Invazivna kandidoza: kandidemija in akutna diseminirana kandidoza

Candida spp. so najpogostejši povzročitelji invazivnih mikoz na oddelku za intenzivno nego. Invazivna kandidoza se običajno pojavi pri bolnikih z dejavniki tveganja in je značilna po hudih kliničnih manifestacijah ter visoki (10–49 %) pripisljivi umrljivosti.

Najpogostejše različice invazivne kandidiaze so kandidemija, akutna diseminirana kandidiaza (ADC) in kandidozni peritonitis; druge različice so manj pogoste, običajno pri bolnikih s specifičnimi dejavniki tveganja.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Dejavniki tveganja za invazivno kandidozo

Pri odraslih:

• dolgotrajno bivanje na oddelku za intenzivno nego,
• razširjena (>2 lokusa) površinska kolonizacija s Candida spp.,
• uporaba antibiotikov širokega spektra, steroidov ali imunosupresivov,
• dolgotrajna uporaba CVC,
• resnost bolnikovega stanja,
• perforacija ali kirurško zdravljenje prebavil,
• okužena nekroza trebušne slinavke,
• popolna parenteralna prehrana,
• umetno prezračevanje pljuč,
• ponavljajoče se transfuzije krvi,
• sladkorna bolezen in huda nevtropenija.

Površinska kolonizacija s Candida spp. se odkrije pri 40–80 % bolnikov na oddelku za intenzivno nego.

Pri novorojenčkih:

• gestacijska starost manj kot 29 tednov,
• porodna teža manjša od 1500 g,
• nizek rezultat po Apgarju,
• uporaba antibiotikov iz skupine karbapenemov in glikopeptidov,
• razširjena kandidiaza kože in sluznic,
• kolonizacija sluznice prebavil s Candida spp.

Do 10 % primerov kandidemije in ADC je povezanih z izbruhi bolnišnične okužbe, kar lahko zahteva dodatne ukrepe (identifikacija vira okužbe, pregled rok medicinskega osebja itd.). Glavni viri patogena so katetri v centralnih žilah, prebavilih in sečilih bolnika. Skoraj vsi bolniki razvijejo površinsko kolonizacijo Candida spp 5-6 dni pred invazivno kandidozo, pogosto multifokalno.

Kandidemija in akutna diseminirana kandidiaza

Kandidemija in akutna diseminirana kandidoza (tj. kandidemija v kombinaciji z žariščem/žarišči diseminacije ali več žarišči diseminacije) predstavljata 75–90 % vseh primerov invazivne kandidoze. Kandidemija in ADC se najpogosteje razvijeta pri bolnikih na oddelku za intenzivno nego, hematoloških in onkoloških oddelkih, pri nedonošenčkih, pri bolnikih z razširjenimi opeklinami. Incidenca kandidemije in ADC na oddelku za intenzivno nego se giblje od 2 do 200 na 1000 hospitaliziranih bolnikov, odvisno od prisotnosti dejavnikov tveganja. Ob pojavu kandidemije in ADC se verjetnost smrtnega izida med hospitalizacijo podvoji, trajanje zdravljenja - za 3–30 dni, stroški zdravljenja - za 2–5-krat.

Večina (93–97 %) povzročiteljev kandidemije in ODC je C. albicans (15–60 %), C. parapsilosis (5–40 %), C. glabrata (5–25 %), C. tropicalis (5–15 %) in C. krusei (3–7 %). Približno 3–7 % povzročiteljev predstavljajo C. lusitaniae, C. guillermondii, C. rugosa, C. kefyr itd. Spekter povzročiteljev kandidemije in ODC se v različnih zdravstvenih ustanovah zelo razlikuje in je odvisen od kontingenta bolnikov, uporabljenih metod zdravljenja in preprečevanja, učinkovitosti metod za nadzor nozokomialnih okužb itd. Uporaba azolnih antimikotikov za preprečevanje in empirično zdravljenje zmanjša delež C. albicans med povzročitelji invazivne kandidoze. Pri novorojenčkih z nizko porodno težo se spekter povzročiteljev kandidemije in ODC bistveno razlikuje od spektra pri odraslih. Najpogosteje so odkrite vrste C. albicans (40–75 %), C. parapsilosis (7–45 %) in C. tropicalis (5–15 %), manj pogosto pa C. glabrata, C. krusei, C. kefyr in C. guillermondii.

