokislin z urinom. Stopnja hiperaminoacidemije in hiperaminoacidurije je neposredno odvisna od resnosti bolezni. Na vrhuncu kliničnih manifestacij pri blagih oblikah bolezni skupna vsebnost aminokislin v krvnem serumu presega kontrolne vrednosti v povprečju 2-krat, v dnevnem urinu pa 1,4-krat, pri zmernih oblikah 3-krat oziroma 1,7-krat, pri hudih oblikah pa 4-krat oziroma 2,2-krat.

Stanje funkcije jeter, ki sintetizirajo beljakovine, lahko posredno presojamo tudi s spremembami koloidnih reakcij - sublimatnim in timolnim testom. Vendar pa je vrednost timolnega testa malo odvisna od resnosti okvare jeter in je ni mogoče uporabiti za oceno resnosti virusnega hepatitisa. Sublimatni test je pomembnejši za oceno resnosti virusnega hepatitisa, katerega vrednost se pri hudih oblikah skoraj vedno zmanjša, pri blagih pa ostane v mejah normale.

Aktivnost encimov z različno subcelično lokalizacijo. Poskus je pokazal, da ko hepatocite poškoduje ogljikov tetraklorid, v kri najprej vstopijo citoplazemski encimi, ki niso povezani s celičnimi organeli - aldolaze, transaminaze, laktat dehidrogenaze in druge snovi; pri globlji poškodbi se sproščajo encimi z mitohondrijsko, lizosomsko in drugo znotrajcelično lokalizacijo. Ti podatki teoretično utemeljujejo definicijo encimske aktivnosti z različno subcelično lokalizacijo za oceno resnosti poškodbe jeter.

Citoplazemski encimi

Z naraščanjem resnosti virusnega hepatitisa se povečuje tudi aktivnost citoplazemskih encimov: pri blagih oblikah bolezni ravni jetrno specifičnih F-1-FA v krvi presegajo vrednosti pri zdravih posameznikih za 11-krat, pri zmernih oblikah za 18-krat, pri hudih pa za 24-krat. Aktivnost jetrne LDH presega normo za 3-krat, 6-krat oziroma 8-krat. Vendar pa so ravni drugih citoplazemskih encimov - ALT, AST, F-1-6-FA - manj odvisne od resnosti bolezni. Tako se je pri blagih oblikah aktivnost ALT povečala za 6-krat, pri zmernih oblikah za 6,4-krat, pri hudih pa za 8-krat. Aktivnost F-1-6-FA, laktat dehidrogenaze itd. prav tako slabo korelira s resnostjo bolezni.

Zato je med številnimi citoplazemskimi encimi za oceno resnosti virusnega hepatitisa priporočljivo določiti aktivnost organsko specifičnih jetrnih encimov F-1-FA in pete frakcije laktat dehidrogenaze v krvnem serumu, medtem ko nespecifičnih jetrnih encimov ALT, AST, F-1-6-FA in drugih citoplazemskih encimov za te namene ni mogoče priporočiti.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Mitohondrijski encimi

Po mnenju večine avtorjev se aktivnost mitohondrijskih encimov v krvnem serumu poveča predvsem pri hudi okvari jeter.

Aktivnost mitohondrijskih encimov se poveča pri vseh bolnikih z virusnim hepatitisom, in težja kot je bolezen, višja je aktivnost. V akutnem obdobju bolezni ima polovica bolnikov z zmernimi oblikami in vsi bolniki s hudimi oblikami v krvnem serumu MDG-4, česar pri blagih oblikah ne opazimo. Aktivnost glutamat dehidrogenaze pri blagih oblikah presega kontrolne vrednosti za 5-krat, pri zmernih oblikah za 9-krat in pri hudih oblikah za 18-krat. Podobna odvisnost je opažena tudi pri drugih encimih z mitohondrijsko lokalizacijo. Ti podatki nam omogočajo, da priporočimo določanje aktivnosti mitohondrijskih encimov za oceno resnosti virusnega hepatitisa.

Lizosomski encimi

Pri virusnem hepatitisu so lizosomi hepatocitov naravno vključeni v patološki proces, čas njihove vključenosti pa ustreza izrazitim morfološkim spremembam v jetrnem parenhimu.

