Septikemija novorojenčkov

Sepsa pri novorojenčkih je generalizirana oblika gnojno-vnetne okužbe, ki jo povzroča oportunistična bakterijska mikroflora, katere patogeneza je povezana z disfunkcijo imunskega sistema (predvsem fagocitnega) z razvojem neustreznega sistemskega vnetnega odziva (SVO) kot odziv na primarno septično žarišče.

Sistemska vnetna reakcija je splošna biološka nespecifična imunocitološka reakcija telesa kot odziv na delovanje škodljivega endogenega ali eksogenega dejavnika. V primeru okužbe se SIR pojavi kot odziv na primarno gnojno-vnetno žarišče. Za SIR je značilno hitro povečanje proizvodnje provnetnih (v večji meri) in protivnetnih (v manjši meri) citokinov, neustreznih delovanju škodljivega dejavnika, kar povzroči apoptozo in nekrozo, kar povzroči škodljiv učinek SIR na telo.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologija neonatalne sepse

V domači literaturi ni zanesljivih podatkov o pogostosti okužb pri novorojenčkih, kar je v veliki meri posledica pomanjkanja splošno sprejetih diagnostičnih meril za diagnozo. Po tujih podatkih je pogostost septičnih stanj pri novorojenčkih 0,1–0,8 %. Poseben kontingent bolnikov so otroci na oddelkih za intenzivno nego (ODI) in nedonošenčki, med katerimi je pogostost razvoja te bolezni v povprečju 14 %.

V strukturi neonatalne umrljivosti septiki predstavljajo povprečno 4-5 na 1000 živorojenih otrok. Stopnja umrljivosti zaradi okužb krvi je prav tako precej stabilna in znaša 30-40 %.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Kaj povzroča neonatalno sepso?

Septično stanje povzroča izključno oportunistična mikroflora. V nekaterih primerih, na primer pri imunski pomanjkljivosti novorojenčka, je lahko okužba krvi sestavni del generalizirane mešane okužbe - virusno-bakterijske, bakterijsko-glivične itd.

Vzrok te bolezni pri otrocih je lahko več kot 40 oportunističnih mikroorganizmov, najpogosteje pa okužbo krvi povzročajo streptokoki, stafilokoki, E. coli, Klebsiella in druge gramnegativne bakterije ter anaerobi.

Etiološka struktura neonatalne sepse je odvisna od časa okužbe ploda in novorojenčka.

Zgodnje (prirojeno) neonatalno septično stanje najpogosteje povzročajo grampozitivni koki S. agalacticae, ki spadajo v streptokoke skupine B. Ta patogen je lahko vzrok za antenatalno in intranazalno okužbo ploda;

Najverjetnejša etiologija zgodnje neonatalne sepse glede na čas okužbe ploda in novorojenčka

Čas okužbe	Verjetni povzročitelj
Predporodno obdobje	S. agalacticae E. coli (redko)
Intranatalno obdobje	S. agalacticae E. coli S. aureus
Poporodno obdobje	S. aureus in epidermidis, E. coli, Klebsiella spp., S. pyogenes

E. coli in drugi člani družine črevesnih gramnegativnih bacilov veliko redkeje povzročajo okužbo ploda.

Pozna neonatalna sepsa novorojenčka se običajno pojavi kot posledica postnatalne okužbe. Glavni povzročitelji so E. coli, S. aureus in Klebsiella pneumoniae; streptokoki skupine B so redki. Pomen streptokokov skupine A, psevdomonasov in enterokokov narašča.

Struktura gramnegativnih povzročiteljev te bolezni, ki predstavljajo približno 40 %, se je v zadnjih 10 letih nekoliko spremenila. Povečala se je vloga Pseudomonas spp., Klebsiella spp. in Enterobacter spp. Ti povzročitelji praviloma povzročajo okužbe krvi pri bolnikih na intenzivni negi na umetni ventilaciji in parenteralni prehrani ter pri kirurških bolnikih.

Na etiološko strukturo poporodne obolevnosti pomembno vpliva lokalizacija primarnega septičnega žarišča. Na primer, pri etiologiji popkovnične okužbe imajo vodilno vlogo stafilokoki in E. coli, pri etiologiji kožnih in rinokonjunktivalnih septičnih stanj pa stafilokoki in ß-hemolitični streptokoki skupine A. Tudi spekter povzročiteljev bolnišnične okužbe je odvisen od vstopnih vrat okužbe. Na primer, pri kateterizacijski septični bolezni imajo prevladujočo vlogo stafilokoki ali mešana generalizirana okužba, ki jo povzroča povezava stafilokokov z glivami rodu Candida. Pri abdominalni bolnišnični okužbi so pogosto izolirane enterobakterije in anaerobi.

Najverjetnejši povzročitelji neonatalne sepse, odvisno od lokacije primarnega vira okužbe

Lokalizacija primarne lezije	Najverjetnejši patogeni
Popkovna rana	S. aureus in epidermidis E. coli
Pljuča	K. pneumoniae S. aureus et epidermidis Ps. aeruginosa (z mehansko ventilacijo) Acinetobacter spp. (z mehansko ventilacijo)
Črevesje	Enterobacteriaceae spp. Enterobacter spp.
Trebušna votlina (po kirurških posegih)	Enterobacteriaceae spp. Enterococcus spp. Ps. aeruginosa Anaerobi
Koža, rinokonjunktivalna regija	S. epidermidis in aureus, S. pyogenes in viridans
Orofarinks in nazofarinks, srednje uho	S. epidermidis in aureus, S. pyogenes in viridans, E. coli
Sečila	E. coli in druge vrste iz družine enterobakterij Enterococcus spp.
Venska postelja (po uporabi intravenskega katetra)	S. aureus in epidermidis

Etiologija generaliziranih okužb pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom (vključno z novorojenčki z visoko stopnjo nezrelosti) ima tudi številne značilnosti in je odvisna od narave imunosupresije (pridobljene disfunkcije imunskega sistema, sekundarna imunska pomanjkljivost, imunosupresija, povzročena z zdravili, prirojena, dedna ali pridobljena nevtropenija, primarne imunske pomanjkljivosti in okužba z virusom HIV). Okužba, ki se razvije na takšnem ozadju, ni vedno neonatalna sepsa.

Patogeneza neonatalne sepse

Sprožilni trenutek bolezni je prisotnost primarnega gnojnega žarišča na ozadju začetne odpovedi protiinfekcijske zaščite. V tej situaciji množično mikrobno sejanje, ki presega zmožnosti protimikrobne zaščite, vodi do preboja povzročitelja okužbe v bolnikov sistemski krvni obtok (bakteremija).

