Intrauterina okužba

Intrauterina okužba je bolezen ploda in novorojenčka, ki se pojavi kot posledica ante- in/ali intranatalne okužbe, kaže pa se v intrauterinem obdobju ali v prvih dneh (mesecih) po rojstvu.

Incidenca intrauterine okužbe pri bolnih novorojenčkih je 3-5 %.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Kaj povzroča intrauterino okužbo?

Prej so intrauterino okužbo označevali z izrazom "TORCH okužbe", ki so temeljile na prvih črkah imen nozologij: toksoplazmoza, druge, rdečke, citomegalija, herpes.

Trenutno je prirojena ali intrauterina okužba številna bolezen različnih etiologij.

Med povzročitelji te skupine bolezni so najpomembnejši virusi, ki zaradi svoje majhnosti zlahka prehajajo skozi posteljico. Mednje spadajo predstavniki družin Herpesviridae [citomegalovirus (CMV), virusi herpes simpleksa (HSV) tipa 1 in 2], Retroviridae [virus humane imunske pomanjkljivosti (HIV)], Parvoviridae (virusi skupine B), Togaviridae (virus rdečk), Paramyxoviridae (virus ošpic), Hepadnoviridae (virus hepatitisa B), Flaviviridae (virus hepatitisa C), Picornaviridae (enterovirusi). Povzročitelji akutnih respiratornih virusnih bolezni etiološko niso tako pomembni, saj so precej velike, kar jim ne omogoča prodiranja skozi posteljico, zaradi prisotnosti specifičnih protiteles v materinem telesu pa se izločijo iz telesa.

Drugi najpomembnejši povzročitelj v etiološki strukturi teh bolezni je protozoj toksoplazma in predstavnik družine Treponematocene, bleda treponema. Še manjšo vlogo imajo listerije in patogene glive.

Torej, etiologija intrauterinih okužb je naslednja.

Virusi:

• družina Herpesviridae (CMV, HSV tipa 1 in 2);
• družina Retroviridae (virus humane imunske pomanjkljivosti);
• Družina Parvoviridae (virusi skupine B);
• družina Togaviridae (virus rdečk);
• družina Paramyxoviridae (virus ošpic);
• družina Hepadnoviridae (virus hepatitisa B);
• družina Flaviviridae (virus hepatitisa C);
• družina Picomaviridae (enterovirusi).

Protozoji (toksoplazma).

Bakterije:

• streptokoki skupin B in D;
• stafilokoki;
• bleda treponema;
• klamidija;
• mikoplazme (mikoplazma in ureaplazma);
• listerija.

Patogene glive (predstavniki rodu Candida).

Patogeneza in poti okužbe ploda in novorojenčka

• Glede na gestacijsko obdobje, v katerem je bil nalezljiv dejavnik izpostavljen, so možni različni izidi.
• Med obdobjem embriogeneze se kot odziv na vpliv patološkega dejavnika pojavijo spremembe v začetkih organov, kar povzroči motnje v morfogenezi. Povzročitelj okužbe ima lahko dvojni učinek.
• Embriotoksični mehanizem: poškodba endotelija, blokada lumna žil, kar vodi v hipoksijo zarodka. Posledično opazimo upočasnitev razvoja zarodka vse do njegove smrti. Zamrznjena nosečnost ali splav se diagnosticirajo v zgodnjih fazah.
• Teratogeni mehanizem: motnje v tvorbi organov in tkiv, kar vodi do razvojnih napak (RM); možni so splavi (tako zgodnji kot pozni).

Tako lahko izpostavljenost povzročitelju okužbe v embrionalnem obdobju (16-75 dni) povzroči nastanek prirojenih malformacij, zamrznjeno nosečnost in splave.

Med zgodnjo fetogenezo (76–180 dni) se pri plodu pojavi vnetna reakcija na škodljive dejavnike. Reakcija je nepopolna, saj je nespecifična in sestoji iz spremembe in prekomernega razvoja mezenhima, kar vodi v nastanek vlaknatih sprememb v organih. V primeru hudega poteka bolezni plod umre (pozni splav; mrtvorojenost). Pri blagem poteku se lahko pojavijo spremembe v organih ploda. V tem primeru lahko pričakujemo več izidov.

Nastanek prirojenih okvar vnetne geneze zaradi proliferacije vezivnega tkiva. Na primer, pri hepatitisu zaradi stiskanja žolčnih vodov pride do atrezije žolčnih poti. Pri encefalitisu pride do nerazvitosti sive snovi, glioze možganov in posledično mikrocefalije.

V primeru zelo blage vnetne reakcije lahko opazimo le upočasnitev povečanja teže in dolžine ploda, kar povzroči intrauterino zaostanek v rasti (IUGR).

Ko povzročitelj okužbe pride v stik s plodnim tkivom pred 12. tednom nosečnosti, ko imunski sistem antigena ne prepozna in ga ne izloči (nastanek imunološke tolerance), pride do počasne okužbe, ki se lahko pokaže v poznejši starosti.

Tako lahko izpostavljenost povzročitelju okužbe med zgodnjo fetogenezo povzroči mrtvorojenost, intrauterino omejitev rasti, nastanek prirojenih malformacij in imunološko toleranco.

Ob okužbi v tretjem trimesečju nosečnosti plod proizvaja protitelesa (odziv Th-2). Odziv Th-1 imunskega sistema je šibek. Je osnova za izločanje katerega koli antigena in če ne bi bilo posteljice, bi bil plod med nosečnostjo zavrnjen.

Zato imunski odziv ploda tvori predvsem tip Th-2, ki je bolj povezan s humoralno imunostjo, ki je tudi osnova atopičnega odziva. Pride do senzibilizacije in ne do zaščite ploda.

Posledice intrauterine okužbe bodo odvisne od resnosti infekcijskega procesa.

Pri hudih infekcijskih procesih sta možna smrt ploda in mrtvorojenost.

V zmernih primerih se razvije bolezen ploda, torej intrauterina okužba.

V blagih primerih je možen IUGR, predvsem hipotrofičnega (asimetričnega) tipa.