V akutnem obdobju virusnega hepatitisa se aktivnost RNaze, levcin aminopeptidaze, katepsinov D in C poveča pri vseh bolnikih, in višja je tem hujša, čim hujša je okvara jeter. Inverzna sorazmernost je opažena pri katepsinih B in zlasti A, katerih aktivnost kaže jasno tendenco k zmanjševanju z naraščajočo resnostjo bolezni.

Zaviralci proteolize

Trenutno je znanih in dobro raziskanih 6 zaviralcev proteolize: alfa1-antitripsin (a1-AT), a2-makroglobulin (a-MG), antitrombin III, inaktivator C _II, a-antihimotripsin in inter-a-antitripsin. Vse zaviralce proteinaz sintetizirajo skoraj izključno jetra. To določa njihov pomen za oceno resnosti virusnega hepatitisa. Med vsemi zaviralci proteolize imata a2-MG in a1-AT največji klinični pomen. Znano je, da a1-AT predstavlja približno 90 % celotne aktivnosti vseh zaviralcev. Zavira aktivnost tripsina, plazmina, himotrilsina, elastaze itd. Kljub temu, da α2-MG predstavlja približno 10 % celotne antiproteolitične aktivnosti krvnega seruma, pritegne pozornost zdravnikov predvsem zato, ker zavira ne le tripsin, himotripsin, plazmin, trombin, elastazo, temveč tudi aktivnost večine katepsinov jetrnega tkiva, ki so povezani s sindromom avtolize pri virusnem hepatitisu. Domneva se tudi, da ima α2-MG vlogo regulatorja koagulacijskega in kininskega sistema, ki sta zelo pomembna pri patogenezi virusnega hepatitisa.

Vsebnost a1AT v krvi pri blagih, zmernih in hudih oblikah virusnega hepatitisa se sorazmerno povečuje z resnostjo bolezni, medtem ko se raven a2-MG, nasprotno, zmanjšuje. Vendar je treba opozoriti, da razlike v vsebnosti teh zaviralcev glede na resnost bolezni niso vedno zanesljive.

Indeksi lipidov v krvi

Pri virusnem hepatitisu pri otrocih opazimo pomembne spremembe v lipidnem spektru krvnega seruma. V akutnem obdobju se pri vseh oblikah bolezni poveča vsebnost trigliceridov, fosfolipidov, neesterificiranih maščobnih kislin (NEFA), mono- in digliceridov ter prostega holesterola. Stopnja izraženosti teh motenj je neposredno odvisna od resnosti bolezni. Če se pri blagih oblikah vsebnost trigliceridov, fosfolipidov, mono- in digliceridov, prostega holesterola in skupnih lipidov poveča v povprečju za 50 %, se pri zmernih in hudih oblikah poveča za več kot 2-krat.

Vsebnost NEFA se še bolj znatno poveča. Pri blagih oblikah njihova količina presega normalne vrednosti za 2-3-krat, pri hudih pa za 4-5-krat. Druga odvisnost označuje dinamiko holesterolskih estrov: pri blagih oblikah je njihova vsebnost v normalnem območju, pri hudih pa pod normo za 40-50 %. Raven celotnega holesterola ni odvisna od resnosti bolezni. Pri vseh oblikah virusnega hepatitisa se količina celotnega holesterola ponavadi poveča, predvsem zaradi povečanja proste frakcije. Koeficient esterifikacije holesterola se bolj zmanjša, težja kot je oblika bolezni. Pri blagi obliki znaša v povprečju 0,53 ± 0,009, pri zmerni obliki - 0,49 ± 0,015, pri hudi obliki - 0,41 ± 0,013 (normalno - 0,69 ± 0,01).

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Nekateri kazalniki intersticijskega metabolizma

Univerzalna vloga v vmesni presnovi beljakovin, maščob in ogljikovih hidratov pripada procesom biološke acetilacije, katerih aktivnost je v glavnem povezana z aktivnostjo koencima A (CoA) in je odvisna od funkcionalnega stanja jeter. Koencim A pod delovanjem ustreznih encimov aktivira organske kisline in z njimi tvori tioestre - energijsko bogate spojine, ki lahko sodelujejo v reakcijah z različnimi spojinami v celici. Preko CoA poteka povezava presnove ogljikovih hidratov in maščob s ciklom trikarboksilnih kislin (Krebsov cikel). CoA sodeluje pri sintezi najrazličnejših spojin: holesterola, steroidnih hormonov, pri oksidaciji prostih maščobnih kislin, oksidativni dekarboksilaciji piruvata itd.