Najverjetnejši povzročitelji generaliziranih okužb pri imunskih pomanjkljivostih pri dojenčkih

Narava imunske pomanjkljivosti	Najverjetnejši patogeni
Sekundarne imunske disfunkcije, vključno z disfunkcijami, povezanimi z gestacijsko nezrelostjo	Enterobacteriaceae spp. Staphylococcus spp. S. pyogenes Glive iz rodu Candida
Imunosupresija, povzročena z zdravili	Citomegalovirus, Enterobacteriaceae spp., S. Aureus, glive iz rodu Aspergillus in Candida.
Nevtropenija	S. aureus E. coli glivice Candida
AIDS	Oportunistična mikroflora (glive, mikobakterije, citomegalovirus itd.)
Primarne imunske pomanjkljivosti	Enterobacterioceae spp. S. aureus et epidermidis Hemolitični streptokoki skupine A

Bakterijemija, antigenemija in toksemija sprožijo kaskado obrambnih sistemov telesa - SVR, ki vključuje imunski sistem in mediatorje, beljakovine akutne faze, koagulacijski in antikoagulacijski sistem krvi, kinin-kalekriinski sistem, sistem komplementa itd. Nevtrofilni granulociti igrajo pomembno vlogo pri otrokovem sistemskem odzivu na okužbo, ki vdre v krvni obtok, in določajo ustreznost delovanja drugih celic in sistemov telesa. Nevtrofilni granulociti imajo visok efektorski potencial in se skoraj takoj odzovejo na spremembe v tkivih in celicah telesa, sposobni so hitro spremeniti presnovo kot odziv na kakršen koli stimulativni učinek, vse do razvoja "respiratornega izbruha" in sekretorne degranulacije s sproščanjem baktericidnih encimov, ki ustvarjajo strupene kisikove radikale. Te celice sintetizirajo ne le vnetne mediatorje, komponente koagulacijskega in fibrinoliznega sistema, temveč tudi biološko aktivne snovi, ki spodbujajo rast celic. Nevtrofilni granulociti so sposobni interakcije s kaskadnimi vnetnimi humoralnimi sistemi telesa. Stopnja baktericidne aktivnosti in citotoksičnosti je v veliki meri odvisna tudi od aktivnosti nevtrofilnih granulocitov. Kationski peptidi teh celic ("peptidni antibiotiki", defenzini) imajo baktericidno, fungicidno in protivirusno delovanje.

Poleg zgoraj navedenega nevtrofilci delujejo tudi kot fagociti. Pomen fagocitoze, ki jo izvajajo nevtrofilci in makrofagi, se bistveno razlikuje - pravo fagocitozo izvajajo makrofagi. Nevtrofilna fagocitoza, čeprav je intenzivnejša od fagocitoze mononuklearnih celic, je posledica drugih biokemičnih procesov, saj je njihova naloga drugačna. Glavna funkcija nevtrofilcev je sprožitev vnetne reakcije. Biološko aktivne snovi, ki jih izločajo nevtrofilni granulociti, imajo provnetno usmerjenost; med njimi so citokini, ki delujejo v žariščih akutnega vnetja (IL-8, IL-1, faktor tumorske nekroze, faktor stimulacije kolonij granulocitov-makrofagov in faktor stimulacije kolonij granulocitov) in tisti, ki sodelujejo pri regulaciji kroničnega vnetja (IL-6, γ-interferon, transformirajoči rastni faktor). Nevtrofilci sintetizirajo širok spekter površinskih adhezivnih molekul, s pomočjo katerih interagirajo s celicami žilnega endotelija, imunskega sistema, tkiv in organov. Zaradi adhezije se spremeni občutljivost samih nevtrofilcev na citokine in druge mediatorje, kar jim omogoča, da se ustrezno odzovejo na spremembe v tkivih in organih. Citotoksičnost nevtrofilcev je bistveno višja kot pri limfoidnih celicah ubijalkah (T-limfociti) in naravnih ubijalkah (NK-celice). Faktorji citotoksičnosti nevtrofilcev so usmerjeni v jedrne strukture ciljnih celic, strukturne elemente genetskega aparata absorbiranega objekta in uničenje genoma z uporabo faktorjev, ki povzročajo apoptozo (AIF). Celice, ki so podvržene apoptozi, postanejo objekti fagocitoze in se hitro uničijo.

Nevtrofilci aktivno fagocitirajo mikroorganizme, ne da bi se obremenjevali z njihovo dejansko prebavo, v medcelični prostor izločajo znatne količine FIA, da bi čim hitreje poškodovali genetski aparat patogenih mikroorganizmov. Učinek sproščanja vsebine nevtrofilnih granul na vnetne procese je ogromen. Vsebina nevtrofilnih granul povzroča agregacijo trombocitov, sproščanje histamina, serotonina, proteaz, derivatov arahidonske kisline, aktivatorjev strjevanja krvi, sistema komplementa, kinin-kalekreinskega sistema itd. FIA nevtrofilcev je uničujoča za vse celice, saj povzroča uničenje nukleoproteinskih kompleksov genoma.

Tako v pogojih infekcijskega procesa nevtrofilci sprožijo SVR, sodelujejo pri predstavitvi antigena patogena, da aktivirajo specifični imunski odziv telesa. Pri prekomerni aktivaciji nevtrofilcev njihov citotoksični učinek ni omejen na tuje celice, temveč se uresničuje v odnosu do lastnih celic in tkiv telesa.

Prekomerni SVR je osnova hiperaktivacije hipotalamično-hipofizno-nadledvičnega sistema, ki običajno zagotavlja ustrezen odziv telesa na stres. Aktivacija tega sistema vodi do sproščanja ACTH in povečanja vsebnosti kortizola v krvi. Prekomerna aktivacija hipotalamično-hipofizno-nadledvičnega sistema pri septičnem šoku, fulminantnem poteku te bolezni, vodi do neustreznega odziva na sproščanje ACTH. Poleg tega se funkcionalna aktivnost ščitnice znatno zmanjša, kar je povezano z upočasnitvijo oksidativne presnove, kar omejuje prilagoditvene sposobnosti novorojenčkovega telesa. V hudih septičnih stanjih (fulminantni potek, septični šok) se vsebnost somatotropnega hormona (STH) pri nekaterih bolnikih zmanjša. Nizka vsebnost STH v pogojih bazalne hiperkortizolemije prispeva k hitremu razvoju nekrotičnih procesov (STH zavira vnetni proces).

Druga manifestacija nezadostnega SVR je nenadzorovana aktivacija sistema strjevanja krvi, ki v pogojih naraščajoče depresije fibrinolize neizogibno vodi do trombocitopatije in koagulopatije zaradi porabe.

Tako SVR, ki ga povzroča prekomerna aktivacija perifernih nevtrofilcev v krvi, aktivacija hipotalamično-hipofizno-nadledvičnega sistema in sistema hemostaze, je osnova za nastanek odpovedi več organov, kar vodi do globokih motenj homeostaze, včasih nezdružljivih z življenjem.

Za mononuklearne celice so nevtrofilci pomožne celice. Glavna vloga monocitov in makrofagov je prava fagocitoza, ki ji sledi temeljita prebava delcev ciljnih celic, samih nevtrofilcev in dendrita vnetnih celic, ki ga nevtrofilci napol uničijo. Fagocitoza, ki jo izvajajo makrofagi, pomaga umiriti vnetne procese in celiti poškodovana tkiva.

Nastanek mediatornega odziva na bakterijsko okužbo, ki je osnova sindroma SVR, je genetsko nadzorovan proces, v katerega so vključeni celični receptorji, ki prepoznajo različne strukture mikrobnega izvora in sprožijo izražanje nespecifičnih faktorjev odpornosti.

