Kronična ledvična odpoved - Vzroki in patogeneza

Glavni vzroki za kronično ledvično odpoved so endokrine in žilne bolezni. Odstotek bolnikov z diabetično nefropatijo, aterosklerotično in hipertenzivno nefroangiosklerozo med vsemi bolniki na kronični dializi nenehno narašča.

Vzroki za kronično odpoved ledvic:

• Vnetno: kronični glomerulonefritis, kronični pielonefritis, okvara ledvic pri sistemskih boleznih vezivnega tkiva (sistemski eritematozni lupus, revmatoidni artritis, skleroderma, nekrotizirajoči vaskulitis, hemoragični vaskulitis), tuberkuloza, HIV nefropatija, HCV nefritis, HBV nefritis, malarijska nefropatija, shistosomska nefropatija.
• Presnovne in endokrine motnje: sladkorna bolezen tipa 1 in 2, protin, amiloidoza (AA, AL), idiopatska hiperkalciurija, oksaloza, cistinoza.
• Žilne bolezni: maligna hipertenzija, ishemična bolezen ledvic, hipertenzija.
• Dedne in prirojene bolezni: policistična bolezen, segmentna hipoplazija, Alportov sindrom, refluksna nefropatija, Fanconijeva nefronoftiza, dedna onihoartroza, Fabryjeva bolezen.
• Obstruktivna nefropatija: nefrolitiaza, tumorji sečil, hidronefroza, urogenitalna shistosomiaza.
• Strupena in z zdravili povzročena nefropatija: analgetik, ciklosporin, kokain, heroin, alkohol, svinec, kadmij, sevanje, ki ga povzroča germanijev dioksid.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patogeneza kronične ledvične odpovedi

Kronično ledvično odpoved povzroča predvsem zadrževanje vode in nizkomolekularnih snovi v ledvicah, kar moti homeostazo. Med najpomembnejše motnje homeostaze spadajo:

• hiperhidracija;
• zadrževanje natrija;
• arterijska hipertenzija, odvisna od volumna Ca ^+;
• hiperkaliemija;
• hiperfosfatemija;
• hipermagneziemija;
• metabolična acidoza;
• azotemija s hiperurikemijo.

Hkrati kronična ledvična odpoved povzroča kopičenje uremičnih toksinov iz frakcij "srednjih molekul", ki povzročajo uremično encefalopatijo in polinevropatijo, pa tudi beta2 mikroglobulina, glikoziliranih beljakovin in številnih citokinov. Kot odgovor na zmanjšanje filtracijske funkcije z zadrževanjem natrija, kalija, fosforja in H ⁺ ionov v telesu se poveča proizvodnja aldosterona, antidiuretičnih (ADH), natriuretičnih in obščitničnih (PTH) hormonov, ki pridobijo lastnosti uremičnih toksinov.

Krčenje ledvičnega parenhima vodi do pomanjkanja eritropoetina (epoetina), presnovkov vitamina D3 _, vazodepresorskih prostaglandinov in aktivacije ledvičnega sistema RAAS, kar povzroči razvoj anemije, renin-odvisne hipertenzije in uremičnega hiperparatiroidizma. Patogeneza hipertenzije pri kronični ledvični odpovedi je posledica tudi aktivacije simpatičnega živčnega sistema ledvic, kopičenja uremičnih zaviralcev NO-sintetaze (asimetrični dimetilarginin) in digoksinu podobnih presnovkov ter odpornosti na inzulin in leptin. Odsotnost nočnega znižanja krvnega tlaka pri ledvični hipertenziji je povezana z uremično polinevropatijo.

Simptomi kronične ledvične odpovedi, ki jo povzroča neravnovesje vode in elektrolitov ter hormonsko neravnovesje

Sistemi	Klinični znaki
Kardiovaskularni	Hipertenzija, hipertrofija levega prekata, kardiomiopatija, kronično srčno popuščanje, akutni koronarni sindrom
Endotelijski	Progresivna sistemska ateroskleroza
Hematopoeza	Anemija, hemoragični sindrom
Kost	Fibrozni osteitis, osteomalacija
Prebavila	Peptični ulkusi, angiodisplazija gastrointestinalne sluznice, sindrom malabsorpcije
Imunski	Prenašanje virusov in bakterij, infekcijske in onkološke bolezni, disbakterioza
Spolno	Hipogonadizem, ginekomastija
Presnova beljakovin	Hiperkatabolizem, sindrom podhranjenosti*
Presnova lipidov	Hiperlipidemija, oksidativni stres
Presnova ogljikovih hidratov	Inzulinska rezistenca. de novo diabetes

* Podhranjenost - sindrom pomanjkanja beljakovin in energije.