Stanje acetilacijske sposobnosti telesa lahko ocenimo po odstotku acetiliranih sulfonamidov, ki se izločijo z dnevnim urinom po obremenitvi z belim streptocidom v odmerku 0,1-0,3 g na odmerek. Intenzivnost acetilacijskih procesov sulfonamidov je neposredno odvisna od biološke aktivnosti acetilacijskih procesov v telesu. Zato lahko z določitvijo odstotka acetiliranih sulfonamidov posredno presojamo citobiokemične procese, ki se pojavljajo v jetrnih celicah.

Pri zdravih ljudeh je sposobnost acetilacije v povprečju 52,5 ± 0,93 %. Pri virusnem hepatitisu se sposobnost acetilacije na vrhuncu bolezni znatno zmanjša: pri blagi obliki - na 44 ± 1,38 %, pri zmerni obliki - na 38 ± 1,25 in pri hudi obliki - na 30,6 ± 3,33 %.

Od drugih kazalnikov intersticijskega metabolizma, povezanih z oceno funkcionalnega stanja jeter in s tem z oceno resnosti bolezni, je treba pozornost nameniti določanju vsebnosti piruvične in mlečne kisline, ki, kot je znano, igrata pomembno vlogo v procesih razgradnje in sinteze ogljikovih hidratov. Dinamika povprečnih vrednosti piruvata je obratno sorazmerna z njegovo sposobnostjo acetiliranja sulfonamidov. V blagi obliki koncentracija piruvata presega normalne vrednosti za 2-krat, v zmerni obliki za 2,5-krat in v hudi obliki za 4-krat.

Tako lahko rečemo, da se funkcionalno stanje jeter odraža v različnih biokemijskih kazalnikih, vendar noben od njih v posameznih vrednostih, aktivnost specifičnih encimov jetrnih celic (F-1-FA, GLDG itd.) presega standarde za 5-10-krat.

Potek bolezni je cikličen. Trajanje ikteričnega obdobja je v povprečju 7-10 dni. Normalizacija velikosti jeter se pojavi 25. do 35. dan. Približno v istem času se njihovo funkcionalno stanje popolnoma obnovi. Le pri 5 % bolnikov ima bolezen dolgotrajen potek.

Diferencialna diagnoza hepatitisa A

V predikteričnem obdobju hepatitisa A se v 70–90 % primerov diagnoza ARVI postavi napačno. Težave pri diagnozi so v tem, da se v začetnem obdobju hepatitisa A včasih odkrije blaga hiperemija sluznice orofarinksa ali zamašen nos. Vendar je treba upoštevati, da kataralni pojavi (kašelj, izcedek iz nosu) niso značilni za hepatitis A, in če se pojavijo, so običajno posledica preostalih učinkov ARVI ali pa so posledica kombiniranega poteka hepatitisa A in ARVI. Za diferencialno diagnozo je pomembna dinamika bolezni. Pri bolnikih s hepatitisom A lahko ob padcu telesne temperature simptomi zastrupitve vztrajajo. Dispeptične motnje (slabost, bruhanje) vztrajajo, pogosto se pojavijo bolečine v trebuhu, jetra se povečajo, kar ni značilno za respiratorne virusne okužbe.

Diagnostične napake se lahko pojavijo pri razlikovanju hepatitisa A od črevesnih okužb, akutnega apendicitisa, helmintske invazije, mezadenitisa itd. Analiza diagnostičnih napak nas prepričuje, da objektivne težave obstajajo le 1. do 2. dan od začetka bolezni, ko ni značilnih znakov zgoraj omenjenih bolezni in hepatitisa A. Za razliko od črevesne okužbe bruhanje pri hepatitisu A ni pogosto, mehko blato v predikteričnem obdobju je izjemno redko, medtem ko je za akutno črevesno okužbo značilen pojav pogostega mehkega blata s patološkimi nečistočami po bruhanju. Objektivni pregled razkrije ropotanje in bolečino vzdolž črevesja; če se pri hepatitisu A opazi bolečina, je ta izključno povezana s področjem jeter.