Sindrom SVR je osnova progresivne disfunkcije organov, ki v nekaterih primerih doseže raven odpovedi organov. Patogenezo septičnega stanja zaznamuje hiter razvoj odpovedi več organov in hude motnje homeostaze. Eden od znakov motnje homeostaze pri okužbi krvi je izrazita proliferacija oportunistične mikroflore, ki ustvarja predpogoje za nastanek novih infekcijskih žarišč in dodatno premestitev infekcijskega povzročitelja v sistemski krvni obtok. Trenutno je priljubljena koncepcija, da so motnje homeostaze povezane z vnosom endotoksina ali lipopolisaharidne kompleksne endotoksinske gramnegativne bakterije v kri, ki v pogojih tkivne hipoksije močno kolonizirajo zgornje dele tankega črevesa. Endotoksin znatno poveča SVR, izzove motnje homeostaze in hipotenzijo, ki je odporna na zdravljenje. Vnos antigenov v krvni obtok vodi do dezorganizacije SVR - mediatornega kaosa. Antigenska preobremenitev je vzrok za izrazito imunosupresijo v pogojih bakteriemije in motenj mikrocirkulacije, kar prispeva k nastanku metastatskih gnojnih žarišč, ki podpirajo SVR, toksinemijo in antigenemijo. Dezorganizacija SVR je osnova za razvoj septičnega šoka.

Simptomi neonatalne sepse

Simptome neonatalne sepse, ne glede na obliko (septikemija ali septikopiemija), zaznamuje resnost splošnega stanja novorojenčka. Izražene so motnje termoregulacije (pri donošenih morfofunkcionalno zrelih novorojenčkih - vročina, pri nedonošenčkih z nizko porodno težo, ob poslabšanem premorbidnem ozadju - progresivna hipotermija), funkcionalno stanje centralnega živčnega sistema je oslabljeno (progresivna depresija). Značilen je umazano bled ali sivkast odtenek kože z zlatenico in krvavitvami, območja sklereme. Izražena je marmoriranost kože, možna je akrocianoza. Zlatenica se pojavi zgodaj in hitro narašča. Pogosto se razvije sindrom splošnega edema. Značilna je nagnjenost k spontanim krvavitvam. Obrazne poteze so pogosto izostrene.

Dihalna odpoved se razvije brez vnetnih sprememb na rentgenskem posnetku, pogosto pride do poškodbe srca po vrsti toksične kardiopatije, ki jo spremlja razvoj akutnega srčnega popuščanja. Značilno je povečanje velikosti vranice in jeter, napihnjenost, izrazita venska mreža na sprednji trebušni steni, regurgitacija, bruhanje in anoreksija, pogosto opazimo disfunkcijo prebavil do črevesne pareze. Običajno ni povečanja telesne teže, pride do nastanka hipotrofije.

Pri nedonošenčkih je ta bolezen običajno subakutni potek v obliki sindroma dihalne stiske (dispneja z obdobji bradipneje ali apneje), bradikardije, oslabljenega sesalnega refleksa in nagnjenosti k hipotermiji. Navedeni simptomi neonatalne sepse odražajo različne stopnje razvoja odpovedi več organov. Najpogostejši sindromi odpovedi več organov pri okužbah krvi ter spremembe, značilne zanje, odkrite z laboratorijskimi in instrumentalnimi metodami pregleda, so prikazani v tabeli.

Primarno septično žarišče

Kot je navedeno zgoraj, je pri preučevanju klinične slike bolezni pri pozni neonatalni sepsi v večini primerov mogoče odkriti primarno septično žarišče.

Po uvedbi primarnega kirurškega zdravljenja popkovničnega štrca se je incidenca omfalitisa zmanjšala; trenutno se te bolezni pojavljajo v največ tretjini primerov. Glede na to se je incidenca pljučnih (do 20-25 %) in črevesnih septičnih stanj (vsaj 20 %) znatno povečala. Druge lokalizacije primarnega žarišča so veliko manj pogoste in ne presegajo 2-6 %. V nekaterih primerih vstopne točke okužbe ni mogoče določiti. To je še posebej značilno za otroke z majhno gestacijsko starostjo, pri katerih so alteracijski procesi šibko izraženi.

Klinični in laboratorijski kriteriji za odpoved organov v septičnih pogojih (Balk R. et al., 2001, s spremembami)

Lokalizacija lezije	Klinična merila	Laboratorijski kazalniki
Dihalni sistem	Tahipneja, ortopneja, cianoza, mehanska ventilacija z ali brez pozitivnega končnega izdiha (PEEP)	PaO2 <70 mmHg SaO2 <90 %. Spremembe kislinsko-baznega ravnovesja
Ledvice	Oligurija, anurija, sindrom edema	Zvišane ravni kreatinina in sečnine
Jetra	Povečana jetra, zlatenica	Hiperbilirubinemija (pri novorojenčkih zaradi povečanja indirektne frakcije). Zvišane vrednosti AST, ALT, LDH. Hipoproteinemija
Kardiovaskularni sistem	Tahikardija, hipotenzija, razširitev srčnih robov, nagnjenost k bradikardiji, potreba po hemodinamski podpori	Sprememba centralnega venskega tlaka, zagozditvenega tlaka v pljučni arteriji. Zmanjšan iztisni delež. Zmanjšan srčni iztis.
Sistem za hemostazo	Krvavitev, nekroza	Trombocitopenija. Podaljšanje protrombinskega časa ali APTT. Znaki DIC sindroma
Prebavila	Črevesna pareza, bruhanje, regurgitacija, nenormalno odvajanje blata, nezmožnost enteralne prehrane	Disbioza
Endokrini sistem	Nadledvična insuficienca, hipotiroidizem	Znižane ravni kortizola. Znižane ravni trijodotironina in tiroksina ob normalnih ravneh tirotropina, ki stimulira ščitnico.
Imunski sistem	Splenomegalija, nenamerna involucija timusa, nozokomialna okužba	Levkocitoza, levkopenija, limfopenija. Nevtrofilni indeks (NI) > 0,3. Povišan C-reaktivni protein. Okvarjeno razmerje subpopulacij limfocitov. Okvarjena prebavna funkcija fagocitov. Disimunoglobulinemija.
Živčni sistem	Depresija ali vzburjenje funkcij centralnega živčnega sistema, konvulzije	Povišane ravni beljakovin v cerebrospinalni tekočini z normalno citozo. Povišan tlak cerebrospinalne tekočine.

Septikemija

Septikemija je klinično značilna po razvoju toksikoze in odpovedi več organov na ozadju primarnega gnojnega vnetnega žarišča. Prirojena zgodnja septikemija je značilna po prisotnosti izoliranih simptomov infekcijske toksikoze in odpovedi organov v odsotnosti primarnega gnojnega žarišča.

Septikopiemija

Septikopiemija je značilna po razvoju enega ali več žarišč, ki določajo značilnosti klinične slike in poteka bolezni. Med metastatskimi žarišči neonatalne sepse je meningitis na prvem mestu (več kot polovica primerov), osteomielitis in abscesna pljučnica pa na drugem in tretjem mestu. Druge lokalizacije piemičnih žarišč (jetrni in ledvični abscesi, septični artritis, mediastinitis, panoftalmitis, flegmon želodčne stene, črevesja itd.) so veliko manj pogoste in skupaj predstavljajo največ 10 % vseh primerov neonatalne sepse.

Septični šok

Septični šok se po podatkih različnih avtorjev pojavlja pri 10–15 % neonatalne sepse, z enako pogostostjo pri septikemiji in septikopiemiji. V 80–85 % primerov se septični šok razvije v septičnem stanju, ki ga povzročajo gramnegativni bacili. Kokalna etiologija bolezni redkeje vodi do razvoja šoka. Izjema so streptokoki skupine B in enterokoki (70–80 %). Smrtnost pri razvoju septičnega šoka je več kot 40 %.

