Kaj povzroča cistično fibrozo?

Vzrok za cistično fibrozo je mutacija gena za transmembranski regulator prevodnosti cistične fibroze (CFTR), ki se nahaja na sredini dolgega kraka kromosoma 7. Zaradi genske mutacije postane izloček, ki ga proizvajajo eksokrine žleze, pretirano viskozen, kar povzroča patogenezo bolezni. Odkritih je bilo več kot 1000 različnih mutacijskih variant, ki vodijo do razvoja bolezni z različnimi stopnjami resnosti simptomov.

Mutacije gena v homozigotnem stanju vodijo do motenj sinteze beljakovine, ki tvori kloridni kanal v membranah epitelijskih celic in zagotavlja pasivni transport kloridnih ionov. Zaradi te patologije eksokrine žleze izločajo viskozno sekrecijo z visoko koncentracijo elektrolitov in beljakovin.

Najhujše so lezije bronhopulmonalnega sistema in trebušne slinavke. Za cistično fibrozo je značilna prizadetost dihalnih poti, vendar se zgodnje pljučne spremembe običajno pojavijo po 5-7 tednih otrokovega življenja v obliki hipertrofije bronhialnih sluzničnih žlez in hiperplazije vrčastih celic. Mehanizem samočiščenja bronhijev je moten, kar prispeva k proliferaciji patogene mikroflore in nastanku vnetja - bronhiolitisa in bronhitisa. Nato se razvijejo edem sluznice, sekundarni bronhospazem in zmanjšanje lumna bronhijev, povečana proizvodnja viskoznega bronhialnega izločka, progresivno poslabšanje mukociliarnega očistka - nastane začaran krog bronhialne obstrukcije.

V patogenezi prebavnih motenj imajo glavno vlogo sekretorne motnje, ki temeljijo na zmanjšanju vodno-elektrolitne komponente in zgostitvi trebušnega soka, težavah z odtokom in stagnaciji, kar vodi do širitve izločalnih kanalov, atrofije žleznega tkiva in razvoja fibroze. Razvoj teh sprememb v trebušni slinavki se dogaja postopoma in doseže stopnjo popolnega brazgotinjenja po 2-3 letih. Pride do kršitve izločanja trebušnih encimov (lipaze, tripsina in amilaze) v črevesno votlino.

Najzgodnejši in najresnejši črevesni simptom je mekonijev ileus (obstruktivna zapora terminalnega ileuma zaradi kopičenja viskoznega mekonija), ki se razvije zaradi insuficience trebušne slinavke in disfunkcije žlez tankega črevesa. Po podatkih iz literature se mekonijev ileus pojavi pri 5–15 % bolnikov (v povprečju pri 6,5 %) in velja za znak hude oblike cistične fibroze.

Spremembe v hepatobiliarnem sistemu, ki so običajno dolgo časa asimptomatske, opazimo pri skoraj vseh bolnikih različnih starosti.

Kaj se zgodi pri cistični fibrozi?

Bronhialni sistem

Vrčaste celice in žleze sluznice dihalnih poti proizvajajo veliko količino izločka. Pri cistični fibrozi je za proizvedeni izloček značilna povečana viskoznost, kar povzroči njegovo kopičenje v lumnu bronhijev in bronhiolov ter njihovo popolno ali delno obstrukcijo. Pri cistični fibrozi se že v otroštvu, pogosto v prvem letu življenja, v pljučih oblikujejo pogoji za razmnoževanje patogenih in oportunističnih bakterij. Mehanizmi protimikrobne zaščite, vključno z aktivnim mukociliarnim klirensom, ki je običajno sposoben upreti se zunanjim patogenim povzročiteljem, zatreti in preprečiti razvoj okužbe, so pri cistični fibrozi neučinkoviti. Lokalni obrambni mehanizmi so še posebej močno oslabljeni na ozadju respiratornih virusnih okužb, ki "odpirajo vrata" za prodiranje patogenih mikroorganizmov - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. Kopičenje viskozne sluzi je hranilni medij za mikroorganizme, zaradi njihovega razmnoževanja pa se razvije gnojno vnetje. V pogojih motenega mukociliarnega očistka se obstrukcija poveča, kar vodi do poslabšanja stanja, večje poškodbe tkiva in nastanka začaranega kroga – »obstrukcija-okužba-vnetje«.