Pri helmintski invaziji se lahko, tako kot pri hepatitisu A, pojavijo pritožbe zaradi slabega apetita, letargije, šibkosti, bolečin v trebuhu, slabosti in celo bruhanja, vendar se te težave pojavljajo več tednov in celo mesecev, medtem ko predikterično obdobje pri hepatitisu A skoraj nikoli ne traja več kot 7 dni, pogosteje pa 3-5 dni.

Nekateri bolniki s hepatitisom A imajo lahko v prodromalnem obdobju precej hude bolečine, v nekaterih primerih pa jih jemljejo za akutni apendicitis, akutni pankreatitis ali druge bolezni trebušnih organov. Pri hepatitisu A je palpacija trebuha običajno neboleča, trebuh je mehak, v predelu jeter pa je prisotna bolečina. V mišicah rectus abdominis ni napetosti ali simptomov draženja peritoneuma, niti v primerih hudih bolečin v trebuhu. Pomembno je upoštevati, da se sindrom bolečine pri hepatitisu A pojavi zaradi akutnega otekanja jeter in da je med palpacijo vedno mogoče zaznati njihovo ostro povečanje in bolečino, medtem ko je pri akutnem apendicitisu bolečina običajno lokalizirana v desnem iliakalnem predelu, pri akutnem pankreatitisu pa se bolečina določi v projekciji trebušne slinavke. Pri diferencialni diagnostiki hepatitisa A s kirurškimi boleznimi trebušnih organov je pomembno upoštevati naravo temperaturne reakcije, pulz, stanje jezika in zlasti naravo sprememb v periferni krvi - pri hepatitisu A obstaja nagnjenost k levkopeniji in limfocitozi, medtem ko pri akutnem apendicitisu, pankreatitisu in drugi kirurški patologiji opazimo levkocitozo nevtrofilne narave. Poleg tega je pri hepatitisu A v primeru pravilno zbrane anamneze skoraj vedno mogoče ugotoviti motnje v bolnikovem stanju nekaj dni pred pojavom bolečin v trebuhu - zvišanje telesne temperature, slab apetit, slabo počutje - v nasprotju z akutnim trebuhom, pri katerem se bolezen pojavi akutno in so bolečine v trebuhu prvi znaki bolezni.

Od laboratorijskih metod so v predikteričnem obdobju zelo pomembne biokemijske preiskave, predvsem encimske. Povečanje aktivnosti encimov ALT, F-1-FA in drugih kazalnikov opazimo že pred pojavom prvih kliničnih simptomov hepatitisa A, medtem ko se pri vseh drugih boleznih, s katerimi se izvaja diferencialna diagnoza, aktivnost teh encimov ne poveča bistveno. Povečanje timolnega testa, kot tudi povečanje ravni konjugiranega bilirubina v krvnem serumu, je treba šteti za zanesljiv diagnostični test v prodromalnem obdobju hepatitisa A. Za natančno diagnozo hepatitisa A se uporablja določanje specifičnih označevalcev bolezni - odkrivanje protiteles razreda IgM proti HAV v krvnem serumu.

Pri diferencialni diagnostiki hepatitisa A v ikteričnem obdobju se zdi pomembno, da že v prvi fazi odgovorimo na vprašanje: s katero vrsto zlatenice (suprahepatična, jetrna, subhepatična) imamo opravka v vsakem posameznem primeru. Določitev vrste zlatenice glede na lokacijo primarne motnje presnove pigmentov je zelo arbitrarna, vendar tak pristop bistveno olajša ciljno usmerjen pregled bolnika in služi kot utemeljitev potrebe po diferencirani terapiji.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Suprahepatična zlatenica