Invazivni kandidozni patogeni so bistveno bolj verjetno odporni na protiglivična zdravila kot površinski kandidozni patogeni. To je v veliki meri posledica večjega deleža ne-albicans Candide med invazivnimi kandidoznimi patogeni, saj je C. albicans bistveno manj verjetno odporen na protiglivična zdravila kot druge (ne-albicans) Candida spp. Poleg tega se lahko sekundarna odpornost razvije kot posledica profilaktične ali empirične uporabe protiglivičnih zdravil.

[ 8 ], [ 9 ]

Simptomi invazivne kandidiaze

Klinični znaki kandidemije so nespecifični in se ne razlikujejo od simptomov bakterijske sepse. Zvišanje telesne temperature >38 °C, ki se ne odziva na uporabo antibiotikov širokega spektra, se odkrije pri 90–96 % bolnikov, akutno ledvično odpoved (ARF) pri 15–21 %, infekcijsko-toksični šok pri 15–20 %, znaki poškodb različnih organov pa pri 30–40 %. Zato se za pravočasno odkrivanje kandidemije vsem bolnikom z dejavniki tveganja in sumljivimi kliničnimi znaki prikaže pregled za identifikacijo žarišč diseminacije, ponovne krvne kulture in material iz ugotovljenih žarišč.

ODC se pojavi kot posledica hematogenega širjenja Candida spp. v telesu. Pri ODC so lahko prizadeti skoraj vsi organi in tkiva v telesu, najpogosteje pa so v patološki proces vključena pljuča, ledvice, organi vida, možgani, srce, kosti, koža in podkožno maščobno tkivo.

Okvara ledvic se pojavi pri 5–20 % bolnikov s kandidemijo in jo običajno spremlja razvoj mikroabscesov. Bolniki razvijejo vročino, mrzlico, bolečine v spodnjem delu hrbta ali trebuha, spremembe v analizi urina. ALF se razvije pri 5–15 % bolnikov s kandidemijo.

Okvara osrednjega živčevja se razvije pri 5–15 % bolnikov z ODC. Pri odraslih se pogosteje pojavljajo možganski abscesi, pri novorojenčkih pa meningitis. Klinične manifestacije so nespecifične (glavobol, fotofobija, slabost, bruhanje in žariščni nevrološki simptomi).

Kandidozni endokarditis se razvije pri 5–13 % bolnikov z ODC, miokarditis ali perikarditis se pojavljata manj pogosto. Dodatni dejavniki tveganja so prisotnost protetičnih srčnih zaklopk ali žil ter odvisnost od injekcijskih drog. Klinične manifestacije (vročina, palpitacije, zasoplost in bolečine v predelu srca) in ehokardiografski znaki so nespecifični in se ne razlikujejo od simptomov bakterijskega endokarditisa.

Lezije kože in podkožne maščobe opazimo pri 3–10 % bolnikov z ODC, za katere je značilen pojav papularnega izpuščaja s premerom 0,5–1,0 cm ali razvoj podkožnih abscesov.

Okvara vida (kandidalni endoftalmitis) se razvije pri 2–10 % bolnikov z ODC. Značilne so hude bolečine, okvara vida in izguba vida. Kandidalni retinitis je lahko pozen zaplet in se razvije po sistemskih manifestacijah kandidemije. Zato se vsem bolnikom s kandidemijo priporoča oftalmoskopija z razširitvijo zenic med začetno preiskavo bolnika in pri ocenjevanju učinkovitosti zdravljenja.

Pri dojenčkih z nizko porodno težo se incidenca kandidemije in ODC giblje od 2 do 6 %, pri bolnikih z dejavniki tveganja pa se poveča na 12–32 %. Pri donošenih dojenčkih z normalno porodno težo je invazivna kandidoza zelo redka. Glede na čas okužbe ločimo prirojeno in pridobljeno kandidozo. Prirojena kandidoza se diagnosticira od prvih ur po rojstvu do 6 dni.

Prirojena kandidoza je posledica transplacentalne ali vertikalne (ascendentne) okužbe ploda. Klinično se prirojena in pridobljena kandidoza lahko kaže kot lezije kože in sluznic, kandidemija, ODC in invazivna kandidoza različnih organov. Kandidoza kože in sluznic se običajno diagnosticira v drugem tednu življenja (razpon od 6 do 14 dni) s pogostostjo 6 do 8 %. Kandidoza kože je pri pregledu videti kot eritematozni difuzni izpuščaj, podoben površinski opeklini. Lezije sluznice - akutna psevdomembranska kandidoza ustne votline. Kandidemija in ODC se običajno odkrijeta v obdobju od 15. do 33. dneva življenja. Glavne klinične manifestacije kandidemije in ODC so nespecifične, se ne razlikujejo od bakterijske sepse. Značilna je visoka pogostost kandidalnega meningitisa (10–40 %); redkeje so prizadete ledvice, endokard in organi vida.

