Kako se zdravi juvenilni ankilozirajoči spondilitis?

Nefarmakološke metode zdravljenja juvenilnega ankilozirajočega spondilitisa

Pri zdravljenju juvenilnega ankilozirajočega spondilitisa je treba poseben poudarek nameniti učenju bolnika racionalnemu režimu, razvoju pravilnega funkcionalnega stereotipa in skrbno razvitemu naboru terapevtskih vaj (LFK), katerih cilj je omejiti statične obremenitve, ohraniti pravilno držo in ohraniti zadosten obseg gibanja v sklepih in hrbtenici. Pomembno je spodbujati bolnika k vsakodnevnim telesnim vajam, da se prepreči progresivna kifoza. Intenzivno ERT in zlasti balneološke postopke, ki pogosto izzovejo poslabšanja, je treba previdno uporabljati pri bolnikih z JIA, ki imajo aktivne (ali subakutne) manifestacije perifernega artritisa in/ali entezitisa. Magnetno-laserska terapija se lahko uporablja precej široko, zlasti pri zdravljenju koksitisa, pa tudi elektroforeza s 5 % litijevim kloridom, hialuronidazo (lidazo) in drugimi antifibrotičnimi sredstvi.

Zdravljenje juvenilnega ankilozirajočega spondilitisa z zdravili

Cilji zdravljenja juvenilnega ankilozirajočega spondilitisa:

• zatiranje vnetne in imunološke aktivnosti procesa;
• lajšanje sistemskih manifestacij in artikularnega sindroma;
• ohranjanje funkcionalne zmogljivosti sklepov;
• preprečevanje ali upočasnitev uničenja sklepov in invalidnosti bolnika;
• doseganje remisije;
• izboljšanje kakovosti življenja bolnikov;
• zmanjševanje stranskih učinkov zdravljenja.

Terapevtske taktike za juvenilni ankilozirajoči spondilitis se v osnovi ne razlikujejo bistveno od tistih za ankilozirajoči spondilitis pri odraslih. Odvisne so predvsem od spektra kliničnih manifestacij bolezni v določeni fazi.

Nesteroidna protivnetna zdravila

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) so nepogrešljiva pri zdravljenju juvenilnega ankilozirajočega spondilitisa kot simptomatska sredstva, ki lahko zmanjšajo in celo popolnoma lajšajo manifestacije bolečine in vnetja v sklepih.

Seznam nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID), odobrenih za uporabo v pediatrični praksi, je zelo omejen, zlasti za predšolske otroke, za katere je velika večina nesteroidnih protivnetnih zdravil "off-label".

Glede na širok spekter neželenih učinkov, ki jih povzročajo nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), je treba dati prednost novemu razredu nesteroidnih spojin, tako imenovanim selektivnim zaviralcem COX-2. Med zdravili tega razreda se lahko uporablja le nimesulid praktično brez starostnih omejitev; otrokom se predpisuje v odmerku 5 mg/kg na dan. Meloksikam je odobren za uporabo le pri otrocih, starejših od 12 let, v odmerku 0,15–0,25 mg/kg na dan.

Ta sredstva so manj strupena za prebavila in ledvice z dobrim protivnetnim delovanjem.

Nimesulid, ki ima poleg antihistaminskega in antibradikinin delovanja, služi kot zdravilo izbire za bolnike s sočasnimi alergijskimi boleznimi in bronhialno astmo, velja pa tudi za najbolj patogenetično utemeljeno zdravilo, saj je derivat sulfonanilida, sorodnega sulfasalazinu. Pri bolnikih z visoko aktivnostjo bolezni je možno postopno kopičenje protivnetnega potenciala selektivnih zaviralcev COX-2 v 2-3 tednih, tj. izrazit protivnetni učinek zdravil se morda ne pojavi tako hitro kot pri uporabi indometacina ali visokih odmerkov diklofenaka. Vendar pa je po doseganju terapevtskega učinka protivnetni učinek tega zdravila skoraj enak učinkovitosti diklofenaka. Poudariti je treba, da se pri nekaterih bolnikih z zelo aktivnim juvenilnim ankilozirajočim spondilitisom, pa tudi pri odraslih z ankilozirajočim spondilitisom, pojavi selektivna učinkovitost indometacina z nezadostnim odzivom na katero koli drugo nesteroidno protivnetno zdravilo (NSAID). Ti redki bolniki so prisiljeni jemati indometacin, kljub najvišji pogostosti neželenih učinkov, ki jih povzroča med vsemi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID).