Nastanejo kot posledica povečane hemolize eritrocitov in prekomerne tvorbe nekonjugiranega bilirubina v pogojih zmanjšane funkcionalne aktivnosti jeter. Ta vrsta zlatenice se pojavlja pri dednih in pridobljenih hemolitičnih anemijah, različnih zastrupitvah, masivnih krvavitvah itd. Sferocitna hemolitična anemija, eritrocitna encimopatija in druge redke oblike anemije, ki jih povzroča patologija hemoglobina, se včasih zamenjajo za virusni hepatitis. Diagnostične napake v teh primerih so povezane predvsem s podcenjevanjem anamnestičnih podatkov, ki kažejo na družinsko naravo bolezni, pa tudi z napačno interpretacijo kliničnih manifestacij in poteka bolezni. Pri diferencialni diagnostiki je treba upoštevati dolgotrajen valovit potek hemolitične anemije že od zgodnjega otroštva, objektivni pregled pa vedno razkrije bolj ali manj izrazito anemijo in, kar je najpomembneje, znatno povečanje velikosti vranice; jetra so lahko tudi povečana, vendar zmerno, zlatenica je lahko šibka tudi med krizo. Urin pogosto ostane svetel ali se nekoliko spremeni zaradi povečanja količine urobilina, bilirubina v urinu ne zaznamo. V krvnem serumu je povečana vsebnost izključno nekonjugiranega bilirubina. Drugi biokemični parametri (aktivnost encimov, raven timolnega testa) se ne spremenijo. Barva blata pri hemolitični anemiji je za razliko od virusnega hepatitisa temno rjava zaradi velike količine stercobilinogena. Diagnozo hemolitične anemije potrjujejo spremembe v krvi: zmanjšana vsebnost hemoglobina in eritrocitov, mikrosferocitoza, retikulocitoza in zmanjšana osmotska odpornost eritrocitov na hipotonične raztopine natrijevega klorida.

V tipičnih primerih diferencialna diagnostika dedne sferocitne anemije s hepatitisom A ne predstavlja večjih težav. Težave se lahko pojavijo v primerih, ko se pri dolgotrajni hemolitični anemiji raven konjugiranega bilirubina v krvi začne povečevati in se pojavijo bolečine v trebuhu, medtem ko se zaradi presežka bilirubina lahko v žolčnih vodih ali žolčniku tvorijo pigmentni kamni, ki povzročajo klinične manifestacije mehanske zlatenice in kalkuloznega holecistitisa.

Hepatitis A je lahko v veliki meri podoben hemolitični zlatenici avtoimunske geneze, ki jo spremljajo visoka temperatura, glavobol, zmerna zlatenica in hiperbilirubinemija. Diagnoza v teh primerih temelji na prisotnosti hitro razvijajoče se anemije, ki ni značilna za hepatitis A, pa tudi na neskladju med blago zlatenico in hudo zastrupitvijo. Od laboratorijskih kazalnikov je za avtoimunsko anemijo značilna levkocitoza, retikulocitoza in povečana sedimentacija eritrocitov, medtem ko so kazalniki funkcionalnih jetrnih testov nekoliko spremenjeni. Diagnozo avtoimunske hemolitične anemije potrdimo z odkrivanjem protiteles proti eritrocitom z uporabo neposredne in posredne Coombsove reakcije, diagnozo hepatitisa A pa s prisotnostjo specifičnih protiteles - protiteles razreda IgM proti HAV.

Redkejše oblike hemolitične anemije, povezane s patologijo hemoglobina in eritrocitno fermentopatijo, se lahko zmotno diagnosticirajo tudi kot virusni hepatitis, saj je vodilna klinična manifestacija bolezni zlatenica. Za postavitev diagnoze v teh primerih je potrebna posebna hematološka študija: določitev narave hemoglobina in vsebnosti encimov v eritrocitih.

Zlatenica jeter

Jetrne zlatenice so po mehanizmu nastanka heterogene; lahko nastanejo kot posledica motene funkcije privzema, konjugacije ali izločanja bilirubina s strani jetrnih celic. V primerih, ko je funkcija privzema bilirubina pretežno motena, se nekonjugirani bilirubin kopiči v krvnem serumu in pojavi se slika, značilna za Gilbertov sindrom; pri moteni konjugaciji (glukuronidaciji) bilirubina se pojavi Crigler-Pajarjev sindrom, pri motenem izločanju konjugiranega bilirubina pa slika Dubin-Johnsonovega ali Rotorjevega sindroma.