Poleg tega so možni zavrnitev ploda, splav in prezgodnji porod. To je posledica dejstva, da se zaradi infekcijskega procesa sproščajo interferoni, ki nato sprožijo imunski odziv Th-1. Nosečnica ima tudi povečan imunski odziv Th1-1, kar poveča verjetnost zavrnitve.

Ko povzročitelj okužbe vstopi v telo ploda, pride do intrauterine okužbe. To še ni bolezen in možni so različni izidi:

• odsotnost intrauterine bolezni ploda (ob prisotnosti naravne odpornosti na patogen, na primer antraksa);
• nastanek imunološke tolerance (odvisno od časa okužbe v obdobju fetogeneze);
• infekcijski proces, tj. bolezen.

Okužba ploda se lahko pojavi tako v antenatalnem kot intranatalnem obdobju. V antenatalnem obdobju sta možni dve poti okužbe: transplacentalna in ascendentna. Prva je bolj značilna za viruse, ki lahko prodrejo skozi nepoškodovano placentno pregrado. Vendar pa se lahko ob stiku z drugimi mikroorganizmi (listerija, klamidija, ureaplazma itd.) razvije placentitis in okužba ploda. Pri ascendentni okužbi je celovitost amnijskih ovojnic ogrožena in povzročitelj okužbe vstopi kot posledica aspiracije okužene amnijske tekočine in/ali izločkov iz materinega porodnega kanala. Možna je kontaktna okužba prek poškodovane kože. Intranatalna okužba se pojavi med porodom in se lahko zgodi z vsemi vrstami patogenov.

Vir okužbe za plod je v večini primerov mati. Vendar pa široka uporaba invazivnih metod prenatalne diagnostike in zdravljenja v zadnjih letih ter podaljševanje nosečnosti zaradi prezgodnje rupture plodovih ovojnic ustvarja pogoje za jatrogeno intrauterino okužbo.

Simptomi intrauterine okužbe

Za skoraj vse intrauterine okužbe je značilna podobna klinična slika, vključno z naslednjimi simptomatskimi kompleksi:

• Zunanji ugriz;
• kožne spremembe različne narave, zlatenica;
• hepatosplenomegalija (morda v kombinaciji s hepatitisom);
• Poškodbe osrednjega živčevja od minimalnih manifestacij do meningitisa ali meningoencefalitisa;
• poškodbe dihalnih poti;
• kardiovaskularne motnje;
• poškodba ledvic;
• hematološke nepravilnosti v obliki anemije, trombocitopenije ali hipertrombocitoze, nevtropenije, motenj strjevanja krvi.

Prirojena okužba s citomegalovirusom

Ena najpogostejših intrauterinih okužb (0,2–0,5 %). Visoka pogostost intrauterine okužbe s CMV je posledica njene široke razširjenosti v človeški populaciji, ki znaša 20–95 %, odvisno od starosti, socialnega statusa, ravni materialnega blagostanja in spolne aktivnosti.

Vir okužbe je bolna oseba ali nosilec virusa. Prenos poteka predvsem s stikom, redkeje s kapljicami v zraku in s hrano. Prirojena okužba s citomegalovirusom se razvije kot posledica antenatalne (transplacentalne) ali intranatalne okužbe. V večini primerov intrauterine okužbe je vir povzročitelja okužbe mati, ki je bolna s CMV. Transfuzijski prenos povzročitelja okužbe je možen pri dajanju krvnih pripravkov, okuženih s CMV, plodu. Največje tveganje za intrauterino okužbo ploda s CMV in razvoj hudih oblik bolezni je opaženo v primerih, ko je nosečnica bolna s primarnim CMV. Incidenca primarnih bolezni med nosečnostjo je približno 1 %. Intrauterina okužba ploda se pojavi v 30–50 % primerov. Hkrati ima 5–18 % okuženih otrok manifestno obliko intrauterine okužbe s hudim potekom in pogosto smrtnim izidom.

V primeru razvoja sekundarne nalezljive bolezni (reaktivacija latentnega perzistentnega CMV ali okužba z novim sevom virusa pri ženskah, seropozitivnih na CMV), je tveganje za okužbo ploda in razvoj hudih oblik prirojene okužbe s citomegalovirusom bistveno manjše (ne presega 2 %), kar je posledica nastanka specifične imunosti.

Razlogi

Povzročitelj te intrauterine okužbe je citomegalovirus hominis. Gre za virus, ki vsebuje DNK in spada v skupino "humani herpesvirus-5".

Patogeneza

V telesu ploda se virus neovirano širi, prodre v celice, kjer se aktivno razmnožuje in tvori hčerinske virusne delce. Hčerinski virioni, ki zapustijo okuženo celico, prizadenejo sosednje nepoškodovane celice. Celice, ki jih prizadene CMV, se hipertrofirajo, njihova jedra se povečajo. Takšna celica z velikim jedrom in ozkim pasom protoplazme se imenuje "sovino oko". Stopnja poškodbe ploda je odvisna od intenzivnosti razmnoževanja virusa. V tem primeru so možne tako minimalne manifestacije bolezni (asimptomatske, subklinične oblike) kot hude lezije: embriopatija in fetopatija, generalizirane vnetne spremembe.

Klasifikacija

Posplošena oblika.

Lokalizirane oblike:

• možganska;
• jetra;
• pljučni;
• ledvic;
• mešano.

Asimptomatska oblika.

Simptomi

V primeru prenatalne okužbe se lahko klinična slika bolezni pokaže že ob rojstvu. Opaženi so naslednji simptomi:

• trombocitopenična purpura (76 %);
• zlatenica (67 %);
• hepatosplenomegalija (60 %);
• mikrocefalija (53 %);
• hipotrofija (50 %);
• prezgodnji roj (34 %);
• hepatitis (20 %);
• intersticijska pljučnica;
• encefalitis;
• horioretinitis.

V redkih primerih, ko sekundarno okužbo s citomegalovirusom pri nosečnici spremlja intrauterina okužba ploda, prirojeni CMV poteka asimptomatsko. Vendar pa se lahko v prihodnosti pri 5–17 % otrok razvijejo nevrološke spremembe, kot so senzorinevralna gluhost, zapoznel psihomotorični razvoj, manjše možganske disfunkcije itd.