Kandidozni peritonitis

Kandidozni peritonitis predstavlja 10–15 % vseh primerov invazivne kandidoze. Običajno se razvije pri bolnikih na oddelku za intenzivno nego ali kot zaplet PD.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dejavniki tveganja

Perforacija prebavil, okužena nekroza trebušne slinavke, abdominalna operacija, PD Pogostost odpornosti patogenov, ki povzročajo kandidozni peritonitis, na flukonazol je 15–20 %, v nekaterih bolnišnicah pa presega 30 %.

Simptomi

Klinični simptomi kandidalnega peritonitisa nimajo specifičnih znakov, razen pomanjkanja učinka antibakterijske terapije. Pri 90–100 % bolnikov opazimo odpornost na antibiotike in druge znake sistemske vnetne reakcije, pa tudi prisotnost gnojnega izcedka iz trebušne votline ali motnost dializata. Incidenca šoka pri kandidalnem peritonitisu presega 15 %. Poleg tega je značilna visoka incidenca kandidemije in ADC s poškodbo različnih organov in sistemov.

Diagnostika

Diagnoza temelji na odkritju Candida spp v peritonealni tekočini. Med pregledom je treba izključiti poškodbe drugih organov in sistemov. Diagnostični kriteriji so klinični, endoskopski ali laboratorijski znaki peritonitisa v kombinaciji z odkrivanjem Candida spp z mikroskopijo in/ali kulturo peritonealne tekočine.

[ 17 ], [ 18 ]

Zdravljenje kandidoznega peritonitisa

Izbira zdravila je odvisna od vrste povzročitelja in bolnikovega stanja. Upoštevati je treba visoko pogostost odpornosti povzročiteljev kandidalnega peritonitisa na flukonazol. Zato se običajno najprej predpišejo zdravila z nizko pogostostjo odpornosti (kaspofungin, amfotericin B), flukonazol pa se uporabi po določitvi vrste povzročitelja in stabilizaciji bolnikovega stanja. Uporaba antimikotikov se nadaljuje še 2 tedna po izginotju kliničnih in laboratorijskih znakov peritonitisa. Intraperitonealna aplikacija amfotericina B je kontraindicirana zaradi velike verjetnosti razvoja kemičnega peritonitisa. Predpogoj za uspešno zdravljenje je kirurški poseg, drenaža trebušne votline in odstranitev katetra za PD.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Kandidiaza osrednjega živčevja

Kandidiaza osrednjega živčevja je lahko manifestacija ADC ali zaplet pri nedonošenčkih in dojenčkih z nizko porodno težo z dejavniki tveganja za razvoj invazivne kandidiaze, pri nevrokirurških bolnikih z ventrikuloperitonealnimi šanti, odvisnikih od injekcijskih drog itd.

[ 22 ]

Simptomi kandidiaze osrednjega živčevja

Potek je običajno dolgotrajen, sprva prevladujejo znaki hipertenzivno-hidrocefalnega sindroma, žariščni simptomi se odkrijejo kasneje.

Diagnostika

Diagnoza temelji na odkritju Candida spp. v cerebrospinalni tekočini, aspiratu iz možganskega abscesa. Določi se vrsta patogena in njegova občutljivost na antimikotike. Splošni klinični pregled cerebrospinalne tekočine razkrije zmerno mešano pleocitozo, disociacijo beljakovin in celic. Med pregledom je treba izključiti poškodbe možganskega tkiva, drugih organov in sistemov (MRI, CT itd.).

Diagnostični kriteriji: odkrivanje Candida spp z mikroskopijo in/ali kulturo cerebrospinalne tekočine, materiala iz možganskega abscesa.

