Interferoni in multiple skleroze

Preliminarni testi interferoni za zdravljenje multiple skleroze so se začele v začetku leta 1980. Interferoni so jih Isaacs in Lindemann prvi opisal leta 1957 kot topna snov, ki ščiti celice pred virusno okužbo. Kasneje je bilo ugotovljeno, da interferoni antiproliferativno in imunomodulatorno učinek in lahko učinkovito antitumorsko sredstvo. Izločajo I interferoni tipa, ki vključujejo INFA (15 podtipa) iINFb * (podtip 1) in interferoni tipa II, ki vključujejo starosti. Poleg tega sta dve vrsti interferonov - interferon-theta in IFN-omega. I interferoni tipa imajo podobne strukturne in funkcionalne lastnosti in celotna receptor. Interferoni tipa II se razlikujejo v strukturi in interakcijo z drugo receptorjem. Vendar pa biološki mehanizmi delovanja so podobni. Interferoni vežejo na receptorje na celični površini in aktivirati družina transkripcijskih agensov imenovanih STAT-proteine (Signa1 pretvorniki in aktivatorje Transkripcija - signalnih oddajnikov in aktivatorji prepisovanja), ki tvorijo kompleks s proteinom-DNA vezana s katero translocira v jedro in moduliranje transkripcije interferon-stimulirajoči gen - ISH. I in II interferoni imajo različne vrste aktiviranih beljakovin, ki sodelujejo pri tirozin fosforilacijo STAT odvisna od beljakovin, ki lahko vnaprej specifičnost njihovega delovanja.

Interferoni tipa I. INF in INFB * sta glikoproteini, ki vsebujejo 166 aminokislin, 34% aminokislinskega zaporedja je enako. Njihovi geni so lokalizirani na 9. Kromosomu. INF večinoma proizvajajo levkociti, INFB * pa fibroblasti. Vendar pa nekatere celice proizvajajo obe vrsti interferona. Proizvodnja interferona povzroči dvojna zamašena virusna DNA, INF in INF. Protivirusni učinek je zagotovljen s selektivno indukcijo določenih encimov, izvedenih preko 2'5'-oligoadenilata, ki je označevalec interferonske aktivnosti. Interferoni tipa I imajo tudi antiproliferativni učinek in spodbujajo diferenciacijo celic.

Prvi pomemben korak v dolgotrajnem zdravljenju multiple skleroze je bila narejena leta 1993, ko je prvi INFbeta1b noncytotoxic zdravilo, ki je lahko izvajala pomemben vpliv na potek bolezni in je bil odobren za uporabo pri multipli sklerozi. Učinkovitost je bila dokazana v multicentrični študiji faze III je pokazala, da je zdravljenje z znatno zmanjšanim zagonov frekvenci zmanjša trajanje obdobja do prvega poslabšanja in poslabšanje resnosti in obsega poškodbe možganov s podatki MPT. Poleg tega se je v primerjavi s kontrolno skupino trend zmanjševanja stopnje funkcionalne napake pri bolnikih, zdravljenih z interferonom. MRI služil kot pomemben kazalec uspešnosti podpore in pokazala, da je zdravljenje s INFb opazili stabilizacijo celotnega obsega poškodbah, ugotovljenih na-T2 ponderirana slik, medtem ko v kontrolni skupini - število in obseg žarišč povečalo.

Drugi bolnik INFB (INFB 1a) je bil odobren za uporabo pri bolnikih z multiplo sklerozo leta 1996 na podlagi rezultatov študije faze III, ki je pokazal, da zdravilo povzroči zmerno zmanjšanje funkcionalne napake v 2 letih. Zmanjšala se je tudi aktivnost bolezni, ocenjena s številom žarkov, primerjanih z gadolinijem, pri MRI.