Bolniki z Gilbertovim sindromom so najpogosteje pomotoma sprejeti na oddelek za hepatitis, težave pri diferencialni diagnozi pa so možne, kadar se zlatenica kot manifestacija funkcionalne hiperbilirubinemije pojavi na ozadju neke bolezni: akutne respiratorne virusne okužbe, akutne črevesne okužbe itd. V tem primeru simptomi, kot so vročina, slabost, bruhanje, ki predhodijo pojavu zlatenice, ustvarijo sliko predikteričnega obdobja virusnega hepatitisa in na videz kažejo na ciklično naravo bolezni. Stik z bolnikom s hepatitisom A še posebej otežuje diagnozo. Za diagnozo funkcionalne hiperbilirubinemije so pomembni anamnetični podatki o družinski naravi zlatenice. Hiperbilirubinemija ima valovit potek, pri čemer obdobja povečane zlatenice sovpadajo z različnimi stresnimi stanji: telesnim naporom, akutno respiratorno virusno okužbo itd. Končna diagnoza se postavi po laboratorijskem testu. Pri funkcionalni hiperbilirubinemiji se vsebnost nekonjugiranega bilirubina v krvnem serumu poveča, aktivnost hepatocelularnih encimov pa ostaja v normalnih vrednostih. Veliko težje je postaviti pravilno diagnozo v primerih, ko se pri funkcionalni hiperbilirubinemiji skupaj s povečanjem ravni nekonjugiranega bilirubina poveča tudi raven konjugirane frakcije. Med opazovanimi bolniki s funkcionalno hiperbilirubinemijo jih je skoraj polovica imela povečano vsebnost konjugirane frakcije, vendar indeks bilirubina ni presegel 25 % (pri virusnem hepatitisu je 3–5-krat višji), aktivnost hepatocelularnih encimov (APT, AST, F-1-FA itd.) pa se ni bistveno spremenila.

V redkih primerih se pojavijo objektivne težave pri diferencialni diagnozi hepatitisa A z Dubin-Johnsonovim in Rotorjevim sindromom, pri katerih se motnja presnove pigmentov pojavi na stopnji izločanja bilirubina s strani hepatocitov, zato se v krvnem serumu, tako kot pri hepatitisu A, pretežno poveča raven konjugirane frakcije bilirubina, opazimo potemnitev urina in razbarvanje blata. Vendar pa se za razliko od hepatitisa A pri teh pigmentnih hepatozah zlatenica pojavi ob ozadju normalne temperature in je ne spremljajo simptomi zastrupitve. Jetra niso bistveno povečana. Aktivnost jetrnih encimov in kazalniki timolnega testa ostanejo v normalnem območju.

Angioholecistitis in angiohepatocholecistitis

Včasih je treba hepatitis A razlikovati od angioholecistitisa ali angiohepatoholecistitisa, ki ima lahko blago zlatenico in kratkotrajno spremembo barve urina. Za razliko od hepatitisa A so pri angiohepatoholecistitisu najpogostejše težave paroksizmalne ali boleče bolečine v trebuhu, zlasti v desnem hipohondriju, slabost, občasno ponavljajoče se bruhanje, slab apetit, intoleranca na določene vrste hrane, zlasti mastne. Takšni bolniki imajo pogosto dolgotrajno subfebrilno temperaturo, prehodne bolečine v sklepih, pogosto nagnjenost k zaprtju in včasih občasno mehko blato. Angioholecistitis ima lahko akutni začetek, s povišano telesno temperaturo, bruhanjem in paroksizmalnimi bolečinami v trebuhu. Objektivni pregled pogosto razkrije rahlo povečana jetra, bolečino in mišično napetost pri palpaciji v desnem hipohondriju. Lahko je prisotna blaga zlatenica ali subikterija beločnice. Pri angioholecistitisu in angiohepatoholecistitisu ni izrazite zlatenice kože, vranica običajno ni otipljiva. Spremembe barve urina in blata so nestalne in kratkotrajne. Med laboratorijskimi preiskavami raven bilirubina v krvi običajno ni povišana ali je zaradi konjugirane frakcije rahlo povišana. Aktivnost jetrno specifičnih encimov je lahko rahlo povišana le pri posameznih bolnikih. V teh redkih primerih je še posebej pomembno pravilno oceniti klinični potek bolezni: odsotnost predikteričnega obdobja, trajanje subjektivnih težav brez pomembne dinamike kliničnih simptomov, bolečina v projekciji žolčnika, trajanje vročine itd. V žolču, pridobljenem med duodenalno intubacijo, najdemo sluz, bakterije ali lamblijo, ultrazvok pa razkrije znake vnetja: odebeljene stene žolčnika, stagnacijo in moteno evakuacijo žolča. V periferni krvi: zmerna levkocitoza, nevtrofilija, povečana sedimentacija eritrocitov, kar v kombinaciji s kliničnimi manifestacijami pomaga pri postavitvi diagnoze angioholecistitisa.