Zdravljenje

Pri izbiri protiglivičnega zdravila je treba upoštevati vrsto patogena in njegovo občutljivost, bolnikovo stanje ter farmakokinetiko in farmakodinamiko zdravila. Flukonazol in vorikonazol dobro prehajata skozi krvno-možgansko bariero (KMB). Raven flukonazola v cerebrospinalni tekočini (CSF) bolnikov z glivičnim meningitisom je 52–85 % koncentracije v krvni plazmi, vorikonazola pa približno 50 %. Poleg tega vorikonazol ustvarja visoke koncentracije v možganskem tkivu. Itrakonazol slabo prehaja skozi KMB in ustvarja zelo nizke koncentracije v CSF. Amfotericin B slabo prehaja skozi KMB; njegova učinkovitost pri zdravljenju glivičnega meningitisa je pojasnjena z visoko koncentracijo v meningealnih membranah in fungicidnim delovanjem. Liposomski amfotericin B ustvarja nizko koncentracijo v CSF in visoko koncentracijo v možganskem tkivu. Koncentracija kaspofungina v CSF in možganskem tkivu je nizka.

Zdravila izbire so vorikonazol intravensko 6 mg/kg v 2 odmerkih prvi dan, nato 4 mg/kg v 2 odmerkih, amfotericin B 0,7-1,0 mg/(kg x dan). Flukonazol 6,0-12 mg/(kg x dan) se predpiše po stabilizaciji bolnikovega stanja in identifikaciji občutljivega patogena, liposomski amfotericin B 3,0-5,0 mg/(kg x dan) - če je standardni amfotericin B neučinkovit ali toksičen. Trajanje uporabe protiglivičnih zdravil je vsaj 4 tedne po izginotju vseh znakov okužbe. Predpogoj za uspešno zdravljenje je odstranitev katetrov, shuntov in podobnih instrumentov ter korekcija intrakranialnega tlaka.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Kandidozni endokarditis, perikarditis in flebitis

Kandidozni endokarditis, perikarditis in flebitis so običajno manifestacija ODC. Izolirani kandidozni endokarditis, perikarditis in flebitis se razvijejo redko, predvsem pri bolnikih po operaciji srca, pri odvisnikih od injekcijskih drog.

Simptomi

Klinične manifestacije glivičnega endokarditisa so podobne endokarditisu bakterijske etiologije: avskultatorna slika okvare zaklopk, naraščajoče srčno popuščanje, odpornost na antibiotike, vročina. V lezijo sta vključeni aortna in mitralna zaklopka. Ehokarditis razkriva znake bradavičastega endokarditisa. Perikarditis in flebitis sta redka, nimata kliničnih značilnosti, razen pomanjkanja učinka antibakterijske terapije.

Diagnostika

Diagnoza temelji na odkritju Candida spp v materialu iz prizadetih srčnih zaklopk, endokarda itd. Serološke diagnostične metode niso bile razvite. Poleg tega se diagnoza postavi, ko se pri bolnikih s kandidemijo in ODC odkrijejo značilni znaki kardiovaskularne okvare. Med pregledom je treba izključiti okvaro drugih organov in sistemov. Diagnostični kriteriji so klinični in instrumentalni (ehokarditis itd.) znaki endokarditisa, perikarditisa ali flebitisa v kombinaciji z odkrivanjem Candida spp med krvno kulturo, perikardialno tekočino ali med histološkim pregledom in biopsijsko kulturo.

Zdravljenje

Osnova zdravljenja je kirurška odstranitev okuženih srčnih zaklopk, resekcija prizadetih predelov perifernih ven in osrčnika v kombinaciji z dolgotrajno uporabo protiglivičnih zdravil. Optimalna možnost protiglivične terapije ni bila določena. Običajno se predpišejo kaspofungin, amfotericin B ali flukonazol, odvisno od vrste patogena in bolnikovega stanja. Trajanje uporabe protiglivičnih zdravil je običajno od 2 do 12 mesecev, vsaj 6 tednov po kirurškem zdravljenju. Če odstranitev prizadetih zaklopk ni mogoča, je potrebna dosmrtna profilaksa ponovitve s flukonazolom v odmerku 3 mg/(kg x dan). Po zaključku zdravljenja je indicirano opazovanje bolnikov vsaj 1 leto.

[ 30 ]

Kandidozni endoftalmitis

Kandidozni endoftalmitis je vnetje notranjih membran očesa, ki ga povzroča Candida spp. z nastankom abscesa v steklovini. Kandidozni endoftalmitis se razvije kot zaplet pri 2–10 % bolnikov z ODC. Izolirani kandidozni endoftalmitis se pojavlja redko, na primer pri dolgotrajni intravenski uporabi zdravil ali pri uporabnikih injekcijskih drog.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Klinična slika

Glavne težave so zmanjšana ostrina vida, bolečine v očesu, zmerno otekanje vek in veznice. Pregled razkrije edem roženice, hipopion ali fibrinozni eksudat v sprednji očesni komori, belo-rumene žarišča z nejasnimi robovi na mrežnici, fokalno ali difuzno motnost steklovine. Napredovanje lahko povzroči panoftalmitis, izgubo očesa in poškodbo osrednjega živčnega sistema.