V primeru intranatalne okužbe je potek bolezni v veliki meri odvisen od značilnosti premorbidnega stanja novorojenčka (zrelost, donošenost, perinatalne lezije, stopnja izražanja funkcionalnih sprememb v obdobju prilagajanja itd.). Hkrati je pri nedonošenčkih, oslabljenih otrocih z obremenjeno perinatalno anamnezo, klinična manifestacija CMV možna že v 3. do 5. tednu življenja. Najpogosteje opazimo intersticijsko pljučnico, možen je razvoj dolgotrajne zlatenice, hepatosplenomegalije, anemije in drugih hematoloških motenj.

Diagnostika

Virološke metode. Molekularne - odkrivanje genoma CMV z uporabo hibridizacije DNA in PCR. Material za študijo je lahko katero koli biološko okolje telesa (kri, slina, urin, izpiranje sapnika, cerebrospinalna tekočina itd.).

Serološki test (ELISA) se uporablja za odkrivanje protiteles proti CMV in določanje avidnosti protiteles.

Absolutni kriteriji za potrditev diagnoze "prirojenega CMV" so odkrivanje samega patogena (viremija), njegovega genoma (DNK) ali antigenov v krvi. Odkrivanje genoma CMV v krvi in cerebrospinalni tekočini lahko razlagamo kot znak aktivnega obdobja intrauterinega CMV. Če je DNK virusa odkrita v celicah drugih bioloških okolij, potem ni mogoče nedvoumno presoditi o obdobju bolezni.

Serološki označevalci te intrauterine okužbe so manj zanesljivi. Vendar pa je odkrivanje protiteles IgM v popkovnični krvi, pa tudi v krvi novorojenčka, eno od pomembnih diagnostičnih meril. Potrditev aktivnega obdobja prirojenega CMV se potrdi tudi z odkrivanjem, skupaj z anti-CMV IgM, povečanega titra nizkoavidnih anti-CMV protiteles.

Odkrivanje specifičnih protiteles IgM proti CMV, kot tudi odkrivanje 4-kratnega povečanja titra v parnih serumih proti CMV ali odkrivanje serumov z nizko avidnostjo kaže na aktivno (akutno) obdobje okužbe.

Zdravljenje

Indikacija za etiotropno zdravljenje je aktivno obdobje manifestne oblike bolezni.

Zaradi visoke toksičnosti je uporaba virostatičnih zdravil (ganciklovir, valganciklovir) pri novorojenčkih nesprejemljiva.

Zdravilo izbire za etiotropno zdravljenje intrauterine okužbe je humani imunoglobulin proti citomegalovirusu (NeoCytotect). Oblika sproščanja: 10 ml v steklenički, raztopina, pripravljena za uporabo. NeoCytotecta ni mogoče mešati z drugimi zdravili.

Način uporabe: intravensko s perfuzijsko črpalko. Enkratni odmerek je 1 ml/kg vsakih 48 ur, dokler klinični simptomi ne izginejo (običajno 3–5 infuzij). Začetna hitrost infuzije je 0,08 ml/(kg h), po 10 minutah, če zdravilo dobro prenaša, se lahko hitrost postopoma poveča do največ 0,8 ml/(kg h).

Kontraindikacije za uporabo:

• intoleranca na humani imunoglobulin;
• dedne imunske pomanjkljivosti, ki jih spremlja odsotnost ali močno zmanjšanje koncentracije IgA. Vprašanje potrebe po etiotropnem zdravljenju novorojenčkov
• z asimptomatsko prirojeno okužbo s CMV še ni dokončno rešena.

Značilnosti nege in hranjenja:

• Seronegativnim nosečnicam se ne sme dovoliti skrbeti za otroka s prirojenim CMV;
• Hranjenje seronegativnega novorojenčka z donorskim mlekom seropozitivne ženske ni dovoljeno;
• V primeru razvoja CMV seropozitivna ženska ne sme prenehati dojiti otroka.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Ambulantno opazovanje

Otroci s prirojeno okužbo s CMV, pa tudi otroci iz rizične skupine, so predmet dispanzerskega opazovanja. V rizično skupino spadajo novorojenčki okuženih mater in ženske z obremenjeno porodniško anamnezo. Dispanzersko opazovanje izvajata lokalni pediater in nevrolog, po potrebi pa tudi drugi specialisti.

Otroci s to intrauterino okužbo se opazujejo eno leto, v kronični obliki - 3 leta, v rezidualni obliki, ko se odkrijejo razvojne napake - do prehoda v adolescentno pisarno. Pogostost pregledov: ob rojstvu, pri 1, 3, 6 mesecih, nato - vsakih 6 mesecev.

Za ogrožene otroke se dispanzersko opazovanje izvaja skozi vse leto s pregledi ob rojstvu, 1., 3., 6. in 12. mesecu življenja.

Klinično in laboratorijsko spremljanje vključuje nevrološki in avdiološki pregled, ultrazvok možganov in parenhimskih organov, oceno hematoloških parametrov, biokemijsko analizo krvi, določanje specifičnih protiteles proti CMV in imunogramski pregled.

Preventivno cepljenje otrok s CMV ni priporočljivo eno leto.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Prirojena herpesna okužba

Incidenca neonatalnega herpesa se giblje od 1/2500 do 1/60.000 novorojenčkov, pri čemer je prevalenca okužbe s herpesom med odraslo populacijo 7–40 %. Klinični simptomi genitalnega herpesa so opaženi le pri 5 % okuženih. Pri nedonošenčkih se prirojena herpesna okužba (CHI) pojavlja 4-krat pogosteje kot pri donošenih dojenčkih. Največje tveganje za razvoj herpesne okužbe pri novorojenčku je opaženo v primerih genitalnega herpesa pri nosečnici tik pred porodom (v roku 1 meseca).

Vir te intrauterine okužbe za nosečnico je bolna oseba ali nosilec virusa. Poti prenosa: kontaktni, spolni in po zraku. Možna je antenatalna okužba (približno 5 % primerov), pogosteje - intranatalna okužba s stikom z izločki iz materinega genitalnega trakta. Ženske s primarno klinično epizodo herpesa manj kot 6 tednov pred porodom je treba roditi s carskim rezom. Inkubacijska doba za intranatalno okužbo je 3-14 dni.