Indometacin se otrokom predpisuje v odmerku 2,5 mg/kg telesne teže na dan. Diklofenak se uporablja tudi v podobnem odmerku (2,5–3 mg/kg). Uspešno se lahko uporablja naproksen v odmerku 10–15 mg/kg (za kratek čas za zaviranje aktivnosti – 20 mg/kg) ali piroksikam (0,3–0,6 mg/kg pri otrocih, starejših od 12 let), pri čemer je treba pozabiti na visoko gastrointestinalno toksičnost slednjega. Druga nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) so za JIA praviloma neučinkovita.

Splošna priporočila za trajanje uporabe nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) pri juvenilnem idiopatskem artritisu (JIA) so osredotočena na ohranjanje znakov aktivnosti bolezni, predvsem sklepnega sindroma. Po olajšanju znakov aktivnosti je treba zdravljenje z NSAID nadaljevati še 1,5–2 meseca.

Osnovno protivnetno zdravljenje juvenilnega ankilozirajočega spondilitisa

Indikacije za uporabo zdravil, ki spreminjajo potek bolezni (osnovnih zdravil), so vztrajna aktivnost bolezni s perifernim artritisom, entezitisom in uveitisom. Priporočljivo in patogenetično upravičeno je uporabljati sulfasalazin kot osnovno zdravilo v odmerku 30–50 mg/kg na dan (skupaj ne več kot 2 g na dan).

Da bi preprečili resne neželene učinke, ki se lahko pojavijo pri majhnem deležu bolnikov z individualnimi presnovnimi značilnostmi (tip počasne acetilacije), se polni dnevni terapevtski odmerek doseže postopoma, v 1,5–3 tednih, začenši z 0,25 g/dan pod nadzorom splošnega počutja in analize periferne krvi. Sulfasalazinu se je treba izogibati pri bolnikih z nefropatijo IgA, saj lahko poslabša resnost urinskega sindroma.

^{V zadnjih letih se metotreksat v odmerku 10 mg/m2} na teden uporablja kot osnovno zdravilo za juvenilni ankilozirajoči spondilitis, pri nekaterih bolnikih pa je upravičena uporaba kombinacije sulfasalazina in metotreksata. Metotreksat se predpisuje peroralno ali intramuskularno (subkutano) na določen dan v tednu, pri čemer je za parenteralno pot uporabe značilna boljša prenašanost in večja učinkovitost zaradi boljše biološke uporabnosti v primerjavi s peroralno potjo uporabe. Metotreksat se predpisuje v primerih vztrajne klinične in laboratorijske aktivnosti, odporne na zdravljenje, zlasti v kombinaciji z erozivnim artritisom majhnih sklepov stopal, ponavljajočim se uveitisom in pri bolnikih z IgA nefropatijo. Za izboljšanje prenašanja metotreksata se uporablja tudi folna kislina. Na dan uporabe je priporočljivo ukiniti nesteroidna protivnetna zdravila (zlasti diklofenak) ali zmanjšati odmerek.

Pri znatnem deležu bolnikov z juvenilnim ankilozirajočim spondilitisom se osnovno zdravljenje ne uporablja bodisi zaradi slabe tolerance sulfasalazina in nezmožnosti jemanja metotreksata (na primer ob sočasnih žariščih okužbe, pogostih virusnih boleznih, erozivnem gastroduodenitisu) bodisi zaradi pomanjkanja kliničnih indikacij za predpisovanje osnovnih zdravil. Naše izkušnje, skladne z mnenjem večine drugih raziskovalcev, kažejo, da so osnovna zdravila neučinkovita pri izoliranih lezijah hrbtenice (tako imenovana centralna oblika juvenilnega ankilozirajočega spondilitisa).