Najpogosteje je prvi bakterijski povzročitelj, ki prizadene spodnje dihalne poti, S. aureus (najpogosteje ga izolirajo iz sputuma otrok s cistično fibrozo v prvih letih življenja). Kasneje se v patogeni mikroflori pojavi P. aeruginosa. Če v sputumu otrok, mlajših od 6 mesecev, odkrijemo P. aeruginosa in S. aureus ter druge patogene bakterije, lahko z gotovostjo govorimo o kronični kolonizaciji spodnjih dihal otroka s temi mikroorganizmi. Napredovanje kroničnega infekcijskega procesa, ki ga povzroča P. aeruginosa, običajno spremlja povečanje resnosti simptomov okvare spodnjih dihal in progresivno poslabšanje pljučne funkcije. Nekateri patogeni se lahko preoblikujejo v mukoidne (sluzaste) oblike, ki so odporne na dejavnike imunske obrambe in protimikrobna zdravila. Z razvojem kroničnega infekcijskega procesa spodnjih dihal je P. aeruginosa skoraj nemogoče popolnoma odpraviti.

Zaradi respiratorne virusne okužbe so bolniki s cistično fibrozo pogosto okuženi s H. influenzae, kar vodi do hudih respiratornih motenj. Vloga Burkholderia cepacia pri poškodbah spodnjih dihal pri bolnikih s cistično fibrozo se je povečala. Pri približno 1/3 bolnikov se zaradi okužbe z Burkholderia cepacia pojavijo pogosta poslabšanja infekcijskega in vnetnega procesa v bronhopulmonalnem sistemu. Pojavi se tako imenovani seraaa sindrom, za katerega je značilen razvoj fulminantne pljučnice in sepse (kar kaže na slabo prognozo). Pri drugih bolnikih Burkholderia cepacia ne vpliva bistveno na potek bolezni. Prisotnost B. cepacia v sputumu kaže na veliko tveganje za razvoj superinfekcije s P. aeruginosa, S. aureus in H. influenzae.

Občasno se v sputumu bolnikov s cistično fibrozo pojavijo tudi drugi predstavniki patogene mikroflore - Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Stenotrophomonas mallophilia in druge, katerih vloga v patogenezi cistične fibroze še ni dokončno ugotovljena.

Glivična okužba pljuč se pri cistični fibrozi razvije precej pogosto. Aspergillus fumigatus povzroča najhujšo in klinično očitno obliko mikoze pljuč pri cistični fibrozi - alergijsko bronhopulmonalno aspergilozo, katere incidenca se giblje od 0,6 do 11 %. Če se ne diagnosticira pravočasno in brez ustreznega zdravljenja, se glivična okužba zaplete z nastankom proksimalnih bronhiektazij, kar povzroči hitro povečanje resnosti motenj prezračevanja.

Po S. Verhaeghe et al. (2007) je koncentracija provnetnih citokinov v pljučnem tkivu plodov s cistično fibrozo povečana, kar kaže na zgodnji začetek vnetnih procesov pred razvojem okužbe. Imunološke motnje poslabša dolgotrajna kolonizacija spodnjih dihal s P. aeruginosa. Med razmnoževanjem ti mikroorganizmi proizvajajo dejavnike virulence:

• poškodba epitelija spodnjih dihalnih poti;
• spodbujanje proizvodnje vnetnih mediatorjev;
• povečanje prepustnosti kapilar;
• spodbujanje infiltracije levkocitov v pljučno tkivo.