Razlogi

To intrauterino okužbo povzroča HSV tipa 1 (labialni) ali 2 (genitalni). HSV tipa 2 ima velik pomen v etiološki strukturi, tip 1 pa predstavlja približno 10–20 %.

Patogeneza

Ko HSV vstopi v telo in kroži v krvi, prodre v eritrocite in levkocite. Aktivno se razmnožuje v celicah notranjih organov, pri čemer z diapedezo zaobide kapilarno pregrado. Virus ima lastnost, da povzroča nekrozo tkiva. Bolezen se pogosto ponavlja, če patogen dolgotrajno vztraja v telesu. Če ni specifičnega protivirusnega zdravljenja, je pri novorojenčkih opažena visoka umrljivost: pri generaliziranih oblikah je 80–90 %, pri poškodbah osrednjega živčnega sistema pa 50 %. Stopnja invalidnosti je do 50 %.

Klasifikacija

• Lokalizirana oblika z lezijami kože in sluznice ust in oči.
• Posplošena oblika.
• Herpetična lezija centralnega živčnega sistema (meningoencefalitis, encefalitis).

Simptomi

Lokalizirana oblika z lezijami kože in sluznic ust in oči se pojavlja pri 20–40 % bolnikov z neonatalnim herpesom in je značilna po prisotnosti posameznih ali več vezikularnih elementov na različnih delih telesa brez znakov sistemske vnetne reakcije. Najpogosteje se pojavijo od 5. do 14. dneva življenja, v primeru prenatalne okužbe pa se elementi odkrijejo že od rojstva. Reverzni razvoj veziklov in proces njihovega celjenja traja 10–14 dni.

Pri herpetičnih očesnih lezijah opazimo keratokonjunktivitis, uveitis, horioretinitis in displazijo mrežnice. Zapleti herpetične okužbe očesa: razjeda roženice, atrofija vidnega živca, slepota.

Če ni specifičnega zdravljenja, lahko lokalizirana kožna oblika pri 50–70 % novorojenčkov povzroči generalizacijo procesa ali poškodbo osrednjega živčnega sistema.

Generalizirana oblika se pojavi v 20–50 % primerov. Klinični znaki se običajno pojavijo 5.–10. dan življenja in prej.

Opažajo se progresivno slabšanje otrokovega stanja in hude motnje mikrocirkulacije. Značilna je okvara jeter in nadledvične žleze. Opažena je tudi povečana vranica, hipoglikemija, hiperbilirubinemija in sindrom DBC. Herpetični meningoencefalitis se pojavi v 50–65 % primerov. Specifični izpuščaji na koži in sluznicah se pojavijo 2. do 8. dan od začetka bolezni; 20 % bolnikov nima izpuščajev.

Herpetična okužba osrednjega živčevja (meningoencefalitis, encefalitis) predstavlja približno 30 % primerov. Simptomi se običajno pojavijo v 2. do 3. tednu življenja. Zanje je značilno zvišanje temperature, izguba apetita, letargija, ki ji sledijo epizode povečane razdražljivosti in tremorja. Slabo nadzorovani fokalni in generalizirani napadi se hitro razvijejo. Kazalniki cerebrospinalne tekočine so lahko sprva v normalnih mejah, nato pa opazimo povečanje beljakovin in limfocitno ali mešano citozo.

Pri 40-60 % bolnikov s to obliko ni specifičnih herpetičnih izpuščajev na koži in sluznicah.

Diagnostika

• Kulturna metoda je izolacija virusa iz krvi, cerebrospinalne tekočine in vsebine veziklov. Občutljivost metode je 80–100 %, specifičnost pa 100 %.
• Detekcija antigenov HSV z metodo direktne imunofluorescence med pregledom vsebine veziklov in strganin s sumljivih predelov kože.
• PCR (z vzorci krvi in cerebrospinalne tekočine) za odkrivanje genoma HSV. Občutljivost metode je 95 %, specifičnost pa 100 %.
• ELISA za odkrivanje virusnih antigenov v krvi, cerebrospinalni tekočini, urinu, vsebini nazofarinksa itd.
• ELISA za določanje specifičnih antiherpetičnih protiteles v krvnem serumu.

Zdravljenje

Za vse oblike neonatalne herpesne okužbe je indicirano specifično protivirusno zdravljenje z aciklovirjem.

Zdravilo: aciklovir.

• Način uporabe: intravenska kapalna infuzija, počasna infuzija.
• Pogostost uporabe: 3-krat na dan vsakih 8 ur.
• Odmerki: za lokalizirano obliko - 45 mg/kg x dan); za generalizirani meningoencefalitis - 60 mg/kg x dan).
• Trajanje zdravljenja lokalizirane oblike je 10-14 dni, generalizirane oblike in meningoencefalitisa pa najmanj 21 dni.
• Multicentrične študije, izvedene v zadnjih letih, so pokazale priporočljivost uporabe odmerka 60 mg/kg/dan za zdravljenje lokalizirane oblike.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Značilnosti hranjenja

Če se bolezen razvije pri ženski, je treba nadaljevati z dojenjem, saj je tudi pri primarni okužbi prodiranje HSV v mleko malo verjetno. Izjema so primeri, ko se herpetični izbruhi nahajajo na materinih prsih.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Rezultati

V primeru zgodnjega dajanja protivirusne terapije za intrauterino okužbo je umrljivost pri generaliziranih oblikah manjša od 50 %, pri meningoencefalitisu - 14 %, pogostost nevroloških zapletov se giblje med 10 in 43 %, ponovitve kožnih manifestacij v prvih 6 mesecih pa opazimo pri 46 % otrok.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Prirojene rdečke

Pogostost fetalnih lezij je odvisna od gestacijske starosti. V obdobju do 8. tedna nosečnosti se infekcijski proces razvije pri 50–80 % plodov. Če se nosečnica okuži v drugem trimesečju, se okuži največ 10–20 %; v tretjem trimesečju so fetalne lezije redke.

Nosečnica lahko zboli zaradi stika z bolno osebo. Virus se prenaša po kapljicah v zraku. Virus doseže zarodek ali plod transplacentalno.