Diagnostika

Diagnoza se običajno postavi z odkrivanjem značilnih sprememb med oftalmoskopijo pri bolnikih s kandidemijo in ODC. Izolirana poškodba vidnih organov se odkrije manj pogosto. V takih primerih je indiciran pregled za ugotavljanje žarišč diseminacije v drugih organih. Diagnostični kriteriji so klinični in oftalmoskopski znaki endoftalmitisa v kombinaciji z izolacijo Candida spp iz steklovine, krvi ali drugih žarišč diseminacije.

Zdravljenje

Osnova zdravljenja je dolgotrajna uporaba protiglivičnih zdravil; v primeru poškodbe steklovine je učinkovito kirurško zdravljenje. Izbira zdravila je odvisna od vrste povzročitelja in bolnikovega stanja. Trajanje uporabe protiglivičnih zdravil je običajno od 6 do 12 tednov. Učinkovitost vnosa protiglivičnih zdravil v steklovinko ni bila ugotovljena.

[ 42 ]

Diagnoza invazivne kandidiaze

Diagnostika temelji na odkrivanju Candida spp. v krvi in drugih običajno sterilnih substratih. Standardizirane serološke diagnostične metode niso bile razvite. Pri bolnikih z dejavniki tveganja in sumom na klinične znake kandidemije in ODC je treba diagnostične ukrepe izvesti takoj. Treba je določiti vrsto patogena, saj je od tega odvisna izbira protiglivičnega zdravila. Zelo pomembno je oceniti razširjenost patološkega procesa in prepoznati žarišča diseminacije, saj to vpliva na naravo zdravljenja.

Diagnostične metode:

• ponavljajoče se hemokulture na specializiranih gojiščih (Saburo, wort agar) - 2-krat na dan vsaj 3 dni,
• središče distalnega fragmenta intravaskularnega katetra,
• mikroskopija in kultura biosubstratov (material iz žrela, urin, blato, bronhialna lavaža, izcedek iz drenaž in ran) za določitev stopnje površinske kolonizacije,
• CT ali rentgensko slikanje pljuč,
• CT ali ultrazvok trebušne votline,
• oftalmoskopija z razširitvijo zenic,
• biopsija lezij,
• mikroskopija, kultura, histološki pregled biopsijskega materiala,
• obvezna določitev vrste patogena, odkritega med setvijo katerega koli običajno sterilnega biosubstrata.

Diagnostična merila:

• kandidemija - enkratna izolacija Candida spp. med hemokulturo, pridobljeno od bolnika s telesno temperaturo > 38 °C ali drugimi znaki generalizirane vnetne reakcije,
• akutna diseminirana kandidiaza - kandidemija v kombinaciji z odkrivanjem Candida spp med histološkim pregledom in/ali setvijo materiala iz globokih tkiv (vključno s podkožnim tkivom) ali odkrivanjem Candida spp med histološkim pregledom in/ali setvijo materiala iz globokih tkiv dveh ali več lokalizacij.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Zdravljenje invazivne kandidiaze

Če se odkrijejo znaki invazivne kandidiaze, se protiglivično zdravljenje začne takoj; pozna uporaba antimikotikov šele po večkratni izolaciji Candida spp iz krvi in drugih substratov poveča umrljivost. Zdravila za zdravljenje invazivne kandidiaze so kaspofungin, flukonazol, vorikonazol in amfotericin. Učinkovitost teh zdravil pri kandidemiji in ODC se giblje od 66 do 81 %. Ketokonazol in itrakonazol se ne uporabljata zaradi spremenljive biološke uporabnosti pri peroralnem jemanju. Vsem bolnikom z invazivno kandidiazo se priporoča zgodnja odstranitev (zamenjava) vseh intravaskularnih katetrov in drugih možnih virov povzročitelja (urinski katetri, šanti, proteze itd.).

Pomemben del zdravljenja je odprava ali zmanjšanje dejavnikov tveganja (prekinitev ali zmanjšanje odmerka glukokortikoidov, optimizacija uporabe antibakterijskih zdravil, kompenzacija sladkorne bolezni itd.).