Klinično sliko septičnega šoka pri novorojenčkih zaznamujejo hitro, včasih katastrofalno, povečanje resnosti stanja, progresivna hipotermija, bledica kože, zaviranje brezpogojnih refleksov, tahikardija in bradikardija, naraščajoča dispneja ob odsotnosti infiltrativnih sprememb na rentgenskih slikah prsnega koša, krvavitve z mest injiciranja, petehialni izpuščaj ali krvavitve iz sluznic, pastoznost ali edem tkiv. Eksikoza je možna na ozadju edema tkiv in organov, zlasti parenhimskih.

Najbolj značilen znak je naraščajoča arterijska hipotenzija, ki se ne odziva na dajanje adrenomimetikov. Za šok je značilen tudi razvoj sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije (DIC) s trombocitopenijo in porabniško koagulopatijo ter depresijo fibrinolize. Skupaj s krvavitvami se hitro tvorijo številne nekroze, vključno s stenami tankega črevesa, kortikalnimi deli ledvic, miokardom, možgani in drugimi organi, kar določa resnost bolnikovega stanja.

Šok spremlja huda hormonska disfunkcija v obliki hiperkortizolemije, padca koncentracije ščitničnih hormonov, tirotropnih in somatotropnih hormonov hipofize ter hiperinzulinizma. Šok povzroča izrazite motnje v skoraj vseh kaskadnih mehanizmih regulacije homeostaze, vključno s sistemskim mediatornim odzivom telesa, ki dobi značaj "mediatorskega kaosa".

Potek in izidi neonatalne sepse

Neonatalna sepsa je razvrščena kot aciklična nalezljiva bolezen; brez zdravljenja ali z neustrezno terapijo stanje skoraj vedno vodi v smrt.

Razvoj septičnega šoka na začetku bolezni lahko privede do bliskovito hitrega poteka septičnega stanja s katastrofalnim poslabšanjem stanja, odpovedjo več organov in simptomi DIC sindroma. Smrtni izid se pojavi v 3-5 dneh po bolezni. Sepsa pri novorojenčkih se pojavi bliskovito hitro v približno 15 % primerov, med kirurškimi bolniki in z okužbo krvi v bolnišnici pa incidenca te oblike doseže 20-25 %.

V krvni formuli se pri fulminantnem poteku te bolezni izraža nagnjenost k levkopeniji, opazimo premik levkocitne formule v levo, povečanje indeksa nevtrofilcev (NI), absolutno limfopenijo, trombocitopenijo, aneozinofilijo in monocitozo. Navedene spremembe so značilne za hudo SVR.

Če na začetku bolezni ni septičnega šoka ali je bil ta ustavljen, gre za akutni potek bolezni, ki traja do 8 tednov. Ta varianta poteka bolezni se opazi v 80 % primerov. Smrtni izid se lahko pojavi v 3. do 4. tednu bolezni zaradi hude odpovedi več organov, ki je nezdružljiva z življenjem.

Obdobje akutnih manifestacij infekcijskega procesa traja do 14 dni, nato pa sledi obdobje reparacije, za katero je značilno bledenje simptomov toksikoze, postopno obnavljanje funkcionalne aktivnosti posameznih organov in sistemov ter sanacija metastatskih žarišč. Vztrajajo splenomegalija, bleda koža, labilnost funkcij centralnega in avtonomnega živčnega sistema, disbakterioza kože in sluznic ter primanjkljaj telesne teže do hipotrofije I-III stopnje.

V tem obdobju, za katerega je značilno zmanjšanje telesne odpornosti, obstaja veliko tveganje za superinfekcijo bakterijske, glivične ali virusne etiologije. Pogosto je vir superinfekcije hitro širjenje otrokove črevesne mikroflore; možna je tudi nozokomialna okužba.

Hematološka slika v akutnem obdobju septičnega stanja: izrazita levkocitoza (redkeje - normalne vrednosti ali levkopenija), premik levkocitne formule v levo, povečanje NI. Možne so trombocitopenija, eozinopenija, limfopenija, nagnjenost k monocitozi.

Med reparacijskim obdobjem se razvijeta redistribucijska anemija in zmerna monocitoza. Nevtrofilijo v tretjini primerov nadomesti nevtropenija. Značilna je nagnjenost k eozinofiliji. V periferni krvi lahko najdemo bazofile in plazemske celice.

Klasifikacija neonatalne sepse

Trenutno ni splošno sprejete klinične klasifikacije neonatalne sepse. Zadnja klinična klasifikacija te bolezni, sprejeta v Rusiji, je bila objavljena pred več kot 15 leti in ne ustreza sodobnim zahtevam. Mednarodna klasifikacija bolezni, 10. revizija (MKB-10), ki določa diagnostično kodo za statistične namene, opredeljuje "bakterijsko sepso novorojenčka", koda P36.

Za razliko od kodirne klasifikacije je pri sestavljanju klinične klasifikacije bolezni treba upoštevati čas in pogoje nastanka okužbe krvi - razvita pred rojstvom otroka, po rojstvu; lokalizacijo vstopnih vrat in/ali primarnega septičnega žarišča, klinične značilnosti bolezni. Ti parametri označujejo etiološki spekter bolezni, obseg in naravo terapevtskih, preventivnih in protiepidemičnih ukrepov. Prav ti parametri so primerni za uporabo pri klasifikaciji neonatalne sepse.

Po času razvoja:

• zgodnji neonatalni razvoj;
• pozni neonatalni.

Po lokalizaciji vhodnih vrat (primarno septično žarišče):

• popkovni;
• pljučni;
• kožni;
• nazofaringealni;
• rinokonjunktivalni;
• otogeni;
• urogeni;
• trebušne;
• kateterizacija;
• drugega.

Po klinični obliki:

• septikemija; septikopiemija.

Ob prisotnosti simptomov odpovedi več organov:

• septični šok;
• akutna pljučna odpoved;
• akutno srčno popuščanje;
• akutna odpoved ledvic;
• akutna črevesna obstrukcija;
• akutna insuficienca nadledvične žleze;
• možganski edem;
• sekundarna imunska disfunkcija;

DIC sindrom.

V primeru antenatalne ali intranatalne okužbe ploda s klinično manifestacijo bolezni v prvih 6 dneh otrokovega življenja je običajno govoriti o zgodnji sepsi novorojenčkov. Njene značilnosti so: intrauterina okužba, odsotnost primarnega infekcijskega žarišča in prevlada klinične oblike brez metastatskih piemičnih žarišč (septikemija).

Kadar se neonatalna sepsa klinično manifestira 6.–7. dan življenja in kasneje, običajno govorimo o poznem neonatalnem septičnem stanju. Njegova posebnost je postnatalna okužba. V tem primeru je običajno prisoten primarni vir okužbe, bolezen pa v 2/3 primerov poteka kot septikopemija.

Zgornja klinična klasifikacija neonatalnih septičnih stanj je tesno povezana s spektrom najverjetnejših povzročiteljev, katerih poznavanje je izjemno pomembno za racionalno izbiro primarne antibakterijske terapije. Spekter možnih povzročiteljev se razlikuje glede na lokalizacijo vstopnih vrat okužbe, zato je priporočljivo, da se ta parameter navede v klinični diagnozi okužbe krvi. Lokalizacija vstopnih vrat ima določen epidemiološki pomen in je pomembna za razvoj protiepidemičnih in preventivnih ukrepov. Obstajajo popkovnične, kožne, otogene, nazofaringealne, urogenitalne, kateterske, pljučne, abdominalne in druge, manj pogoste vrste okužb.