Razlogi

Povzročitelj intrauterine okužbe je virus rdečk, ki spada med togaviruse.

Patogeneza

Citodestruktivni učinek virusa se kaže le v očesni leči in polžu notranjega ušesa. V večini organov in tkiv, ki jih prizadene virus rdečk, ni opaziti pomembnih morfoloških sprememb. Te patološke manifestacije so povezane z zaviranjem mitotične aktivnosti celic in upočasnitvijo rasti celičnih populacij. Do motenj v rasti celic pride bodisi z neposrednim delovanjem reproducirajočega virusa bodisi s poškodbo genetskega aparata celice.

Simptomi

Klasični prirojeni sindrom rdečk, Greggova triada, je značilen:

• Gluhost se razvije pri 50 % novorojenčkov, če je bila mati bolna v prvem mesecu nosečnosti, pri 14–25 %, če je bila v drugem ali tretjem mesecu nosečnosti, in pri 3–8 %, če je bila pozneje;
• poškodbe oči (katarakta, mikroftalmija);
• bolezni srca, prirojene napake (odprt ductus arteriosus, stenoza pljučne arterije, aortna stenoza, septalne napake).

Poleg klasičnega sindroma obstaja razširjen sindrom rdečk, ki vključuje mikrocefalijo, okvaro možganov (meningoencefalitis), glavkom, iridociklitis, prisotnost področij depigmentirane mrežnice, intersticijsko pljučnico, hepatosplenomegalijo, hepatitis itd. Značilni so petehialni izpuščaj na koži (zaradi trombocitopenije) in anemija.

Diagnostika

Virološka metoda - izolacija virusa iz patološkega materiala.

ELISA se izvaja za odkrivanje specifičnih protiteles. Material za PCR je amnijska tekočina, tkivo horionskih resic, popkovnična kri in tkivo ploda.

Zdravljenje

Za intrauterino okužbo ni specifičnega zdravljenja. Izvaja se simptomatsko zdravljenje.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Prirojena toksoplazmoza

Število okuženih se giblje med 10 in 90 %, odvisno od kraja bivanja in starosti. Po podatkih različnih avtorjev je okuženih 10–40 % ljudi, starih od 18 do 25 let. Med nosečnostjo se s toksoplazmozo najprej okuži približno 1 % žensk. V 30–40 % primerov prenašajo povzročitelja na plod. Tako se okuži 1 od 1000 plodov.

Do okužbe pri ljudeh najpogosteje pride po prehranski poti z uživanjem surovega ali premalo kuhanega mesa domačih in divjih živali. Redkeje - s stikom (na primer od mačke). Okužba je možna tudi s transfuzijo krvi ali presaditvijo organov. Okužba ploda se pojavi preko posteljice. Opisani so primeri okužbe preko materinega mleka.

Razlogi

Povzročitelj intrauterine okužbe je znotrajcelični parazit iz razreda Sporozoa, Toxoplazma gondii.

Patogeneza

Okužba ženske s toksoplazmozo v prvih dveh mesecih nosečnosti ne povzroči okužbe ploda, medtem ko bolezen v 3. do 6. mesecu spremlja okužba ploda v 40 % primerov, v 6. do 8. mesecu pa v 60 % primerov. Pri okužbi ploda v 3. mesecu nosečnosti se bolezen pojavi v klinično izraženi obliki v 50 % primerov, pri okužbi v 3. do 6. mesecu v 25 %, v 6. do 9. mesecu pa skoraj vedno poteka izbrisano ali subklinično. Ko toksoplazma vstopi v telo ploda, prizadene predvsem centralni živčni sistem: nerazvitost možganskih hemisfer z mikrocefalijo, ependimalno poškodbo, pojav adhezivnega procesa z razvojem hidrocefalusa. Opažen je razvoj trombovaskulitisa z žarišči aseptične nekroze, na mestu katerih se med resorpcijo tvorijo številne votline in ciste. Včasih opazimo kalcifikacijo vnetnih žarišč z nastankom razpršenih kalcifikacij. V primeru poškodbe oči opazimo fokalno nekrozo, produktivno vnetje mrežnice in žilne membrane. Značilna je poškodba jeter v obliki intersticijskega hepatitisa. Patološki proces prizadene vranico, pljuča, bezgavke in druge organe.

Klasifikacija

• Akutna generalizirana oblika s hepatosplenomegalijo in zlatenico.
• Subakutni z znaki encefalitisa ali meningoencefalitisa.
• Kronična oblika, ki se kaže s postencefaličnimi okvarami.

Simptomi

Za prirojeno toksoplazmozo so značilni:

• dolgotrajna zlatenica;
• vročinska stanja;
• kožni izpuščaji različne narave;
• hepatosplenomegalija;
• slika meningitisa, meningoencefalitisa;
• konvulzije;
• hidrocefalus;
• mikroftalmija, horioretinitis, uveitis;
• kalcifikacije v možganskem tkivu (po dodatnem pregledu);
• limfadenitis;
• kardiomiopatija neznane geneze.

Diagnostika

Neposredno odkrivanje toksoplazme v obarvanih krvnih razmazih, centrifugatu cerebrospinalne tekočine in v razmazih punkcije ali biopsije bezgavk.

Serološki test (ELISA) - odkrivanje specifičnih protiteles proti toksoplazmi.

Zdravljenje

• Zdravila: kombinacija pirimetamina in sulfonamidov. Odmerki: pirimetamin 1 mg/kg/dan).
• Kratkodelujoči sulfonamidi: sulfadiazin 0,1 g/kg x dan); sulfadimetoksin 25 mg/kg x dan); sulfadimidin 0,1 g/kg x dan).
• Pogostost: pirimetamin - 2-krat na dan; sulfadiazin - 2-krat na dan; sulfadimetoksin - 1-krat na dan; sulfadimidin - 4-krat na dan.
• Shema uporabe: pirimetamin 5 dni + sulfanilamid 7 dni, 3 cikli s premori 7-14 dni. V primeru poslabšanja horioretinitisa, kronične oblike v stanju imunske pomanjkljivosti, se tečaj ponovi po 1-2 mesecih.

