Kancerogeneza: teorije in stopnje

Sedaj je ugotovljeno, da je rak oziroma maligna neoplazma bolezen genetskega aparata celice, za katero so značilni dolgotrajni kronični patološki procesi oziroma, preprosteje rečeno, karcinogeneza, ki se v telesu razvijajo desetletja. Zastarele predstave o minljivosti tumorskega procesa so se umaknile sodobnejšim teorijam.

Proces preobrazbe normalne celice v tumorsko celico povzroča kopičenje mutacij, ki jih povzročijo poškodbe v genomu. Pojav teh poškodb je posledica endogenih vzrokov, kot so napake pri replikaciji, kemična nestabilnost baz DNK in njihova modifikacija pod vplivom prostih radikalov ter pod vplivom zunanjih vzročnih dejavnikov kemične in fizikalne narave.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Teorije karcinogeneze

Preučevanje mehanizmov transformacije tumorskih celic ima dolgo zgodovino. Do danes je bilo predlaganih veliko konceptov za razlago karcinogeneze in mehanizmov, s katerimi se normalna celica transformira v rakavo celico. Večina teh teorij je zgolj zgodovinskega pomena ali pa je del univerzalne teorije karcinogeneze, ki jo trenutno sprejema večina patologov – teorije onkogenov. Onkogena teorija karcinogeneze je omogočila bližje razumevanju, zakaj različni etiološki dejavniki v bistvu povzročajo eno bolezen. Bila je prva enotna teorija o nastanku tumorjev, ki je vključevala dosežke na področju kemične, sevalne in virusne karcinogeneze.

Osnovna načela onkogenske teorije sta v zgodnjih sedemdesetih letih prejšnjega stoletja oblikovala R. Huebner in G. Todaro, ki sta predlagala, da genetski aparat vsake normalne celice vsebuje gene, katerih nepravočasna aktivacija ali disfunkcija lahko povzroči, da normalna celica postane rakava.

V zadnjih desetih letih je onkogena teorija karcinogeneze in raka dobila svojo sodobno obliko in jo je mogoče zreducirati na več temeljnih postulatov:

• onkogeni - geni, ki se aktivirajo v tumorjih, kar povzroča povečano proliferacijo in razmnoževanje ter zaviranje celične smrti; onkogeni kažejo transformativne lastnosti v transfekcijskih poskusih;
• nemutirani onkogeni delujejo v ključnih fazah procesov proliferacije, diferenciacije in programirane celične smrti, pri čemer so pod nadzorom telesnih signalnih sistemov;
• genetske poškodbe (mutacije) v onkogenih vodijo do sprostitve celice iz zunanjih regulatornih vplivov, kar je osnova za njeno nenadzorovano delitev;
• Mutacija v enem onkogenu je skoraj vedno kompenzirana, zato proces maligne transformacije zahteva kombinirane motnje v več onkogenih.

Kancerogeneza ima tudi drugo plat problema, ki se nanaša na mehanizme zaviranja maligne transformacije in je povezana s funkcijo tako imenovanih antionkogenov (supresorskih genov), ki imajo običajno inaktivacijski učinek na proliferacijo in spodbujajo indukcijo apoptoze. Antionkogeni so sposobni povzročiti reverzijo malignega fenotipa v transfekcijskih poskusih. Skoraj vsak tumor vsebuje mutacije v antionkogenih v obliki delecij in mikromutacij, inaktivacijske poškodbe supresorskih genov pa se pojavljajo veliko pogosteje kot aktivacijske mutacije v onkogenih.

Kancerogeneza vključuje molekularno genetske spremembe, ki obsegajo naslednje tri glavne komponente: aktivirajoče mutacije v onkogenih, inaktivirajoče mutacije v antikogenih in genetsko nestabilnost.