Septikemija je klinična oblika te bolezni, za katero je značilna prisotnost mikrobov in/ali njihovih toksinov v krvnem obtoku na ozadju izrazitih simptomov infekcijske toksikoze, vendar brez nastanka piemičnih žarišč. Morfološko in histološko je mogoče zaznati znake mikrobne poškodbe in mieloze parenhimskih organov.

Septikopiemija je klinična oblika okužbe krvi, za katero je značilna prisotnost enega ali več piemičnih, metastatskih, gnojno-vnetnih žarišč. Kriterij za septikopiemijo je enakomernost patogena, izoliranega iz žarišč vnetja in bolnikove krvi.

Sindromi odpovedi organov določajo resnost in izid bolezni ter zahtevajo specifično zdravljenje, zato jih je priporočljivo izpostaviti tudi v klinični diagnozi. Med njimi si zaradi resnosti prognoze posebno pozornost zasluži simptomski kompleks septičnega (infekcijsko-toksičnega) šoka.

Septični šok je razvoj progresivne arterijske hipotenzije, ki ni povezana s hipovolemijo v kontekstu nalezljive bolezni. Kljub svojemu imenu septični šok ne šteje za napovedovalec okužbe krvi – stanje se lahko pojavi pri drugih hudih nalezljivih boleznih (peritonitis, meningitis, pljučnica, enterokolitis).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Diagnoza neonatalne sepse

Diagnoza neonatalne sepse je sestavljena iz več faz. Najprej je treba ugotoviti ali domnevati diagnozo septičnega stanja. Druga faza je etiološka diagnoza bolezni. Tretja faza je ocena disfunkcij organov in sistemov ter premikov v homeostazi.

Prva raven diagnostike je najtežja - kljub dolgoletnemu preučevanju krvnih okužb v pediatrični praksi še vedno ni splošno sprejetih kliničnih in laboratorijskih diagnostičnih meril, ki bi ustrezala zahtevam medicine, ki temelji na dokazih. Eden od razlogov za to je odsotnost primarnega infekcijskega žarišča pri bolniku; lokalizirano je v materinem telesu ali v posteljici. Poleg tega se izraziti znaki SVR pri otrocih pojavljajo pri številnih hudih boleznih neinfekcijske (sindrom dihalne stiske, dedna aminoacidurija itd.) in infekcijske (nekrotični enterokolitis novorojenčka, flegmon, meningitis itd.) narave.

Na podlagi sodobnih konceptov diagnostike te bolezni je treba bolezen pri novorojenčku v prvih 6 dneh življenja predpostaviti, če ima hudo infekcijsko toksikozo in znake SVR:

• dolgotrajna (več kot 3 dni) vročina (> 37,5 °C) ali progresivna hipotermija (< 36,2 °C);
• hiperlevkocitoza v prvih 1-2 dneh življenja > ^30x109, v 3.-6. dnevu življenja - >20x109 ^, pri otrocih, starejših od 7 dni življenja - >15x109 ^/ l ALI levkopenija < ^4x109 /l, NI >0,2-0,3, trombocitopenija <100x109 ^/ l;
• povečanje vsebnosti C-reaktivnega proteina v krvnem serumu za več kot 6 mg/l;
• povečanje vsebnosti prokalcitonina v krvnem serumu za več kot 2 ng/ml;
• povečanje vsebnosti IL-8 v krvnem serumu za več kot 100 pg/ml.

Prisotnost vsaj treh od zgoraj navedenih simptomov je tehten razlog za domnevo diagnoze okužbe krvi in takojšnje predpisovanje empirične antibakterijske terapije ter izvedbo potrebnih terapevtskih ukrepov.

Pri novorojenčkih, starejših od 6 dni, je treba diagnozo septičnega stanja domnevati ob prisotnosti primarnega infekcijsko-vnetnega žarišča (povezanega z okoljem) in vsaj treh od naštetih znakov SVR. Glede na to, da ima diagnoza okužbe krvi še vedno klinični status, jo je priporočljivo retrospektivno potrditi ali ovreči v 5 do 7 dneh. Odsotnost povezave med kliničnimi simptomi SVR in okužbo govori proti diagnozi "sepsa novorojenčkov" in zahteva nadaljnje diagnostično iskanje.

Diagnoza septičnega stanja je zanesljivo postavljena ob prisotnosti primarnega infekcijsko-vnetnega žarišča ali metastatskih gnojnih žarišč, pri čemer je patogen izoliran tudi iz krvi, pod pogojem, da so prisotni vsaj trije znaki trajnega remisivnega odziva (SVR).

Bakteriemija se ne šteje za diagnostični znak te bolezni; to stanje lahko opazimo pri kateri koli nalezljivi bolezni bakterijskega izvora. Ugotavljanje bakteriemije je pomembno za določitev etiologije in utemeljitev racionalnega antibakterijskega zdravljenja (druga faza diagnostike). Poleg preučevanja krvne kulture etiološka diagnoza neonatalne sepse vključuje tudi mikrobiološko preučevanje izločka iz primarnih in metastatskih žarišč.

Mikrobiološke preiskave lokusov, ki so v stiku z okoljem (veznica, sluznica nosne in ustne votline, koža, urin, blato) in niso vključeni v primarno gnojno-vnetno žarišče, ni mogoče uporabiti za postavitev etiološke diagnoze septičnega stanja. Hkrati je mikrobiološka preiskava teh okolij indicirana za oceno stopnje in narave disbakterioze - enega od stalnih spremljevalcev okužbe krvi zaradi zmanjšane imunološke reaktivnosti bolnikovega telesa (tretja faza diagnoze). Zgoraj so navedene glavne klinične, laboratorijske in instrumentalne značilnosti odpovedi več organov, ki spremlja neonatalno sepso in določa njen izid. Spremljanje teh kazalnikov je potrebno za organizacijo ustreznega zdravljenja bolnikov.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Diferencialna diagnoza neonatalne sepse

Diferencialno diagnozo neonatalne sepse je treba izvajati s hudimi gnojno-vnetnimi lokaliziranimi boleznimi (gnojni peritonitis, gnojni mediastinitis, gnojno-destruktivna pljučnica, gnojni meningitis, gnojni hematogeni osteomielitis, nekrotični enterokolitis novorojenčkov), ki se prav tako pojavljajo z znaki SVR. Za razliko od te bolezni je za te bolezni značilna tesna povezava med prisotnostjo gnojnega žarišča in izrazitimi znaki SVR ter lajšanje teh znakov kmalu po sanaciji žarišča. Kljub temu so glavne smeri zdravljenja in načela antibakterijske terapije za okužbe krvi in hude gnojno-vnetne bolezni bakterijskega izvora enake.

Sepso pri novorojenčkih je treba razlikovati od generaliziranih (septičnih) oblik bakterijskih okužb, ki jih povzročajo patogeni (salmonelozna septikemija in septikopiemija, diseminirana tuberkuloza itd.). Pravilna diagnoza teh bolezni določa naravo in obseg protiepidemičnih ukrepov ter imenovanje specifične antibakterijske terapije. Osnova diferencialne diagnoze je epidemiološka anamneza in podatki bakterioloških in seroloških študij materialov, odvzetih od bolnika.