Alternativna shema

• Zdravila: kombinacija (sulfadoksin + pirimetamin) - fansidar.
• Odmerki: izračunani na podlagi pirimetamina - 1 mg/kg/dan).

Alternativna shema

• Zdravila: makrolidi (spiramicin, roksitromicin, azitromicin) - v odsotnosti poškodbe osrednjega živčevja.
• Odmerki: spiramicin 150.000–300.000 ie/kg/dan); roksitromicin 5–8 mg/kg/dan); azitromicin 5 mg/kg/dan).
• Pogostost: spiramicin - 2-krat na dan; roksitromicin - 2-krat na dan; azitromicin - 1-krat na dan.
• Režim odmerjanja: spiramicin - 10 dni; roksitromicin - 7-10 dni; azitromicin 7-10 dni.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Prirojena listerioza

Incidenca prirojene listerioze je 0,1 %. V človeški populaciji je nosilstvo listerioze v povprečju 2,1 %. Perinatalna umrljivost zaradi listerioze se giblje od 0,7 do 25 %.

Patogen je razširjen v nekaterih vrstah tal, zlasti na kmetijskih območjih. Tla so vir patogena za živali, ki se okužijo z onesnaženo vodo in krmo. Listerija vstopi v človeško telo predvsem po prehranski poti z onesnaženimi izdelki (mleko in mlečni izdelki, meso živali in ptic, zelenjava, morski sadeži itd.). Listerija se lahko razmnožuje v izdelkih, shranjenih v hladilniku.

Obstajajo transplacentalne in intranatalne poti okužbe ploda.

Razlogi

Intrauterino okužbo povzroča Listeria monocytogenes, grampozitivna paličica iz družine Corynebacterium.

Patogeneza

Če je nosečnica okužena z listerijo, se okuži tudi plod, opazimo vnetje z razvojem septično-granulomatoznega procesa. Pri transplacentalni okužbi plod prizadene poškodba pljuč ali generalizirana oblika intrauterine okužbe. Pri intranatalni okužbi se najpogosteje diagnosticira poškodba osrednjega živčevja. Specifični granulomi se nahajajo v skoraj vseh organih.

Simptomi

Klinični simptomi intrauterine okužbe se pojavijo 2. do 4. dan življenja (v primeru transplacentalne okužbe) ali po 7. dnevu (v primeru intranatalne okužbe). Splošno stanje otrok je hudo. Značilne so manifestacije pljučnice, hudega sindroma dihalne stiske in meningitisa ali meningoencefalitisa. Tipični so kožni izpuščaji različne narave: vozlički, papule, rozeola, redkeje - krvavitve. Podobni elementi so lahko v žrelu; določijo se tudi razjede na ustni sluznici. Možne so zlatenica, hepatosplenomegalija, srčne motnje.

• Diagnostika
• Biološki test. Živali se okužijo z materialom bolnikov (trenutno se skoraj nikoli ne uporablja).
• Bakteriološka metoda - setev amnijske tekočine, popkovnične krvi, mekonija, cerebrospinalne tekočine in krvi novorojenčka na hranilne gojišča.
• Serološke metode (RSC, RPGA) - določanje titra specifičnih protiteles proti listeriozi, preučevanje titra skozi čas.
• Detekcija RNA Listeria monocytogenes v bioloških tekočinah z uporabo PCR je zelo specifična diagnostična metoda.

Zdravljenje

• Zdravila: ampicilin.
• Odmerki: 200–400 mg/kg/dan).
• Pogostost uporabe: 3-krat na dan.
• Trajanje terapije: 2-3 tedne.

V hujših primerih se uporablja ampicilin + aminoglikozidi (gentamicin).

• Odmerki: ampicilin 200–400 mg/kg/dan); gentamicin 5–8 mg/kg/dan).
• Pogostost uporabe: ampicilin - 3-krat na dan; gentamicin - 2-krat na dan.
• Trajanje zdravljenja: ampicilin 2-3 tedne; gentamicin 7-10 dni.

Alternativna shema:

• Benzilpenicilin 100.000–200.000 ie/kg x dan) + gentamicin 7,5 mg/kg x dan); azlocilin 50–100 mg/kg x dan); amoksicilin + klavulanska kislina 25–35 mg/kg x dan).
• Pogostost uporabe: benzilpenicilin - 4-6-krat na dan; azlocilin - 2-3-krat na dan; amoksicilin + klavulanska kislina - 2-3-krat na dan.
• Trajanje terapije: 3-4 tedne.

Ali:

• Zdravila: makrolidi (spiramicin, roksitromicin, azitromicin) - za poškodbe osrednjega živčevja.
• Odmerki: spiramicin 150.000–300.000 ie/kg/dan); roksitromicin 5–8 mg/kg/dan); azitromicin 5–10 mg/kg/dan).
• Pogostost: spiramicin in roksitromicin - 2-krat na dan; azitromicin - 1-krat na dan.
• Trajanje zdravljenja: 3-4 tedne.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Prirojena klamidija

Povzročitelj intrauterine okužbe je zelo razširjen. Klamidija okuži 6-7 % otrok. Intrauterina smrt ploda zaradi prirojene klamidije se opazi v 5,5-14,4 % primerov. Pogostost okužbe pri nosečnicah je 10-40 %.

Okužba se pojavi predvsem intranatalno, redko - antenatalno v zadnjih tednih nosečnosti. Okužba se verjetno pojavi pri zaužitju amnijske tekočine ali pri njenem vstopu v dihalne poti ploda.

Razlogi

Bolezen povzročajo mikroorganizmi, izolirani v ločen red Chlamydiaceae, rod Chlamydia. Slednji vključuje štiri vrste.

• Chlamydia psittaci pri ljudeh običajno povzroča pljučnico, encefalitis, miokarditis, artritis in pielonefritis.
• Klamidijska pljučnica povzroča akutne okužbe dihal in blago pljučnico pri odraslih.
• Chlamydia trachomatis se pojavlja samo pri ljudeh, identificiranih je bilo 18 antigenskih variant (serotipov) mikroba. Serotipi A, B in C so povzročitelji trahoma.
• Chlamydia resorum - opisana pri ovcah in govedu. Podobna kot Chlamydia psittaci. Vloga v patogenezi človeških bolezni ni znana.