Trebušna slinavka

Izvodi trebušne slinavke se lahko zamašijo s strdki izločkov, kar se pogosto zgodi že pred rojstvom otroka. Posledično pankreasni encimi, ki jih proizvajajo acinarne celice, ne dosežejo dvanajstnika in se sčasoma kopičijo in aktivirajo v zamašenih izvodilih, kar povzroči avtolizo tkiva trebušne slinavke. Pogosto je trebušna slinavka že v prvem mesecu življenja videti kot skupek cist in vlaknatega tkiva (od tod drugo ime za bolezen - cistična fibroza). Zaradi uničenja eksokrinega dela trebušne slinavke so moteni procesi prebave in absorpcije (predvsem maščob in beljakovin), razvije se pomanjkanje vitaminov, topnih v maščobah (A, D, E in K), kar ob odsotnosti ustreznega zdravljenja vodi do zamude v telesnem razvoju otroka. Pri nekaterih mutacijah gena za transmembranski regulator prevodnosti cistične fibroze se spremembe v trebušni slinavki oblikujejo počasi, njena funkcija pa se ohranja več let.

Prebavila

Mekonijev ileus je blokada distalnega dela tankega črevesa z gostim in viskoznim mekonijem. Je zaplet cistične fibroze, ki se razvije pri novorojenčkih zaradi motenega transporta natrija, klora in vode v tankem črevesu in pogosto vodi do njegove atrezije. Črevesna stena, prekomerno napihnjena z vsebino, lahko poči, kar povzroči razvoj mekonijevega peritonitisa (pogosto se to zgodi še pred rojstvom otroka).

Visoko viskozen izloček črevesnih žlez lahko skupaj z blatom zamaši črevesni lumen tako pri otrocih kot pri odraslih. Najpogosteje se akutna, subakutna ali kronična obstrukcija, ki vodi do razvoja črevesne obstrukcije, pojavi v distalnih delih tankega črevesa in proksimalnih delih debelega črevesa. Invaginacija tankega črevesa pogosto vodi do razvoja črevesne obstrukcije pri otrocih s cistično fibrozo.

Gastroezofagealni refluks pri bolnikih s cistično fibrozo je pogosto posledica zapoznele evakuacije želodčne vsebine, povečane proizvodnje klorovodikove kisline in oslabljene peristaltike želodca. Razvoj gastroezofagealnega refluksa olajša tudi jemanje določenih zdravil, ki zmanjšujejo tonus spodnjega ezofagealnega sfinktra (teofilin, salbutamol), ali določenih vrst fizioterapije. Ponavljajoči se ali stalni refluks želodčne vsebine v požiralnik povzroči razvoj ezofagitisa različne stopnje, včasih - Barrettovega požiralnika. V primeru visokega gastroezofagealnega refluksa sta možna aspiracija želodčne vsebine in razvoj aspiracijske pljučnice.

Koža

Pri cistični fibrozi vsebnost natrijevega klorida v izločkih znojnic presega normalno raven za približno 5-krat. Takšne spremembe v delovanju znojnic je mogoče zaznati že ob rojstvu in trajajo vse življenje bolnika. V vročem podnebju prekomerna izguba natrijevega klorida z znojem vodi do elektrolitskega neravnovesja in presnovne alkaloze, kar povečuje nagnjenost k vročinskemu udaru.

Reproduktivni sistem

Pri moških s cistično fibrozo se primarna azoospermija razvije zaradi prirojene odsotnosti, atrofije ali obstrukcije semenske vrvice. Podobne anomalije v strukturi in delovanju spolnih žlez najdemo tudi pri nekaterih moških, ki so heterozigotni nosilci mutacije gena za transmembranski regulator prevodnosti pri cistični fibrozi.

Zmanjšana plodnost pri ženskah je posledica povečane viskoznosti cervikalne sluzi, zaradi česar spermi težko prehajajo iz nožnice.