Zdravljenje juvenilnega ankilozirajočega spondilitisa z glukokortikoidi

Včasih je treba predpisati kortikosteroide v odmerku 0,2–0,5 mg/kg na dan kot ekvivalent visokih odmerkov nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID). Uporaba kortikosteroidov je upravičena pri bolnikih z dolgotrajno vztrajno visoko aktivnostjo bolezni z izrazitimi stabilnimi premiki parametrov humoralne imunosti, pa tudi pri razvoju sistemskih manifestacij, kot sta nefropatija ali uveitis, povezana z IgA, pod pogojem, da je uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil v ustreznih odmerkih neučinkovita. Pri bolnikih s prevladujočimi simptomi aksialne skeletne okvare, zlasti s hudo vnetno bolečino in okorelostjo v hrbtenici, zmanjšanjem dihalne ekskurzije, je učinkovita tridnevna pulzna terapija z metilprednizolonom 15 mg/kg (tako kot enkratni cikel kot tudi programsko, na primer četrtletno).

Velikega pomena je izvajanje intraartikularnih injekcij, pa tudi vnos kortikosteroidov na mesta najbolj izrazitega entezitisa in tenosinovitisa. Za intraartikularne injekcije se uporabljajo kortikosteroidi s podaljšanim sproščanjem: betametazonski pripravki, triamcinolon in redkeje metilprednizolon. V evropskih državah in Severni Ameriki se v pediatrični praksi za intraartikularne injekcije uporablja skoraj izključno triamcinolon heksacetonid, ki je v kontroliranih študijah večkrat dokazal svojo prednost pred drugimi zdravili.

Zdravljenje juvenilnega ankilozirajočega spondilitisa z anticitokini

Nenehno iskanje učinkovitih načinov patogenetskega zdravljenja revmatičnih bolezni je v zadnjih letih privedlo do uvedbe anticitokinskih zdravil v klinično prakso, predvsem zaviralcev faktorja tumorske nekroze (TNF-a). Infliksimab, ki je monoklonsko protitelo proti TNF-a, in etanercept (topni receptor TNF-a). Uspešno se uporabljata v najhujših primerih seronegativnega spondiloartritisa pri odraslih; zdravila so zelo učinkovita pri zelo aktivnem spondiloartritisu pri otrocih. Možnost aktivne uporabe teh zdravil je omejena s starostnimi omejitvami, saj niso registrirana za uporabo pri otrocih in jih je mogoče predpisati le v posebnih kliničnih situacijah za premagovanje odpornosti na zdravila, če ni kontraindikacij (žarišča kronične okužbe, tuberkulozna okužba, tveganje za novotvorbe itd.). Dolgoletne izkušnje z uporabo infliksimaba pri spondiloartritisu pri odraslih so pokazale možnost stabilnega zmanjšanja aktivnosti bolezni in izboljšane prognoze. Infliksimab se daje v povprečnem odmerku 5 mg/kg intravensko kapalno v presledkih 2 tednov, 4 tednov (med drugo in tretjo infuzijo) in nato vsakih 8 tednov. Kontraindikacije za uporabo infliksimaba so nezdravljena infekcijska žarišča, zlasti tuberkulozna okužba.

Uporaba racionalnih režimov zdravljenja bolnikov z juvenilnim ankilozirajočim spondilitisom, njegova pravočasna korekcija v primeru neučinkovitosti ali pojava novih simptomov omogoča doseganje nadzora nad aktivnostjo patološkega procesa pri veliki večini bolnikov in znatno izboljšanje prognoze.