Interferon beta-1b. INFBeta1b je neglikoziliran protein, ki ga proizvaja Escherichia co1i, ki vsebuje rekombinantni gen INFBb. V molekuli INFFet1i na 17. Mestu serije je nadomestil cistein, ki zagotavlja njegovo stabilnost. Pri bolnikih z multiplo sklerozo se zdravilo daje subkutano v odmerku 8 milijonov mednarodnih enot (MME) ali 0,25 mg vsak drugi dan. Koncentracija zdravila v serumu po uvedbi 0,25 mg doseže vrh po 8-24 urah, nato pa se zmanjša na izhodiščno vrednost za 48 ur. Biološka aktivnost se ocenjuje z merjenjem INFbeta1b serumski Beta2-mikroglobulin, neopterin in aktivnost v periferni krvi mononuklearnih celic 2 ', 5'-oligoadenylate sintaze. V zdravi posamezniki 8MME enkraten odmerek zdravila povzroči povečanje vsebnosti teh biomarkerjev, dosegla vrhunec po 48-72 ur. Ostane raven stabilno povečala po 1-tedenskem zdravljenju z uvedbo zdravila skozi dan. Po enkratnem injiciranju nivo beta2-mikroglobulina doseže največjo koncentracijo 2 mg / ml in po 1 tednu zdravljenja ostane stabilno povišan.

Klinična učinkovitost IFN-beta-1b pri multipli sklerozi, je prikazana v dvojno slepih, kliničnih poskusih s placebom kontroliranih, ki vključujejo 372 bolnikov z recidivno-remitentne multiple skleroze. Povprečna starost bolnikov v skupini je bila 36 let, povprečno trajanje bolezni pa je bilo 4 leta. V povprečju so imeli bolniki 3,5-krat poslabšanje v 2 letih pred vključitvijo v študijo. Ustanovljene so bile tri skupine: pri enem bolniku je bilo zdravilo v odmerku 8 MME, v drugem - v 1,6 MMU, v tretjem s placebom. Po dveh letih zdravljenja je bilo povprečno število poslabšanj na leto bistveno večje v skupini, v kateri so bolniki injicirali večji odmerek interferona - v primerjavi s kontrolno skupino. Pri bolnikih, zdravljenih z nižjo dozo zdravila, označena vmesni rezultati (povprečno število poslabšanj letno je 1,27 v primerjavi s kontrolno skupino, v ozadju 1,6 MME- 1.17, o ozadju MME 8 - 0,84). Pri bolnikih, ki so injicirali 8 MME, je bila pogostnost zmernih in hudih poslabšanj dvakrat manjša. Večji delež bolnikov, ki so injicirali višji odmerek, v dveh letih niso imeli poslabšanj, 36 (8 MME) in 18 (placebo). Podatki o MRI so potrdili tudi učinkovitost zdravila. MRI smo izvajali letno za vse bolnike in v podskupini 52 bolnikov - vsakih 6 tednov za 1 leto. V obeh primerih je skupina, ki je vbrizgala višji odmerek interferona, pokazala statistično značilno zmanjšanje aktivnosti bolezni, izraženo v zmanjšanju števila novih žarišč in skupne količine žarišč. Kljub tem podatkom se resnost funkcionalne napake, merjena z EDSS, v treh letih ni bistveno spremenila bodisi v skupinah, ki so vbrizgale interferon ali v kontrolno skupino. Kljub temu je prišlo do nagnjenja k zmanjšanju funkcionalne pomanjkljivosti v skupini, v kateri so uporabljali interferon z visokim odmerkom. Tako je bila študija neustrezna za razkritje zmernega učinka na stanje funkcionalne napake.

Zaradi stranskih učinkov študije so 16 oseb, 10 oseb - iz skupine, v kateri je bilo uporabljene pri interferonom velikimi odmerki in 5 - skupine, kjer je interferon, ki se uporablja v nizki dozi. Razlog za umik iz študije so bile spremembe v funkcijskih jetrnih parametrov, bolečine na mestu injiciranja, utrujenost, motnje srčnega ritma, alergijske reakcije, slabost, glavobol, gripi podobni simptomi, slabost, zmedenost. Med bolniki, ki so se zdravili z zdravilom INFBeta1b, so bili opaženi tudi samomorilni in štiri samomorilne poskuse. Na splošno so neželeni učinki pogostejši v skupini, kjer se zdravilo uporablja v visokih odmerkih: reakcije na mestu injiciranja opazili pri 69% primerov, vročina - 58%, mialgija - pri 41% primerov. Ti neželeni učinki so po treh mesecih zdravljenja oslabili in dosegli pogostnost, ugotovljeno v kontrolni skupini po 1 letu.