Pri diferencialni diagnostiki te bolezni in prirojenih generaliziranih oblik virusnih okužb (citomegalovirus, herpes, enterovirus itd.) potrditev slednje upravičuje specifično protivirusno in imunokorektivno zdravljenje, ki omejuje uporabo antibiotikov. V ta namen se izvajajo imunološko citološke raziskave z metodo verižne reakcije s polimerazo (PCR) krvi, cerebrospinalne tekočine in urina ter serološki testi.

Sepso pri novorojenčkih je treba razlikovati od generaliziranih mikoz, predvsem kandidiaze, veliko manj pogosto - od aspergiloze, da se upraviči predpisovanje antimikotikov, omejitev ali ukinitev antibiotikov in razjasni taktika imunokorektivnega zdravljenja. Diferencialna diagnostika temelji na rezultatih mikroskopskega in mikološkega (sejanje na Sabouraudov medij) pregleda krvi, cerebrospinalne tekočine, izcedka iz piemičnih žarišč.

Pri novorojenčkih je treba sepso razlikovati od dedne patologije presnove aminokislin, ki jo spremljajo vsi znaki SVR, vendar ne zahteva antibakterijske terapije. V primeru dednih motenj presnove aminokislin se stanje novorojenčka kmalu po rojstvu hitro poslabša, napredujejo dispneja, pljučno-srčna insuficienca, depresija centralnega živčnega sistema, hipotermija, levkopenija, trombocitopenija, anemija. Razločevalni znak motnje presnove aminokislin je vztrajna intenzivna metabolična acidoza, možen je pojav izrazitega vonja pri bolniku. Bakteriemije ni mogoče izključiti, kar kaže na hudo disbakteriozo in zmanjšano odpornost telesa. Glavna metoda diferencialne diagnoze je biokemični krvni test (odkrivanje patološke acidemije) v kombinaciji z neobvladljivo metabolično acidozo.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Zdravljenje neonatalne sepse

Zdravljenje neonatalne sepse mora vključevati naslednje sočasne ukrepe:

1. etiološka terapija - vpliv na povzročitelja bolezni, vključno z lokalnim zdravljenjem, namenjenim sanaciji primarnih in metastatskih žarišč, sistemskim antibakterijskim zdravljenjem in odpravljanjem motenj v biocenozi kože in sluznic;
2. patogenetska terapija - učinek na bolnikovo telo, vključno z zdravljenjem, namenjenim odpravljanju motenj homeostaze, vključno z imunskimi reakcijami.

Etiološko zdravljenje neonatalne sepse

Antibakterijsko zdravljenje je kardinalna metoda etiološkega zdravljenja septičnega stanja. Pri sumu na neonatalno sepso se v veliki večini primerov antibiotiki predpišejo empirično, na podlagi predpostavke o najverjetnejšem spektru možnih povzročiteljev okužb pri danem bolniku.

Splošne določbe za izbiro antibakterijske terapije:

1. Izbira zdravil na začetku zdravljenja (preden se razjasni etiologija bolezni) se izvede glede na čas nastanka (prirojeni, postnatalni), pogoje nastanka (ambulantno, bolnišnično - na terapevtskem ali kirurškem oddelku, enoti intenzivne nege) in lokalizacijo primarnega septičnega žarišča.
2. Antibiotiki v obliki kombinacije antibakterijskih zdravil z baktericidnim delovanjem, ki delujejo proti potencialnim povzročiteljem te bolezni (načelo deeskalacije), veljajo za zdravila izbire v empirični terapiji. Ko se razjasni narava mikroflore in njena občutljivost, se antibakterijsko zdravljenje prilagodi s spremembo zdravila, prehodom na monoterapijo ali zdravila ozkega spektra.
3. Pri izbiri antibiotikov je treba dati prednost sistemskim zdravilom, ki prodrejo skozi biološke ovire telesa in ustvarijo zadostno terapevtsko koncentracijo v cerebrospinalni tekočini, možganski snovi in drugih tkivih (kosti, pljuča itd.).
4. V vseh primerih je priporočljivo predpisati najmanj toksične antibiotike, pri čemer je treba upoštevati naravo motenj organov, pri čemer se je treba izogniti močnemu povečanju koncentracije endotoksina v krvi, kar zmanjša tveganje za šok.
5. Prednost imajo zdravila, ki jih je mogoče dajati intravensko.

Empirični program antibakterijskega zdravljenja neonatalne sepse

Značilnosti septičnega stanja	Zdravila izbire	Alternativna zdravila
Zgodnje	Ampicilin + aminoglikozidi	Cefalosporini tretje generacije + aminoglikozidi
Popkovnica	Aminopenicilini ali oksacilin + aminoglikozidi. Cefalosporini III. generacije (ceftriakson, cefotaksim) + aminoglikozidi	Karbapenemi. Glikopeptidi. Linezolid
Kožna, nazofaringealna	Aminopenicilini + aminoglikozidi. Cefalosporini II. generacije + aminoglikozidi	Glikopeptidi. Linezolid
Rinofaringealni, otogeni	Cefalosporini III. generacije (ceftriakson, cefotaksim) + aminoglikozidi	Glikopeptidi. Linezolid
Črevesno	Cefalosporini III. in IV. generacije + aminoglikozidi. Z inhibitorji zaščiteni aminopenicilini + aminoglikozidi	Karbapenemi. Aminoglikozidi.
Urogeni	Cefalosporini III. in IV. generacije. Aminoglikozidi	Karbapenemi
Jatrogeni trebušni	Cefalosporini tretje generacije (ceftazidim, cefoperazon/sulbaktam) + aminoglikozidi. Karboksicini, zaščiteni z zaviralci, + aminoglikozidi	Karbapenemi. Metronidazol
Na ozadju nevtropenije	Cefalosporini tretje generacije + aminoglikozidi. Glikopeptidi	Karbapenemi. Glikopeptidi
Na ozadju imunosupresije, ki jo povzročajo zdravila	Cefalosporini III. ali IV. generacije + aminoglikozidi. Glikopeptidi	Karbapenemi. Linezolid. Karboksapenicilini, zaščiteni z inhibitorji
Jatrogena pljučna kateterizacija (povezana z umetnim prezračevanjem)	Cefalosporini tretje generacije z antipsevdomonasnim učinkom + aminoglikozidi. Karboksocilini, zaščiteni z zaviralci + aminoglikozidi. Glikopeptidi + aminoglikozamidi. Cefalosporini tretje generacije (ceftazidim, cefoperazon/sulbaktam) + aminoglikozidi. Karboksocilini, zaščiteni z zaviralci + aminoglikozidi	Karbapenemi. Linezolid. Glikopeptidi. Metronidazol. Linkozamidi

Do danes ni univerzalnega protimikrobnega zdravila, kombinacije zdravil ali sheme zdravljenja, ki bi enako učinkovito ozdravila katerega koli novorojenčka. Obstajajo le priporočene sheme za izbiro antibakterijskih zdravil. Racionalna izbira zdravil v vsakem posameznem primeru je odvisna od individualnih značilnosti bolnika, regionalnih podatkov o najverjetnejših patogenih in njihove občutljivosti na antibiotike.

Opazovanje bolnega otroka med antibakterijskim zdravljenjem vključuje naslednje parametre:

• ocena splošne učinkovitosti antibakterijske terapije;
• ocena učinkovitosti zdravljenja primarnih in metastatskih žarišč, iskanje na novo nastalih gnojnih žarišč;
• spremljanje vpliva antibiotične terapije na biocenozo najpomembnejših lokusov telesa in njena korekcija;
• nadzor nad morebitnimi toksičnimi in neželenimi učinki, njihovo preprečevanje in zdravljenje.