Primarnega epidemiološkega pomena je Chlamydia trachomatis, redkeje Chlamydia pneumoniae. Pod mikroskopom se klamidije pojavijo kot majhni gramnegativni koki. Ne morejo rasti na umetnih gojiščih, zato je bakteriološka diagnostika bolezni nemogoča. Klamidije imajo afiniteto do cilindričnega epitelija (sečnica, cervikalni kanal, veznica, bronhiji, pljuča), pa tudi do ploščatoceličnega epitelija, limfocitov in nevtrofilnih levkocitov.

Patogeneza

Ko klamidija vstopi v telo ploda, se hitro razmnožuje. Povečano izločanje faktorja tumorske nekroze (TNF), uničenje poškodovanih epitelijskih celic, povečana presnova arahidonske kisline in spremembe v sintezi prostaglandinov prispevajo k motnjam mikrocirkulacije v možganih, pljučih in drugih organih. Zaradi posebnosti biološkega cikla klamidije (trajanje celotnega reprodukcijskega cikla je 48–72 ur) in morfofunkcionalne zrelosti novorojenčka se razvoj lokalne vnetne reakcije pogosto pojavi počasi, šele po 2–3 tednih življenja.

Simptomi

Simptomi intrauterine okužbe se običajno pojavijo 5. do 10. dan življenja. V tem primeru opazimo pretežno poškodbo dihalnih poti. Opazimo zamašen nos, težave z dihanjem skozi nos in redek izcedek iz nosu. Respiratorna klamidija se pogosto pojavi kot pljučnica, redkeje kot atelektaza, bronhiolitis in krup. Značilno je tudi otekanje bezgavk in poškodba sluznice. Pogoste značilnosti kliničnih manifestacij prirojene klamidije:

• dvostranska pljučnica;
• plevritis;
• gnojni konjunktivitis;
• encefalopatija vaskularne geneze;
• vulvovaginitis, uretritis;
• miokarditis;
• enteropatija.

Klinične manifestacije pri običajnih režimih zdravljenja dolgo ne izginejo in se stopnjujejo s starostjo otroka. Splošna krvna preiskava kaže normokromno anemijo, nagnjenost k trombocitopeniji, nevtrofilno levkocitozo, monocitozo in eozinofilijo.

Klamidijski konjunktivitis novorojenčkov se pojavi v prvem, redkeje v drugem tednu po rojstvu in se kaže z lepljenjem vek po spanju, obilnim gnojnim izcedkom iz konjunktivalne vrečke, rdečico in otekanjem konjunktive. Če se ne zdravi, bolezen dobi dolgotrajen potek z izmeničnimi obdobji slabljenja in poslabšanja vnetnega procesa.

Klamidijska pljučnica pri novorojenčkih se razvije v 1. do 4. mesecu življenja. Pojavi se brez povišane telesne temperature in se kaže v otrokovi letargiji, izgubi apetita, napadih oslovskega kašlja (konvulzivnem, spazmodičnem) kašlju, kratki sapi, cianotični koži ter prisotnosti mokrega in suhega piskanja v pljučih. Pogosto se skupaj s pljučnico razvije plevritis. Bolezen ima dolgotrajen potek. V polovici primerov je pljučnica kombinirana s konjunktivitisom.

Otitis media je vnetje srednjega ušesa. Pri novorojenčkih se kaže kot bolečina v ušesu ob ozadju povišane telesne temperature. Bolečina se stopnjuje med sesanjem, kar se kaže v nenadnem joku otroka med hranjenjem. Akutni otitis pri novorojenčkih pogosto ostane neopažen za druge, vse do pojava gnojnega izcedka iz zunanjega sluhovoda. Pri hudem otitisu otrok slabo spi, se pogosto zbuja, je nemiren, kriči, obrača glavo, noče dojiti.

Klamidijske lezije prebavil pri novorojenčkih nastanejo zaradi vnosa mikroorganizmov, ko pogoltnejo okuženo amnijsko tekočino. Po rojstvu se pri otrocih pojavi povečano regurgitacija hrane, bruhanje, napihnjenost in plenični izpuščaj.

Diagnostika

Izvajata se ELISA in PCR.

Zdravljenje

Zdravila: makrolidi.

• Odmerki: spiramicin 150.000–300.000 ie/kg/dan); roksitromicin 5–8 mg/(kg/dan); azitromicin 5–10 mg/(kg/dan); josamicin 30–50 mg/(kg/dan); midekamicin 30–50 mg/(kg/dan); klaritromicin 7,5–15 mg/(kg/dan).
• Pogostost: spiramicin - 2-krat na dan; roksitromicin - 2-krat na dan; azitromicin - 1-krat na dan; josamicin - 3-krat na dan; midekamicin - 2-3-krat na dan; klaritromicin - 2-krat na dan.
• Režim odmerjanja: vsaj 3 tedne.
• Kombinacija z imunokorektivno terapijo.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Prirojena mikoplazmoza

Trenutno je znanih 6 vrst mikoplazem, ki povzročajo človeške bolezni: Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, Mycoplasma species, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma incognitus (izolirana pri bolnikih z aidsom). Trenutno se je število bolezni, ki jih povzročajo mikoplazme, znatno povečalo. Mycoplasma genitalium ima najbolj izrazit patogeni potencial. S pomočjo posebne strukture (organela) se celice mikoplazem pritrdijo na eritrocite in druge celice. Mycoplasma genitalium se pogosteje odkrije pri homoseksualcih (30 %) kot pri heteroseksualnih moških (11 %). Mycoplasma hominis je manj patogena, vendar se veliko pogosteje pojavlja pri infekcijskih procesih genitourinarnega sistema. Veliko pogosteje se odkrije pri vnetnih procesih pri ženskah kot pri moških. Mycoplasma pneumoniae je povzročitelj primarne pljučnice pri ljudeh, ki povzroča intrauterino okužbo. Okužba se pojavi ante- in intranatalno. Patogen se pri nosečnicah odkrije v 20–50 % primerov.