Na podlagi rezultatov te študije je bilo zdravilo INFBeta1b odobreno za uporabo pri bolnikih z retightentno obliko multiple skleroze, ki je ohranila sposobnost samostojnega gibanja. Petletno spremljanje začetne kohorte bolnikov je pokazalo, da čeprav zmanjšuje pogostost poslabšanja, v tretjem letu izgubi statistično pomembnost. Treba je opozoriti, da je bil padec iz bolnikov študijskih vseh skupinah višja pogostost poslabšanj in napredovanja bolj poudarjene bolezni na MRI, kot bolnikov, ki so zaključili študij. V več študijah je bila učinkovitost zdravila tudi ocenjena pri sekundarni progresivni multipli sklerozi. V enem od njih je bila stopnja zmanjšanje napredovanja, tako v kliničnih podatkov in podatkov MRI, v drugih - INFbeta1b zmanjša pogostost poslabšanj in izboljšanje MRI parametre), vendar ni imel statistično pomembnega vpliva na stopnjo akumulacije funkcionalne napake.

Neželeni učinki zdravila INFBET1b

• Nevtropenija 18%
• Motnje menstrualnega cikla 17%
• Leukopenija 16%
• Belost 15%
• Palpitacija 8%
• Zasoplost 8%
• Nekroza na mestu injiciranja 2%
• Reakcije na mestu injiciranja 85%
• Kompleks gripi podobnih simptomov 76%
• Zvišana telesna temperatura 59%
• Astenija 49%
• Chilliness 46%
• Mijalgija 44%
• Potenje 23%

Številne študije so poskušale razjasniti mehanizem delovanja INFBb pri multiple sclerosis. Ugotovljeno je, da zavira izločanje želatina z aktiviranimi T-limfociti in vitro, ki zavira migracijo skozi umetno bazalno membrano. V drugih študijah je bilo ugotovljeno, da se pod vplivom INFP zmanjša koncentracija adhezivnih molekul, poveča izločanje IL-10, zavira aktivacijo T-celic, zmanjša raven TNF in spodbudi produkcijo IL-6.

Interfero-beta1a. INFB 1a je glikoziliran rekombinantni interferon s popolno aminokislinsko sekvenco, ki jo proizvaja jajčne celice kitajskega hrčka. Zdravilo se injicira intramuskularno v odmerku 6 MMU1 enkrat na teden. Enkratna vbrizgavanje tega odmerka zdravim posameznikom zvišuje raven beta2-mikroglobulina v serumu, ki doseže vrh 48 ur in ostane povišan, četudi na nižji ravni, 4 dni. Ta odmerek je bil izbran za študijo, saj je povzročil biološke označevalce. Neželene učinke je mogoče odpraviti z acetaminophenom (paracetamolom), ki je omogočil ohranitev slepe narave poskusa.

V kliničnem preskušanju, ocenjevali učinkovitost in INFb1a njegova sposobnost, da upočasni napredovanje nevrološke okvare, kot glavni indeksi izidov uporabljenih čas, v katerem se je zmanjšalo v vrednotenju SGRS 1 točko, in pogostost poslabšanj. Študija je pokazala, da so do konca 2. Leta zdravljenja 34,9% bolnikov v skupini, kjer so uporabljali placebo, in 21,4% bolnikov v skupini z zdravilom preskusni pripravek dosežena končna točka (p = 0,02). Pogostnost poslabšanj je bila pri bolnikih, ki so zaključili dveletno študijo, znatno zmanjšala za 30%, pri vseh bolnikih pa le 18%. Merjenje števila in obsega poškodb kontrastnih gadolinij, ne pa celotna lezij na T2 slikah pokazala znatno zmanjšanje teh parametrov pri bolnikih, zdravljenih INFb1a. Neželeni učinki so bili podobni tistim, ki so jih opazili pri zdravilu INFBet1b in vključevali glavobol, gripi podobne simptome, mišično bolečino, zvišano telesno temperaturo, astenijo in mrzlico.

Na podlagi teh rezultatov je bil INF 1b odobren za uporabo pri bolnikih s ponavljajočo se obliko multiple skleroze. V nadaljnjih študijah je bil določen pozitiven učinek zdravila in s sekundarno progresivno obliko multiple skleroze, vendar je bil manj specifičen kot v remitveni obliki. Nedavno se je pokazalo, da INFb1a upočasni razvoj klinično dokončne multiple skleroze pri bolnikih z enim samim boleznijo epizode demieliniziruyushego označena z optičnega nevritisa mielitis, ali steblo-cerebelarni simptomi.