Zaradi nezadostne učinkovitosti diagnostike in visoke pripisljive umrljivosti zaradi invazivne kandidoze se pogosto uporablja empirična protiglivična terapija – predpisovanje antimikotikov bolnikom z visokim tveganjem za invazivno kandidozo pred laboratorijsko potrditvijo.

Izbira protiglivičnega zdravila je odvisna od kliničnega stanja in starosti bolnika, pa tudi od vrste patogena in njegove občutljivosti na protiglivična sredstva.

Izbira protiglivičnega zdravila za zdravljenje kandidemije, akutne diseminirane kandidiaze

Bolnikovo stanje je nestabilno (šok, konvulzivna respiratorna odpoved itd.)	Kaspofungin intravensko 70 mg/dan 1. dan, nato 50 mg/dan intravensko naslednje dni, amfotericin B 0,6 mg/(kg x dan), vorikonazol intravensko 6 mg/kg v 2 odmerkih 1. dan, nato 4 mg/kg v 2 odmerkih
Novorojenčki z zelo nizko porodno težo	Amfotericin B 0,6–1,0 mg/(kg dan), flukonazol 5–12 mg/(kg dan)
Vrsta patogena ni bila določena.	Kaspofungin intravensko 70 mg/dan 1. dan, naslednje dni 50 mg/dan intravensko amfotericin B 10 mg/(kg x dan)
Patogen C. glabrata	Amfotericin B 0,8–1,0 mg/(kg x dan), kaspofungin intravensko 70 mg/dan prvi dan, naslednje dni 50 mg/dan intravensko flukonazol 12 mg/(kg x dan)
Povzročitelj je C. krusei	Kaspofungin intravensko 70 mg/dan 1. dan, nato 50 mg/dan intravensko naslednje dni, vorikonazol intravensko 6 mg/kg v 2 odmerkih 1. dan, nato 4 mg/kg v 2 odmerkih
Povzročitelj je C. lusitaniae C. guillermondii	Flukonazol 6,0 mg/(kg x dan), kaspofungin intravensko 70 mg/dan 1. dan, 50 mg/dan intravensko naslednje dni, vorikonazol intravensko 6 mg/kg v 2 odmerkih 1. dan, nato 4 mg/kg v 2 odmerkih
Povzročitelji bolezni C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis	Flukonazol 6,0 mg/(kg x dan), amfotericin B 0,6 mg/kg/dan, kaspofungin intravensko 70 mg/dan 1. dan, nato 50 mg/dan intravensko naslednje dni, vorikonazol intravensko 6 mg/kg v 2 odmerkih 1. dan, nato 4 mg/kg v 2 odmerkih

Pri klinično nestabilnih bolnikih, pa tudi dokler povzročitelj ni identificiran, je treba predpisati protiglivično zdravilo z nizkim tveganjem za odpornost povzročitelja (npr. kaspofungin ali amfotericin B). Pri takih bolnikih uporaba flukonazola ni indicirana zaradi njegovega mikostatičnega delovanja in velike verjetnosti odpornosti povzročitelja na flukonazol. Flukonazol se uporablja po stabilizaciji bolnikovega stanja in identifikaciji povzročitelja, ki je običajno občutljiv na flukonazol (C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. lusitaniae, C. guillermondii).

Pri novorojenčkih je večina patogenov občutljivih na amfotericin B in flukonazol, nefrotoksičnost amfotericina B pa je nižja kot pri odraslih. Zdravili izbire sta amfotericin B in flukonazol; pri uporabi slednjega je treba upoštevati farmakokinetične značilnosti nedonošenčkov. Flukonazol se ne predpisuje bolnikom, ki so to zdravilo predhodno prejemali profilaktično. Če sta amfotericin B ali flukonazol neučinkovita ali toksična, se lahko uporabi kaspofungin.

Poleg tega je treba pri predpisovanju protiglivičnih zdravil upoštevati lokalno epidemiološko situacijo. Če je v zdravstveni ustanovi ali oddelku pogostost odkrivanja ne-albicans Candida spp. visoka, se najprej predpiše zdravilo širokega spektra, kot je kaspofungin ali amfotericin B, po stabilizaciji bolnikovega stanja in identifikaciji povzročitelja pa flukonazol. Na izbiro zdravila vpliva tudi predhodna protiglivična profilaksa ali empirična terapija. Če je bolnik flukonazol ali itrakonazol prejemal pred pojavom invazivne kandidoze, se predpišejo zdravila drugih razredov, torej kaspofungin ali amfotericin B.