Antibakterijsko zdravljenje velja za učinkovito, če v 48 urah stabilizira ali izboljša bolnikovo stanje.

Zdravljenje velja za neučinkovito, če v 48 urah povzroči poslabšanje stanja in odpoved organov; neučinkovitost terapije je osnova za prehod na alternativni režim zdravljenja.

Pri neonatalni sepsi, ki jo povzroča gramnegativna mikroflora, lahko učinkovito antibiotično zdravljenje poslabša bolnikovo stanje zaradi sproščanja endotoksina iz umirajočih bakterij. V zvezi s tem je treba pri izbiri antibiotikov dati prednost zdravilom, ki ne povzročajo znatnega sproščanja endotoksina v krvni obtok. Antibakterijsko zdravljenje se izvaja v ozadju ustrezne razstrupljanja, vključno z infuzijsko terapijo in intravenskim dajanjem imunoglobulina, obogatenega z (pentaglobinom).

Trajanje uspešnega antibakterijskega zdravljenja je vsaj 3-4 tedne, z izjemo aminoglikozidov, pri katerih trajanje zdravljenja ne sme presegati 10 dni. Potek zdravljenja z istim zdravilom, če je dovolj učinkovito, lahko doseže 3 tedne.

Podlago za ukinitev antibakterijskih zdravil je treba šteti za sanacijo primarnih in piemičnih žarišč, odsotnost novih metastatskih žarišč, lajšanje znakov akutnega SVR, vztrajno povečanje telesne mase, normalizacijo levkocitne formule periferne krvi in števila trombocitov.

Popolna obnova funkcij organov in sistemov, izginotje bledice, splenomegalije in anemije se pojavijo veliko kasneje (ne prej kot 4-6 tednov od začetka zdravljenja). Ti klinični simptomi sami po sebi ne zahtevajo predpisovanja antibakterijskih zdravil, potrebno je le obnovitveno zdravljenje.

Glede na potrebo po dolgotrajni intenzivni antibakterijski terapiji in pomembno vlogo disbakterioze pri patogenezi neonatalne sepse je priporočljivo kombinirati antibakterijsko zdravljenje s "spremljevalno terapijo". To vključuje sočasno dajanje probiotikov (bifidumbakterin, laktobakterin, lineks) in antimikotika flukonazola (diflukan, forkan) v odmerku 5-7 mg/(kg x dan) v 1 odmerku. Nizka terapevtska in profilaktična učinkovitost nistatina ter izjemno nizka biološka uporabnost ne omogočata priporočila za preprečevanje kandidiaze pri novorojenčkih. Ketokonazol (nizoral) ni priporočljiv za otroke, mlajše od 7 let.

Poleg probiotikov in protiglivičnih zdravil je pomembno organizirati higienske ukrepe (higienska nega kože in vidnih sluznic, kopanje) in pravilno hranjenje za preprečevanje disbakterioze. Hranjenje z materinim mlekom je absolutno indicirano (dojenje, materino mleko iz stekleničke ali uvajanje mleka po sondi, odvisno od stanja dojenčka). Če materinega mleka ni, se uporabljajo prilagojene formule za hranjenje otroka, obogatene z bifidobakterijami (fermentirana mlečna formula "Agusha", "NAN fermentirano mleko", acidofilna formula "Malutka"). Ne smemo pozabiti, da pri otrocih s hudo acidozo fermentirane mlečne formule pogosto izzovejo regurgitacijo. V tem primeru je priporočljivo uporabljati sveže prilagojene formule, obogatene s prebiotiki, z nizko vsebnostjo laktoze, pripravljene na sirotki (Nutrilon Comfort, Nutrilon Low-Lactose, AL-110 itd.). Pri nedonošenčkih z agalakcijo pri materi se uporabljajo posebne prilagojene formule za nedonošenčke (Alprem, Nenatal, Fresopre itd.).

Sanacija primarnih septičnih in piemičnih žarišč, tudi s kirurškim posegom, je obvezna sestavina etiotropnega zdravljenja neonatalne sepse.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Patogenetsko zdravljenje neonatalne sepse

Patogenetska terapija neonatalne sepse vključuje naslednja glavna področja:

• imunokorekcija;
• razstrupljanje;
• obnova vodno-elektrolitnega ravnovesja, kislinsko-baznega ravnovesja;
• terapija proti šoku;
• obnova funkcij glavnih organov in sistemov telesa.

Imunokorektivna terapija

Arzenal metod in sredstev imunokorekcije, ki se trenutno uporabljajo za zdravljenje neonatalne sepse, je precej obsežen. Med "agresivne" metode spadajo delna izmenjalna transfuzija, hemosorpcija in plazmafereza. Uporabljajo se le v izjemno hudih primerih fulminantne neonatalne sepse, s polno klinično sliko septičnega šoka in neposredno grožnjo smrti. Navedene metode omogočajo zmanjšanje stopnje endotoksinemije, zmanjšanje antigenske obremenitve imunokompetentnih in fagocitnih krvnih celic ter dopolnitev vsebnosti opsoninov in imunoglobulinov v krvi.

Pri neonatalni sepsi, ki jo spremlja absolutna nevtropenija, kot tudi pri povečanju indeksa nevtrofilcev nad 0,5, se za imunokorekcijo uporablja transfuzija suspenzije levkocitov ali koncentrata levkocitov s hitrostjo 20 ml/kg otrokove telesne teže vsakih 12 ur, dokler koncentracija levkocitov v periferni krvi ne doseže 4-5x10 ⁹ /l. Ta metoda zdravljenja je upravičena s ključnim pomenom nevtrofilcev v patogenezi SVR pri neonatalni sepsi.

Trenutno se namesto transfuzij suspenzije levkocitov vse pogosteje predpisujejo rekombinantni granulocitni ali granulocitno-makrofagni kolonije stimulirajoči faktorji. Zdravila se predpisujejo v odmerku 5 μg/kg bolnikove telesne teže 5-7 dni. Ne smemo pozabiti, da se terapevtski učinek, ki ga povzroča povečanje števila levkocitov v periferni krvi, razvije do 3. do 4. dneva zdravljenja, zato je pri fulminantnem poteku te bolezni transfuzija suspenzije levkocitov bolj zaželena. Možna je kombinirana uporaba teh metod. Uporaba rekombinantnega granulocitno-kolonije stimulirajočega faktorja znatno poveča stopnjo preživetja bolnikov.

Velika upanja se polagajo na uporabo poliklonskih protitelesnih pripravkov. Na tem področju imajo imunoglobulini za intravensko dajanje vodilni položaj. Uporaba imunoglobulinov pri otrocih je patogenetično upravičena. Koncentracija IgM in IgA v neonatalnem obdobju je nizka in se poveča šele po 3 tednih življenja. To stanje imenujemo fiziološka hipogamaglobulinemija novorojenčkov; pri nedonošenčkih je hipogamaglobulinemija še bolj izrazita.

V pogojih hudega infekcijskega procesa bakterijske etiologije se fiziološka hipogamaglobulinemija pri dojenčku močno poslabša, kar lahko privede do razvoja hudega generaliziranega infekcijskega procesa. Sočasni učinek bakterijske antigenemije in toksemije poslabša zastrupitev in povzroči motnje normalnih medceličnih interakcij v imunskem odzivu, kar poslabša odpoved več organov.