Drugi interferoni. Čeprav je bil INF testiran pri bolnikih s placebom in pri bolnikih s sekundarno progresivno obliko multiple skleroze, v ZDA ni dovoljeno uporabljati v ZDA. Rezultati majhne študije kažejo na znatno zmanjšanje pogostnosti poslabšanj in zmanjšanje napredovanja bolezni, ocenjeno iz podatkov MRI.

INFT se razlikuje od interferonov tipa I, ker njeno izločanje ni tako intenzivno povzročeno z virusi ali dvojno obloženimi DNK. To je manj strupeno in njegova sinteza je daljša. Najprej je bil označen kot hormonski marker nosečnosti pri prežvekovalcih, kot je ovca ali krava. INFT ima imunomodulirajočo aktivnost, kot so interferoni tipa I, in blokira razvoj EAE, ki ga povzroča superantigenska aktivacija.

Zdravljenje bolnikov z interferoni. Indikacije za uporabo INFBb z multiplo sklerozo so oblikovane na podlagi zasnove kliničnih preskušanj. Tako je priporočljivo uporabljati INFBb 1b za uporabo pri bolnikih z recidivno multiplo sklerozo, ki je ohranila sposobnost samostojnega gibanja, da bi zmanjšala pogostost kliničnih poslabšanj. Zdravilo INFB 1a se priporoča za zdravljenje bolnikov s spremljajočo obliko multiple skleroze, da se upočasni razvoj funkcijske napake in zmanjša pogostost kliničnih poslabšanj. Nobena od zdravil ni uradno odobrena za uporabo pri sekundarni progresivni ali pretežno progresivni multipli sklerozi. Poleg tega, čeprav se ta zdravila razlikujejo po pogostnosti in resnosti neželenih učinkov, odmerka in načina dajanja zdravila, ni soglasja, v katerih primerih je to ali drugo zdravilo prednostno.

Leta 1994 je bila skupina strokovnjakov posebej organizirana, da bi se odločila, ali je priporočljivo dajati IFNbb 1b pri bolnikih s hujšo boleznijo ali drugimi oblikami bolezni, kot so bile vključene v študijo. Skupina je zaključila, da je lahko INFBb 1b koristen pri pošiljanju multiple skleroze, če bolnikova starost presega 50 let ali izgubi sposobnost samostojnega gibanja, če se pogosto poslabša. Skupina je tudi ugotovila, da je lahko pri bolnikih s progresivno ponavljajočim se učinkom tudi zdravljenje z interferonom učinkovito. Opozoriti je treba, da se lahko merila za prenehanje zdravljenja z zdravilom INFBb 1b uporabijo enaka merila kot v študiji.

Neželeni učinki. Neželeni učinki interferonov so odvisni od odmerka in se z nadaljevanjem zdravljenja pogosto oslabijo. Ti vključujejo reakcije na mestu injiciranja, gripi podobne simptome, afektivne motnje, zmanjšanje števila krvnih celic, povečanje ravni jetrnih encimov. Postopno povečanje odmerka, usposabljanje pacientov ali negovalcev, pravilne tehnike vbrizgavanja, pogosteje spremljanje bolnikov na začetku zdravljenja, prispevajo k uspešnemu zdravljenju z interferoni. Reakcije na mestu injiciranja pogosto povzročajo bolnike. Te segajo od blagega eritema do kožne nekroze. Pri biopsiji na mestu vnosa so odkriti levoklasticni infiltrati in tromboze posod. Ogrevanje raztopine in počasnejša hitrost vbrizgavanja zmanjšata s tem povezano neugodje. Gripi podobni simptomi lahko zmanjšamo z paracetamol (paracetamol), nesteroidnimi protivnetnimi zdravili ali pentoksifilin in zdravila v obdobju, ko je pacient manj aktiven (na primer, pred spanjem). Enostavno depresijo je mogoče odpraviti s pomočjo farmakoloških sredstev. Vendar pa mora zdravnik skrbeti za obstojno ali hudo obliko depresije ali čustvene labilnosti. Kratkoročne zdravilne počitnice bodo pomagale določiti prispevek interferona k razvoju afektivnih motenj. Če je intoleranca za eno od zdravil, se bolnikova INFF lahko prenese na drugo zdravilo.