Učinek protiglivične terapije v odsotnosti hitrega poslabšanja bolnikovega stanja se oceni 4. do 7. dan. Neučinkovitost kandidemije in zdravljenja z ODC je lahko posledica odpornosti patogena na protiglivično sredstvo, kolonizacije intravaskularnega in urinskega katetra, žilnih protez ali srčnih zaklopk, vztrajne imunosupresije, prisotnosti žarišč diseminacije, ki zahtevajo kirurško zdravljenje (endokarditis, flebitis, abscesi itd.). Zato se v primeru neučinkovitosti začetnega zdravljenja predpiše protiglivično sredstvo drugega razreda, pri čemer se upošteva vrsta in občutljivost patogena, bolnik se ponovno pregleda, da se ugotovijo žarišča diseminacije, odstranijo se morebitni viri okužbe in po potrebi se izvede kirurško zdravljenje.

Protiglivično zdravljenje se nadaljuje vsaj 2 tedna po izginotju vseh kliničnih znakov invazivne kandidiaze in zadnjem odkritju.

Candida spp v krvi in biosubstratnih kulturah iz lezij. Po zaključku zdravljenja je indicirano vsaj 2-mesečno opazovanje, da se izključi pojav poznih žarišč hematogene diseminacije, vključno z retinitisom, osteomielitisom itd.

Protiglivično preprečevanje invazivne kandidiaze

Uporaba antimikotikov za primarno preprečevanje invazivne kandidiaze je indicirana le pri bolnikih z visokim (vsaj 10 %) tveganjem za ta zaplet. Pojavnost invazivnih mikoz se zmanjša le s profilaktično uporabo sistemskih antimikotikov v ustreznih odmerkih (npr. flukonazol), uporaba neabsorbirajočih peroralnih polienov (nistatin, natamicin, levorin) pa je neučinkovita.

Profilaktična uporaba nizkih odmerkov flukonazola, kot tudi protiglivična profilaksa pri skupinah bolnikov z nizkim tveganjem za invazivno kandidozo, sta neuporabni in škodljivi, saj vodita do neželenih učinkov in interakcij z zdravili, prispevata k selekciji patogenov, odpornih na protiglivična zdravila, in povečujeta stroške zdravljenja.

Poleg uporabe protiglivičnih zdravil je pomemben pogoj za zmanjšanje pojavnosti invazivne kandidiaze strogo upoštevanje aseptičnih pravil (vključno s temeljitim umivanjem rok), optimalna nega žilnih in urinskih katetrov ter ustrezna uporaba antibakterijskih zdravil.

Primarna profilaksa površinske kandidiaze ni indicirana. Učinkovite metode primarne protiglivične profilakse invazivne aspergiloze in drugih mikoz pri bolnikih na oddelku za intenzivno nego niso bile razvite.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Preprečevanje invazivne kandidiaze po operaciji

Protiglivična profilaksa na oddelku za intenzivno nego ne sme biti rutinska. Uporabiti jo je treba le za oddelke z visoko incidenco invazivne kandidoze, kljub aseptični tehniki, natančni negi katetra in optimizaciji uporabe antibakterijskih zdravil.

Protiglivična profilaksa je primerna le pri skupinah bolnikov s pogostnostjo razvoja invazivne kandidoze več kot 10 %, na primer pri bolnikih s ponavljajočo se perforacijo prebavil. Poleg tega se za identifikacijo bolnikov s tveganjem za invazivno kandidozo več kot 10 % uporabljajo naslednje kombinacije dejavnikov tveganja. Pomemben napovedovalec invazivne kandidoze pri bolnikih na oddelku za intenzivno nego je multifokalna površinska kolonizacija sluznic in kože s Candida spp, ki se pri skoraj vseh bolnikih razvije 5–6 dni pred invazivno kandidozo.

Zdravilo izbire za protiglivično profilakso na oddelku za intenzivno nego je flukonazol v odmerku 400 mg na dan, ki se uporablja, dokler se bolnikovo stanje ne stabilizira in dejavniki tveganja za razvoj invazivne kandidiaze ne izginejo.