Ocena učinkovitosti zdravljenja juvenilnega ankilozirajočega spondilitisa

V klinični praksi so merila za učinkovitost zdravljenja zmanjšanje pogostosti in resnosti recidivov perifernega artritisa in entezitisa, zmanjšanje laboratorijske aktivnosti in izboljšanje funkcionalne zmogljivosti, doseženo kot posledica uporabe zdravil. Učinek uporabe nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID), kortikosteroidov (peroralnih in intraartikularnih) in bioloških zdravil se pojavi v kratkem času – običajno v prvih nekaj dneh. Nasprotno pa lahko učinek osnovnih zdravil, ki spreminjajo bolezen, pričakujemo šele po 2–3 mesecih uporabe, s postopnim povečanjem učinkovitosti, ko se zdravilo kopiči med dolgotrajno uporabo.

V znanstvenih raziskavah in kliničnih preskušanjih se za ocenjevanje učinkovitosti zdravljenja uporabljajo posebne metode. Pri odraslih z AS se uporablja kombinirani indeks BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), ki na podlagi vprašalnika za bolnika z uporabo 100-milimetrske vizualne analogne lestvice BASDAI ocenjuje pet kliničnih kazalnikov: bolečino v hrbtenici, bolečino v sklepih, trajanje in resnost bolečine v hrbtenici, utrujenost ter stopnjo nelagodja, ki se pojavi med palpacijo katerega koli področja. Indeks BASDAI se zaradi pomanjkanja validacije ne uporablja za ocenjevanje učinkovitosti zdravljenja pri otrocih, prav tako pa tudi ne obstajajo posebne različice vprašalnikov. V pediatrični praksi se v ta namen pri JIA lahko uporabi metoda, razvita v zadnjih letih za JIA. Po tej metodi se ocenjuje šest kazalnikov:

• število "aktivnih" sklepov (upošteva se 75 sklepov);
• število sklepov z omejeno funkcijo ( upošteva se 75 sklepov);
• ESR in/ali C-reaktivni protein;
• celotna ocena aktivnosti bolezni po mnenju zdravnika (VAS);
• ocena splošnega počutja po mnenju pacienta ali njegovih staršev (VAS);
• ocena funkcionalne zmogljivosti z uporabo vprašalnika za oceno zdravja otroštva (CHAQ).

Dinamika navedenih kazalnikov med procesom zdravljenja daje podlago za presojo stopnje učinkovitosti: 30-odstotno izboljšanje kazalnikov nam omogoča, da učinek štejemo za zmerno pozitiven, 50 % - dober; 70 % - zelo dober.

Zapleti in stranski učinki zdravljenja juvenilnega ankilozirajočega spondilitisa

Obseg neželenih učinkov zdravljenja z zdravili se razlikuje in je odvisen od farmakološke skupine, pa tudi od uporabljenega zdravila.

Spekter neželenih učinkov nesteroidnih protivnetnih zdravil vključuje naslednje, navedene po vrstnem redu pomembnosti:

• gastropatija v obliki dispepsije in/ali razvoj poškodb sluznice zgornjih prebavil, ki jih povzročajo nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), najbolj značilna za indometacin, acetilsalicilno kislino, piroksikam, diklofenak;
• hepatotoksičnost, ki je možna pri uporabi katerega koli nesteroidnega protivnetnega zdravila (NSAID), najpogosteje diklofenaka;
• nefrotoksičnost, ki se pojavi pri uporabi katerih koli nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID), vključno s selektivnimi zaviralci COX-2;
• mielotoksičnost, značilna za fenilbutazon, indometacin;
• neželeni učinki centralnega živčnega sistema, opaženi pri uporabi acetilsalicilne kisline, indometacina in včasih ibuprofena;
• povečana hondrodestrukcija, značilna za indometacin.

Najpomembnejši neželeni učinki sulfasalazina in metotreksata so potencialna hepatotoksičnost, pa tudi idiosinkratični neželeni učinki, značilni za celotno skupino antimetabolitov, ki so odvisni od individualnih značilnosti posameznega bolnika. Pri uporabi metotreksata se pojavijo dispeptične reakcije, katerih pogostost se povečuje z naraščajočim trajanjem jemanja zdravila.