Razlogi

Intrauterino okužbo povzroča mikoplazma, ki spada v razred Mollicutes družine Mycoplasmataceae. Ta družina je razdeljena na 2 roda: rod Mycoplasma, ki vključuje približno 100 vrst, in rod Ureaplasma, ki vključuje 2 vrsti (ureaplasma urealyticum, ureaplasma parvum).

Patogeneza

Ko mikoplazma vstopi v telo ploda, prizadene skoraj vse organe; specifične spremembe se pojavijo v osrednjem živčnem sistemu, pljučih, jetrih in ledvicah. Pogosto se razvije generaliziran proces.

Simptomi

Za bolezen je značilno:

• intersticijska bilateralna pljučnica (kašelj, zmerna dispneja, malo fizikalnih izvidov);
• hepatosplenomegalija;
• meningitis, meningoencefalitis;
• limfadenopatija;
• vročina.

Klinični znaki se pojavljajo s starostjo otroka. Splošna krvna preiskava kaže normokromno anemijo, brez levkocitoze in izrazito nevtrofilijo, lahko se pojavijo eozinofilija, monocitoza, trombocitoza, izmenična

Diagnostika

Izolacija mikoplazem v materialu iz patoloških žarišč s svetlobno mikroskopijo, faznokontrastno mikroskopijo ali imunofluorescenco. Ta metoda je zelo natančna. Vendar pa je težava v tem, da so pogoji za gojenje mikoplazem precej zapleteni in zahtevajo poseben hranilni medij. Poleg tega je treba ne le ugotoviti prisotnost mikoplazem v telesu bolnika (skoraj vsi jih imajo v različnih količinah), temveč tudi določiti vrsto in količino patogena ter značilnosti njegovega vpliva na telo določene osebe.

Serološke reakcije (ELISA, RSC, RPGA). 4-kratno povečanje titra se šteje za diagnostično.

Izvaja se PCR diagnostika.

Zdravljenje

Mycoplasma hominis

• Odmerki: josamicin in midekamicin 30–50 mg/(kg x dan).
• Pogostost: josamicin - 3-krat na dan; midekamicin - 2-3-krat na dan.
• Režim odmerjanja: vsaj 3 tedne.

Mikoplazma pljučnice

Zdravila: makrolidi.

• Odmerki: eritromicin 20–40 mg/(kg/dan); spiramicin 150.000–300.000 ie/kg/dan); roksitromicin 5–8 mg/(kg/dan); azitromicin 5 mg/(kg/dan); josamicin 30–50 mg/(kg/dan); midekamicin 30–50 mg/(kg/dan); klaritromicin 15 mg/(kg/dan).
• Pogostost: eritromicin - 4-krat na dan; spiramicin - 2-krat na dan; roksitromicin - 2-krat na dan; azitromicin - 1-krat na dan; josamicin - 3-krat na dan; midekamicin - 2-3-krat na dan; klaritromicin - 2-krat na dan.
• Režim odmerjanja: vsaj 3 tedne.

V primeru poškodbe osrednjega živčnega sistema se fluorokinoloni uporabljajo za vitalne indikacije.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Diagnostika

Diagnoza intrauterine okužbe temelji na izolaciji samega patogena, določitvi njegovega genoma, antigenov ali specifičnih protiteles.

Kulturna metoda (virološka, bakteriološka) je izolacija patogena iz preučevanega patološkega materiala in njegova identifikacija. Virološka metoda se v praksi skoraj nikoli ne uporablja zaradi svoje delovne intenzivnosti in dolžine študije. Bakterijskega patogena ni vedno mogoče identificirati.

Imunofluorescenčna metoda temelji na uporabi luminiscence za odkrivanje reakcije antigen-protitelo, ki se pojavi na površini celic ali tkivnih rezin.

Neposredna imunofluorescenca se uporablja za odkrivanje antigenov patogenov v preučevanem patološkem materialu.

Za odkrivanje protiteles proti patogenu v testnem materialu se uporablja indirektna imunofluorescenca.

Serološki pregled novorojenčka je treba opraviti pred uvedbo krvnih pripravkov, hkrati pa je treba mater serološko pregledati z metodo parnih serumov v presledkih 14–21 dni. Serokonverzija se opazi po kliničnih manifestacijah bolezni in pojavu neposrednih označevalcev patogena (DNK ali antigenov) v krvi. Ko plod razvije imunološko toleranco na antigene patogena, je možen neustrezen specifični imunski odziv. Naslednje metode so razvrščene kot serološke.

Encimski imunološki test (ELISA) je najbolj obetaven, uporablja se za odkrivanje specifičnih protiteles in deluje kot označevalec imunskega odziva. Odkrivanje protiteles kaže na aktivni potek infekcijskega procesa. Samo odkrivanje ne omogoča opredelitve obdobja bolezni. Protitelesa tega razreda, ki se pojavijo po akutni fazi infekcijskega procesa, se še dolgo sintetizirajo po okrevanju. Poleg tega so sposobna prodreti skozi placentno pregrado in se pojavijo pri novorojenčku. Če titer ob rojstvu ustreza materinemu ali je nižji od njegove ravni in se med ponovljeno študijo po 3-4 tednih zmanjša za 1,5-2-krat, potem so bili tisti, določeni pri otroku, najverjetneje materinski. ELISA se izvaja z vzporednim določanjem avidnosti protiteles, saj lahko stopnja avidnosti posredno označuje obdobje in resnost infekcijskega procesa. Odkrivanje protiteles z nizko avidnostjo kaže na trenutno ali nedavno prebolelo bolezen, odkrivanje protiteles z visoko avidnostjo pa nam omogoča izključitev aktivne faze infekcijskega procesa.

Reakcija fiksacije komplementa (RVK) omogoča določitev protitelesa z znanim antigenom ali antigena z znanim protitelesom na podlagi sposobnosti protiteles, vključenih v imunske komplekse, da se vežejo na komplement.

Pasivna hemaglutinacijska reakcija (PHA). Izvaja se z uporabo eritrocitov ali nevtralnih sintetičnih materialov z adsorbiranimi antigeni ali protitelesi na njihovi površini. Aglutinacija se pojavi, ko se dodajo ustrezni serumi ali antigeni.

Molekularne metode. Identifikacija genoma patogena z uporabo hibridizacije DNK in verižne reakcije s polimerazo (PCR).