Uporaba nizkih odmerkov flukonazola, kot tudi drugih azolov (ketokonazol, itrakonazol) ali polienov (nistatin itd.), je neučinkovita in vodi do selekcije Candida spp., odpornih na protiglivična zdravila. Indikacije za profilakso:

• ponavljajoča se perforacija prebavil,
• okužena nekroza trebušne slinavke,
• prisotnost dveh ali več dejavnikov tveganja za invazivno kandidozo (intravenski kateter, uporaba antibiotikov širokega spektra, pankreatitis, HD, parenteralna prehrana, uporaba sistemskih steroidov v 3 dneh pred odhodom na intenzivno nego, uporaba imunosupresivov v 7 dneh pred odhodom na intenzivno nego) v kombinaciji z razširjeno (dva ali več nepovezanih lokusov) površinsko kolonizacijo s Candida spp.
• Bivanje na intenzivni negi več kot 3 dni, prisotnost treh dejavnikov tveganja za invazivno kandidozo (intravenski kateter, mehanska ventilacija, uporaba antibiotikov širokega spektra več kot 3 dni) v kombinaciji z enim od naslednjih dejavnikov tveganja: abdominalna operacija, parenteralna prehrana, HD, pankreatitis, uporaba sistemskih steroidov v 3 dneh pred intenzivno nego, uporaba imunosupresivov v 7 dneh pred intenzivno nego.

Izbira protiglivičnega zdravila je flukonazol 400 mg/dan - dokler se bolnikovo stanje ne stabilizira.

Preprečevanje invazivne kandidiaze pri nedonošenčkih z zelo nizko porodno težo

Protiglivična profilaksa se uporablja na oddelkih z visoko incidenco invazivne kandidiaze, kljub upoštevanju aseptičnih pravil, skrbni negi katetrov in optimizaciji uporabe antibakterijskih zdravil. Učinkovitost protiglivične profilakse je bila ugotovljena v kontroliranih kliničnih preskušanjih. Pri takih bolnikih profilaktična uporaba flukonazola zmanjša pripisljivo umrljivost.

Pogostost dajanja flukonazola je odvisna od starosti otroka. Protiglivična profilaksa se nadaljuje skozi celotno obdobje otrokovega bivanja na oddelku za intenzivno nego.

Indikacije za profilakso: novorojenčki z gestacijsko dobo krajšo od 32 tednov in telesno težo ob rojstvu manjšo od 1500 g.

Izbira protiglivičnega zdravila je flukonazol 3 mg/kg 1-2 tedna življenja - vsakih 72 ur, 3-4 tedne življenja - vsakih 48 ur, od 5. tedna življenja - vsakih 24 ur.

Preprečevanje invazivne kandidiaze pri prejemnikih jeter

Učinkovitost protiglivične profilakse je bila ugotovljena v kontroliranih kliničnih preskušanjih. Profilaksa se izvaja, če ima prejemnik presajenih jeter dejavnike tveganja. Trajanje uporabe liposomskega amfotericina B je 5 dni, flukonazola - 10 tednov oziroma dokler dejavniki tveganja niso odpravljeni.

Indikacije za preprečevanje:

• prisotnost dveh ali več zgoraj navedenih dejavnikov tveganja pri prejemnikih presajenih jeter,
• ponovna presaditev jeter,
• raven kreatinina nad 2,0 mg,
• holedohojejunostomija,
• uporaba več kot 40 enot krvnih komponent med operacijo,
• odkrivanje površinske kolonizacije s Candida spp. v dveh dneh pred in treh dneh po operaciji.

Izbira protiglivičnih zdravil:

• flukonazol 400 mg/dan,
• liposomski amfotericin B v odmerku 1 mg/(kg x dan).

Kakšna je prognoza za invazivno kandidozo?

Ugotovljeno je bilo, da se pri kandidemiji verjetnost smrtnega izida bolnikov med hospitalizacijo poveča za 1,8–2,5-krat. Pri odraslih je skupna umrljivost v 30 dneh po odkritju kandidemije in ADC 30–70 %, pripisana umrljivost pa 10–49 %. Hkrati približno polovica bolnikov umre v prvih 14 dneh po odkritju kandidemije. Ugotovljeno je bilo, da se skupna in pripisana umrljivost znatno zmanjšata z odstranitvijo (zamenjavo) CVC, zgodnjim in dolgotrajnim protiglivičnim zdravljenjem. Prognostično neugodni dejavniki so indeks APACHE in več kot 18, maligni tumorji, uporaba urinskega in arterijskega katetra, moški spol, uporaba glukokortikoidov. Pri nedonošenčkih je skupna umrljivost v 30 dneh po odkritju kandidemije in ADC 32–40 %. Tudi vrsta patogena ima prognostični pomen. Na primer, kandidemija in C. krusei, C. glabrata in C. albicans povzročajo visoke stopnje skupne in pripisane umrljivosti v primerjavi s C. parapsilosis.