Za maksimalno učinkovitost protiinfekcijskega zdravljenja pri septičnih stanjih je najprimernejše kombinirati antibakterijsko zdravljenje z intravenskim imunoglobulinom. Pri dojenčkih, zlasti nedonošenčkih, je priporočljivo dajati zdravilo, dokler raven v krvi ne doseže vsaj 500–800 mg %. Priporočeni dnevni odmerek je 500–800 mg/kg telesne teže, trajanje zdravljenja pa je 3–6 dni. Imunoglobulin je treba dajati čim prej, takoj po postavitvi diagnoze okužbe, v zadostni količini. Predpisovanje intravenskega imunoglobulina v 3.–5. tednu bolezni je neučinkovito.

Za intravensko dajanje se uporabljajo standardni imunoglobulini (pripravki normalnega donorske imunoglobuline): sandoglobin, alfaglobin, endobulin C/D4, intraglobin, oktagam, domači imunoglobulin za intravensko dajanje itd. Njihov mehanizem delovanja in klinični učinek sta približno enaka.

Imunoglobulinski pripravki, obogateni z IgM, so še posebej učinkoviti. V Rusiji jih predstavlja en pripravek - pentaglobin (Biotest Pharma, Nemčija). Vsebuje 12 % IgM (6 mg). Prisotnost IgM v pentaglobinu (prvi imunoglobulin, ki nastane kot odgovor na antigensko stimulacijo in nosi protitelesa proti endotoksinu in kapsularnim antigenom gramnegativnih bakterij) naredi pripravek izjemno učinkovit. Poleg tega IgM bolje veže komplement kot drugi razredi Ig in izboljša opsonizacijo (priprava bakterij na fagocitozo). Intravensko dajanje pentaglobina spremlja zanesljivo povečanje vsebnosti IgM 3. do 5. dan po dajanju.

Razstrupljevalna terapija, korekcija elektrolitskih motenj in kislinsko-baznega ravnovesja

Razstrupljanje je obvezna komponenta patogenetskega zdravljenja akutnega obdobja neonatalne sepse. Najpogosteje se izvaja intravenska kapalna infuzija sveže zamrznjene plazme in raztopin glukoze in soli. Sveža zamrznjena plazma oskrbuje otrokovo telo z antitrombinom III, katerega koncentracija se pri neonatalni sepsi znatno zmanjša, kar je osnova za depresijo fibrinolize in razvoj DIC sindroma. Pri izračunu volumna infuzata se uporabljajo standardna priporočila, ki upoštevajo gestacijsko zrelost otroka, njegovo starost, telesno težo, prisotnost dehidracije ali edematoznega sindroma, vročino, bruhanje, drisko in količino enteralne prehrane.

Druge metode razstrupljanja (hemosorpcija, delna izmenjalna transfuzija, plazmafereza) se uporabljajo strogo po posebnih indikacijah (bliskovit tok) z ustrezno tehnično podporo.

Infuzijska terapija omogoča dopolnitev volumna krvi v krvnem obtoku, odpravo elektrolitskih motenj in izboljšanje hemoreoloških lastnosti krvi. V ta namen se uporabljajo raztopine reopoliglucina, dopamina, komplamina, kalija, kalcija in magnezija.

Za korekcijo kislinsko-baznega ravnovesja je indicirana ustrezna kisikova terapija, katere intenzivnost in način sta odvisna od bolnikovega stanja (od dovajanja navlaženega in ogretega kisika preko maske ali nosnih katetrov do mehanske ventilacije).

V nekaterih primerih (nezmožnost hranjenja) se infuzijska terapija kombinira s parenteralno prehrano dojenčka, vključno z raztopinami aminokislin v infuziji.

Za maksimalno varčevanje z energijo v akutnem obdobju kliničnih manifestacij toksikoze v septičnem stanju, septičnem šoku, je priporočljivo, da otroka hranite v inkubatorju pri temperaturi najmanj 30 °C in vlažnosti najmanj 60 %.

Popravljanje vitalnih funkcij se izvaja pod nadzorom spremljanja, vključno z:

• ocena parametrov kislinsko-baznega ravnovesja, pO2;
• določanje koncentracije hemoglobina, hematokrita;
• ocena vsebnosti glukoze, kreatinina (sečnine), kalija, natrija, kalcija, magnezija in, če je indicirano, bilirubina, aktivnosti transaminaz in drugih kazalnikov;
• merjenje krvnega tlaka, elektrokardiogram.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Terapija proti šoku

Septični šok je najhujši simptom neonatalne sepse, s stopnjo umrljivosti več kot 50 %. Glavne patogenetske komponente šoka so intenziven provnetni SVR, ki se v pozni fazi šoka spremeni v fazo "mediatornega kaosa"; ekstremna napetost prilagoditvene reakcije hipotalamus-hipofiza-nadledvičnega sistema s poznejšo odpovedjo prilagoditvenih mehanizmov, simptomi latentne ali očitne insuficience nadledvične žleze, hipofunkcija ščitnice, disregulacija hipofize in razvoj DIC sindroma do koagulabilnosti krvi zaradi trombocitopatije in koagulopatije zaradi porabe. Huda odpoved več organov vedno spremlja septični šok. Zdravljenje šoka vključuje tri glavna področja:

• intravensko dajanje imunoglobulinov (po možnosti imunoglobulina, obogatenega z IgM), kar zmanjša koncentracijo v krvi in sintezo provnetnih citokinov s strani celic;
• uvedba nizkih odmerkov glukokortikoidov, kar omogoča lajšanje latentne insuficience nadledvične žleze in aktivacijo rezervne zmogljivosti hipotalamično-hipofizno-nadledvičnega sistema;
• korekcija hemostaze, vključno z dnevnimi transfuzijami sveže zamrznjene plazme, dajanje natrijevega heparina v odmerku 50-100 mg/kg telesne teže.

Poleg zgoraj omenjenih področij režim zdravljenja septičnega šoka vključuje tudi podporo delovanju vitalnih organov in sistemov.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Restorativno zdravljenje neonatalne sepse

Restorativna terapija se začne, ko simptomi infekcijske toksikoze izginejo. V tem obdobju so otroci izjemno dovzetni za superinfekcijo, obstaja veliko tveganje za aktivacijo črevesne mikroflore in razvoj hude disbakterioze. V zvezi s tem se veliko pozornosti posveča pravilnosti higienskega režima in racionalnosti hranjenja otroka.

Med obdobjem okrevanja je priporočljivo organizirati skupno bivanje otroka z materjo, ga izolirati od drugih pacientov oddelka, zagotoviti strogo upoštevanje higienskega režima, popraviti črevesno biocenozo, predpisati antimikotična zdravila (če je potrebno) in omogočiti dojenje. Priporočljivo je izvajati presnovno terapijo, namenjeno obnovi oksidativnih znotrajceličnih procesov in ohranjanju anabolne usmerjenosti presnove. V ta namen se uporabljajo vitaminski kompleksi, esencialne aminokisline in encimi.

Če neonatalno sepso spremljajo hude imunske motnje, potrjene z laboratorijskimi preiskavami, je indicirana imunoterapija. Med obdobjem okrevanja se lahko, odvisno od narave imunskih motenj, predpišejo likopid, azoksimer in interferoni. Posebna pozornost je namenjena obnovi funkcionalne aktivnosti posameznih organov in sistemov.