Številni simptomi, značilni za hepatitis A, so opaženi tudi pri drugih nalezljivih (jersinioza, ikterohemoragična leptospiroza, infekcijska mononukleoza itd.) in neinfekcijskih (akutna levkemija, holelitiaza, tumor jeter itd.) boleznih.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Jersinioza

Še posebej težko je razlikovati hepatitis A od jersinioze, ki se pojavi pri okvari jeter. V teh primerih se bolezen, tako kot pri hepatitisu A, lahko kaže z zvišano telesno temperaturo, simptomi zastrupitve, bolečinami v trebuhu, povečanjem velikosti jeter, vranice ter spremembami barve urina in blata. V krvnem serumu pri jersiniozi opazimo zvišanje ravni bilirubina in visoko aktivnost hepatocelularnih encimov, zaradi česar sta ti bolezni klinično zelo podobni. Vendar pa se za razliko od hepatitisa A pri jetrni obliki jersinioze pogosteje opazi dolgotrajna vročina, pri nekaterih bolnikih se na koži na hiperemičnem ozadju pojavi drobnopičast izpuščaj, predvsem v dimeljskih gubah, okoli sklepov, na rokah in nogah. Značilen je beli dermografski izpuščaj, včasih so pogosti artralgija, kataralni pojavi, injekcija skleralnih žil, kratkotrajne motnje črevesja. Laboratorijske raziskovalne metode so odločilnega pomena za diagnozo. Pri jersiniozi se v periferni krvi nenehno zaznavajo zmerna levkocitoza, nevtrofilija in povišana ESR, v biokemični študiji pa relativno nizka vrednost timolnega testa, kar je popolnoma neznačilno za hepatitis A. V redkih primerih je diferencialna diagnoza mogoča le na podlagi rezultatov specifične študije za hepatitis A in jersiniozo.

Leptospiroza

Ikterična oblika leptospiroze (ikterohemoragična leptospiroza) se od hepatitisa A razlikuje po poletni sezonskosti, hitrem začetku bolezni z ostrim povišanjem telesne temperature, mrzlico in hudim glavobolom. Značilne so bolečine v mišicah, zlasti v mečnih in okcipitalnih mišicah, oteklina in hiperemija obraza, injekcija beločnic, kožni izpuščaji in krvavitve ter herpetični izbruhi. Na vrhuncu zastrupitve se odkrije okvara ledvic, ki se kaže v zmanjšani diurezi, proteinuriji, hematuriji in cilindruriji. Zlatenica sluznic in kože se običajno pojavi 3. do 5. dan bolezni in je lahko blaga ali zmerna. Z pojavom zlatenice simptomi zastrupitve vztrajajo, kar ni značilno za hepatitis A. Za bolezen so značilni simptomi okvare centralnega živčnega sistema: zmedenost, delirij, vznemirjenost, meningealni pojavi, kar je za hepatitis A popolnoma neznačilno. Pri leptospirozi se v periferni krvi odkrije visoka levkocitoza, nevtrofilija, povečana sedimentacija eritrocitov, možna je anemija, trombocitopenija in eozinopenija. Biokemijske študije v krvi kažejo povečano vsebnost konjugiranih in nekonjugiranih frakcij bilirubina, aktivnost jetrnih encimov se ne poveča močno, kazalniki timolnega testa pogosto ostanejo v normalnih mejah.

Infekcijska mononukleoza

Infekcijska mononukleoza je lahko podobna hepatitisu A le, če jo spremlja zlatenica. Takšne oblike infekcijske mononukleoze so redke - 2,7 % primerov. Zlatenica se pojavi na vrhuncu infekcijske mononukleoze in izgine vzporedno z izginotjem drugih manifestacij bolezni.