Uporaba bioloških zdravil, zlasti sodobnih zaviralcev TNF-a, je povezana z visokim tveganjem za razvoj oportunističnih okužb, pa tudi s hipotetičnim tveganjem za povečanje pojavnosti neoplazem.

Strogo upoštevanje priporočil glede indikacij in odmerkov zdravil ter spremljanje neželenih učinkov pomaga preprečiti razvoj zapletov in pomemben del neželenih učinkov.

Napake in neupravičena imenovanja

Najpogostejše napake pri zdravljenju juvenilnega ankilozirajočega spondilitisa se nanašajo na neupravičeno predpisovanje glukokortikosteroidov z razvojem eksogenega hiperkorticizma (najpogosteje v situacijah, ko se diagnoza zmotno razlaga kot juvenilni revmatoidni artritis). Včasih se bazična zdravila neupravičeno uporabljajo v primeru prekomerne diagnoze spondiloartritisa pri bolnikih s perifernim artritisom in nerevmatično patologijo hrbtenice. Izolirana poškodba aksialnega skeleta pri zanesljivem juvenilnem ankilozirajočem spondilitisu prav tako ni zadostna podlaga za bazično zdravljenje, saj je glavna točka uporabe patogenetskega delovanja teh zdravil periferni artritis in entezitis. Uporaba aktivne fizioterapije in balneoterapije pri bolnikih z "aktivnim" sindromom perifernih sklepov in entezitisom lahko povzroči resne posledice. Podcenjevanje komorbidnih okužb pred začetkom imunosupresivnega zdravljenja z metotreksatom in biološkimi zdravili lahko povzroči potencialno nevarne zaplete.

Kirurške metode zdravljenja juvenilnega ankilozirajočega spondilitisa

Po splošno sprejetem mnenju juvenilni pojav spondiloartritisa določa neugodno prognozo glede destruktivne poškodbe sklepov, zlasti kolčnih sklepov. V zvezi s tem 20–25 % bolnikov z juvenilnim ankilozirajočim spondilitisom v odrasli dobi potrebuje endoprotetiko velikih sklepov.

Pri pediatričnih bolnikih s fiksnimi kontrakturami kolčnih sklepov se lahko uspešno uporabijo metode kirurškega zdravljenja z nizko travmo - mioaduktofasciotomija, uporaba distrakcijskega sistema, kar izboljša funkcijo in podaljša čas endoprotetike.

Napoved

Prognoza za življenje in dolgoročno ohranitev funkcionalne sposobnosti je na splošno ugodna. V primeru dolgotrajnega juvenilnega ankilozirajočega spondilitisa je praviloma že v odrasli dobi vzrok invalidnosti lahko uničenje kolčnih sklepov, ki zahteva endoprotetiko, ali ankiloza medvretenčnih sklepov vratne hrbtenice. Okvara oči ima redko neugoden potek; aortitis poslabša prognozo in je lahko vzrok smrti, kar se zgodi izjemno redko. Na umrljivost pri juvenilnem ankilozirajočem spondilitisu vpliva amiloidoza, zato je še posebej pomembno pravočasno in ustrezno zdravljenje aktivnega vnetnega procesa.

Možne poti razvoja juvenilnega ankilozirajočega spondilitisa in njegovo prognozo mora upoštevati pediatrični revmatolog pri profesionalni orientaciji in socialni rehabilitaciji mladostnikov. Priporočljivo je, da se s starejšimi bolniki in njihovimi starši pogovorimo o problemu genetske osnove bolezni kot dejavniku tveganja za prihodnje potomce. Glede na literaturo tveganje, da bo oče s HLA-B27 heterozigotnim genom prenesel bolezen na sina, ni večje od 5 %, na hčer pa še manjše. Sistematično dolgotrajno zdravniško opazovanje s spremljanjem laboratorijskih parametrov in pravočasna korekcija zdravljenja lahko znatno zmanjšata tveganje za zaplete juvenilnega ankilozirajočega spondilitisa in izboljšata prognozo.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]