Na splošno se kancerogeneza na sodobni ravni obravnava kot posledica motnje normalne celične homeostaze, ki se izraža v izgubi nadzora nad razmnoževanjem in v krepitvi celičnih obrambnih mehanizmov pred delovanjem apoptoznih signalov, torej programirane celične smrti. Zaradi aktivacije onkogenov in zaustavitve delovanja supresorskih genov rakava celica pridobi nenavadne lastnosti, ki se kažejo v imortalizaciji (nesmrtnosti) in sposobnosti premagovanja tako imenovanega replikativnega staranja. Mutacijske motnje v rakavi celici zadevajo skupine genov, odgovornih za nadzor proliferacije, apoptoze, angiogeneze, adhezije, transmembranskih signalov, reparacije DNK in stabilnosti genoma.

Katere so faze karcinogeneze?

Kancerogeneza, torej razvoj raka, poteka v več fazah.

Kancerogeneza v I. fazi – transformacijska (iniciacijska) faza – je proces pretvorbe normalne celice v tumorsko (rakavo) celico. Transformacija je posledica interakcije normalne celice s transformirajočim sredstvom (karcinogenom). Med kancerogenezo v I. fazi pride do nepovratnih motenj v genotipu normalne celice, zaradi katerih preide v stanje, predisponirano za transformacijo (latentna celica). Med iniciacijsko fazo kancerogen ali njegov aktivni presnovek interagira z nukleinskimi kislinami (DNK in RNK) in beljakovinami. Poškodba celice je lahko genetske ali epigenetske narave. Genetske spremembe so kakršne koli modifikacije v zaporedjih DNK ali številu kromosomov. Sem spadajo poškodbe ali reorganizacija primarne strukture DNK (na primer genske mutacije ali kromosomske aberacije) ali spremembe v številu kopij genov ali integriteti kromosomov.

Kancerogeneza v drugi fazi je aktivacijska ali promocijska faza, katere bistvo je proliferacija transformirane celice, nastanek klona rakavih celic in tumorja. Ta faza kancerogeneze je za razliko od iniciacijske faze reverzibilna, vsaj v zgodnji fazi neoplastičnega procesa. Med promocijo inicirana celica pridobi fenotipske lastnosti transformirane celice zaradi spremenjene genske ekspresije (epigenetski mehanizem). Pojav rakave celice v telesu ne vodi nujno do razvoja tumorske bolezni in smrti organizma. Za indukcijo tumorja je potrebna dolgotrajna in relativno neprekinjena izpostavljenost promotorju.

Promotorji imajo na celice različne učinke. Vplivajo na stanje celičnih membran, ki imajo specifične receptorje za promotorje, zlasti aktivirajo membransko proteinsko kinazo, vplivajo na diferenciacijo celic in blokirajo medcelične povezave.

Rastoči tumor ni zamrznjena, stacionarna tvorba z nespremenjenimi lastnostmi. Med rastjo se njegove lastnosti nenehno spreminjajo: nekatere značilnosti se izgubijo, druge se pojavijo. Ta razvoj lastnosti tumorja se imenuje "progresija tumorja". Progresija je tretja faza rasti tumorja. Končno, četrta faza je rezultat tumorskega procesa.

Kancerogeneza ne povzroča le trajnih sprememb v celičnem genotipu, temveč ima tudi različne učinke na ravni tkiv, organov in organizmov, kar v nekaterih primerih ustvarja pogoje, ki spodbujajo preživetje transformirane celice, pa tudi posledično rast in napredovanje neoplazem. Po mnenju nekaterih znanstvenikov se ta stanja pojavijo kot posledica hudih disfunkcij nevroendokrinega in imunskega sistema. Nekatere od teh sprememb se lahko razlikujejo glede na značilnosti kancerogenih snovi, kar je lahko zlasti posledica razlik v njihovih farmakoloških lastnostih. Najpogostejše reakcije na kancerogenezo, ki so bistvene za nastanek in razvoj tumorja, so spremembe v ravni in razmerju biogenih aminov v osrednjem živčnem sistemu, zlasti v hipotalamusu, ki med drugim vplivajo na hormonsko posredovano povečanje celične proliferacije, pa tudi na motnje v presnovi ogljikovih hidratov in lipidov ter spremembe v delovanju različnih delov imunskega sistema.