Pojav zlatenice ni odvisen od stopnje povečanja jeter. Zlatenica je običajno blaga in ne prevladuje v klinični sliki bolezni. Za infekcijsko mononukleozo je značilna predvsem poškodba limfoidnega obroča orofarinksa, povečanje vratnih bezgavk in povečanje vranice. Značilne spremembe v periferni krvi so zelo diagnostičnega pomena: levkocitoza, limfocitoza, monocitoza in zlasti pojav velikega števila atipičnih mononuklearnih celic. Te celice pogosto odkrijemo v prvih dneh bolezni ali na njenem vrhuncu, le pri nekaterih bolnikih pa se pojavijo po 1-1,5 tednih. Pri večini bolnikov lahko atipične mononuklearne celice odkrijemo v 2-3 tednih od začetka bolezni, včasih izginejo do konca 1. - začetka 2. tedna. V 40 % primerov jih v krvi odkrijemo mesec dni ali dlje. Pri biokemijskih testih za infekcijsko mononukleozo opazimo zmerno povečanje aktivnosti ALT, AST, F-1-FA. Vendar pa so za razliko od hepatitisa A te spremembe nestalne in šibko izražene, bolj značilne so zvišanje ravni izločalnih encimov - ALT, ALP, GGT, pa tudi disproteinemija. V dvomljivih primerih se za postavitev diagnoze uporabljajo specifične raziskovalne metode.

Subhepatična zlatenica

Objektivne težave se lahko pojavijo pri diferencialni diagnozi hepatitisa A s subhepatično zlatenico, ki nastane zaradi mehanske ovire normalnega odtoka žolča. Odtok žolča lahko ovirajo tumorji hepatopankreatoduodenalne cone, ciste skupnega žolčevoda, kamni v žolčevodu itd. Diagnostične napake se v teh primerih običajno pojavijo le v zgodnjih fazah bolezni in so pogosto posledica podcenjevanja anamnestičnih podatkov (pojav zlatenice kot prvega simptoma bolezni ob odsotnosti simptomov zastrupitve, paroksizmalne bolečine v trebuhu in intermitentna zlatenica). Bolečina je še posebej huda pri zlatenici kalkulozne geneze. Pri bolnikih z mehansko zlatenico tumorske geneze je lahko sindrom bolečine popolnoma odsoten. Diferencialna diagnoza v teh primerih je lahko težavna, zlasti če se zlatenica pojavi po kratkotrajnem zvišanju telesne temperature. Za vse subhepatične zlatenice je značilen dolgotrajen potek in se pojavljajo z bolj ali manj izrazitimi simptomi holestaze; kongestivna narava zlatenice, srbenje kože, sledi praskanja. Med objektivnim pregledom takšnih bolnikov lahko odkrijemo Ortnerjeve simptome, Murphyjeve simptome (pri holelitiazi) in Courvoisierjev simptom (pri tumorskem procesu). Stopnja povečanja jeter nima diferencialno-diagnostične vrednosti, vendar smo pri zlatenici, povezani s tumorskim procesom, včasih opazili asimetrično povečanje jeter in tuberkuloze pri palpaciji. Pri blokadi skupnega žolčevoda s kamnom se bolečinski sindrom skoraj vedno določi v projekciji žolčnika, ne pa v projekciji roba jeter. Povečanje velikosti vranice na splošno ni značilno za mehansko zlatenico.

Od laboratorijskih podatkov je za subhepatično zlatenico še posebej značilna visoka aktivnost encimov, ki jih izločajo jetra, v krvnem serumu: SF, LAP, GGT, 5-nukleotidaza, medtem ko aktivnost encimov jetrnih celic (ALT, AST, F-1-FA itd.) v prvih dneh bolezni ostane normalna ali rahlo povišana. Pri mehanski zlatenici je raven konjugiranega (direktnega) bilirubina v krvi dolgo časa povišana, odkrijejo se visoke ravni celotnega holesterola in beta-lipoproteinov, kar kaže tudi na razširjenost sindroma holestaze v nastanku zlatenice.

Spremembe v periferni krvi so nestalne, vendar se pri mehanski zlatenici pogosto opazijo zmerna levkocitoza, nevtrofilija, premik pasov in povečana ESR, česar pri virusnem hepatitisu ne opazimo.

Pogosto so pri diagnozi hepatitisa A odločilnega pomena posebne raziskovalne metode: ultrazvok, endoskopija, radiografija, scintigrafija, laparoskopija itd., pa tudi negativni rezultati testov za specifične markerje virusnega hepatitisa.