Skupina strokovnjakov je predlagala, da je interferon 1b koristen pri bolnikih, ki se premikajo ali so izgubili sposobnost gibanja, in tudi pri bolnikih s progresivno-relapsirajočim potekom in več kot 50 let starosti.

Da bi zmanjšali verjetnost neželenih učinkov predlaganih v prvih 2-4 tednih zdravljenja damo v polovični dozi zdravil za označevanje antipiretiki / analgetik (paracetamol, aspirin ali drugo nesteroidno protivnetno sredstvo) 4 ure pred injekcijo, v trenutku injiciranja 4h po injiciranju, vbrizgava zvečer. Bolnikom je treba poučiti o pravilni tehniki injiciranja.

Zdravilo je mogoče začasno preklicati z rahlim povečanjem aktivnosti transaminaz, preden se vrne na izhodišče, po katerem se zdravljenje nadaljuje iz ene četrtine celotnega odmerka, kar dodatno poveča odmerek glede na prenašanje. Z vztrajnim in visokim zvišanjem ravni transaminaz (10 in večkrat več kot običajno) je treba zdravilo preklicati.

Pri bolnikih, ki trajno zdravijo 1 leto s povečanim poslabšanjem ali drugim poslabšanjem stanja, je bilo dokazano, da proučujejo nevtralizirajoča protitelesa (testni komplet je na voljo v laboratoriju Velekh). Dva pozitivna rezultata z intervalom 3 mesecev kažejo na proizvodnjo nevtralizirajočih protiteles.

Lažje stopnje depresije je mogoče odpraviti z antidepresivi in psihoterapijo. Izbirni zaviralci ponovnega privzema serotonina imajo lahko prednost, saj je manj verjetno, da bodo povzročili utrujenost.

Z blago reakcijo na mestu injiciranja lahko zdravljenje nadaljujete. Občasno mora kvalificirani zdravstveni delavec preveriti pravilnost injekcij. Nekroza kože na mestu injiciranja ali druge izražene reakcije na mestu injiciranja (npr. Fasciitis) zahtevajo začasno ali popolno prekinitev zdravljenja.

Nevtralizirajoča protitelesa cINF / f. Nevtralizirajoča protitelesa se pojavijo ob dajanju tako INFBeta1b kot INFP1a. V kliničnih preskušanjih so pri 38% bolnikov, zdravljenih z zdravilom INFBeta1b, odkrili nevtralizirajoča protitelesa. Pogostost poslabšanj pri bolnikih s protitelesi je enaka ali večja kot pogostost poslabšanj v skupini, zdravljeni s placebom. Odstotek bolnikov z nevtralizirajočimi protitelesi je približno enak pri bolnikih, zdravljenih z INFBb 1b, v odmerkih 1,6 MIU in 8 MME. Neželeni učinki pri bolnikih s protitelesi so se pojavili s pogostnostjo, pri kateri bolniki s protitelesi niso bili zaznani. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom INFB, je priporočljivo opraviti študijo za nevtralizirajoča protitelesa v primerih, ko traja 1 leto, s pogostim poslabšanjem ali napredovanjem bolezni. Če je bil rezultat začetne študije pozitiven ali vprašljiv, se po treh mesecih priporoča nadaljnja študija.

Pri zdravljenju INFB1a so nevtralizirajoča protitelesa do konca prvega leta ugotovili pri 14% bolnikov in pri 22% bolnikov do konca drugega leta študije - in le 4% bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo. Po predhodnih podatkih, ko se odkrijejo nevtralizirajoča protitelesa, se zmanjša tudi učinkovitost INFB1a pri kliničnih in MRI podatkih.

Ugotovljeno je bilo, da se tveganje poslabšanj na začetku zdravljenja z INFBb poveča, morda zaradi indukcije izločanja INF. Ta predpostavka temelji na podatkih, ki kažejo na povečanje števila mononuklearnih celic, ki izločajo INF, v periferni krvi, ki je bila odkrita v prvih 2 mesecih po začetku zdravljenja z INFBb 1b. V prvih treh mesecih zdravljenje INF 1a kaže tudi povečanje pogostnosti poslabšanj in pojav novih žarišč na MRI. V kliničnem preskušanju zdravila INFIb so opazili zmanjšanje pogostnosti poslabšanj le 2 meseca po začetku zdravljenja.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]