Kardiovaskularna patologija je na prvem mestu med vzroki smrti pri kronični ledvični odpovedi.

• Uremična kardiomiopatija, ki jo povzroča hipertenzija, se kaže s koncentrično hipertrofijo levega prekata (LVH). Pri uremični kardiomiopatiji, ki jo povzroča preobremenitev z volumnom (hipervolemija, anemija), se razvije ekscentrična hipertrofija levega prekata z njegovo stalno postopno dilatacijo. Za hudo uremično kardiomiopatijo je značilna sistolična ali diastolična disfunkcija s kroničnim srčnim popuščanjem (CHF).
• Napredovanje ateroskleroze pri kronični ledvični odpovedi povzročajo generalizirana endotelijska disfunkcija, hipertenzija, hiperfosfatemija, aterogena hiperlipidemija, hiperinzulinemija, neravnovesje aminokislin (pomanjkanje arginina, presežek homocisteina). Hiperfosfatemija ne le pospeši napredovanje kronične ledvične odpovedi in povzroči hiperplazijo obščitničnih žlez, temveč deluje tudi kot dejavnik tveganja za umrljivost zaradi kardiovaskularnih zapletov kronične ledvične odpovedi, neodvisno od uremičnega hiperparatiroidizma.

Napredovanje: vodilna vloga nespecifičnih mehanizmov

Hitrost napredovanja kronične ledvične odpovedi je sorazmerna s stopnjo skleroze ledvičnega parenhima in jo v veliki meri vnaprej določa etiologija nefropatije.

• Napredovanje kronične ledvične odpovedi pri kroničnem nefritisu je odvisno od njene klinične variante in morfološkega tipa (glejte "Glomerulonefritis"). Kronična ledvična odpoved pri nefrotičnem ali mešanem nefritisu (FSGS ali mezangiokapilarni) se praviloma razvije v 3. do 5. letu bolezni.
• Kronična ledvična odpoved pri amiloidozi AA je po hitrosti napredovanja primerljiva z difuznim nefritisom. Razvija se na ozadju persistentnega nefrotskega sindroma v okviru hepatospleničnega sindroma, malabsorpcijskega sindroma, adrenalne insuficience. Včasih se pojavi akutna tromboza ledvične vene.
• Kronična ledvična odpoved pri diabetični nefropatiji napreduje hitreje kot pri latentnem nefritisu in kroničnem pielonefritisu. Mesečna stopnja zmanjšanja filtracijske funkcije pri diabetični nefropatiji je neposredno sorazmerna s stopnjo hiperglikemije, resnostjo hipertenzije in količino proteinurije. Pri 20 % bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 opazimo še posebej hiter razvoj kronične ledvične odpovedi zaradi razvoja ireverzibilne akutne ledvične odpovedi: prerenalne, ledvične, postrenalne (glejte "akutna ledvična odpoved").
• Kronična ledvična odpoved pri kroničnem pielonefritisu in policistični bolezni napreduje počasi, zato se osteodistrofija in uremična polinevropatija včasih pojavita že v konzervativni fazi kronične ledvične odpovedi, prva klinična simptoma kronične ledvične odpovedi pa sta poliurija in sindrom ledvic, ki zapravljajo sol.

Nespecifični, nevnetni mehanizmi, ki sodelujejo pri napredovanju kronične ledvične odpovedi:

• hipertenzija;
• proteinurija (več kot 1 g/l);
• bilateralna stenotična ateroskleroza ledvičnih arterij;
• preobremenjenost hrane z beljakovinami, fosforjem, natrijem;

Dejavniki, ki prispevajo k pospeševanju napredovanja kronične ledvične odpovedi

Poslabšanje avtoregulacije glomerularnega pretoka krvi	Povzroča poškodbe glomerulov z razvojem glomeruloskleroze
Zmanjšano delovanje ledvičnega parenhima Nalaganje natrijevega klorida Aktivacija ledvičnega RAAS Hiperglikemija, ketonemija Hiperprodukcija NO, prostaglandinov, rastnega hormona Kajenje Uporaba alkohola, kokaina Oksidativni stres	Hipertenzija z motnjo cirkadianega ritma Obogatitev z beljakovinami in fosfati Hiperprodukcija angiotenzina II, aldosterona Glikozilacija albumina, beljakovin glomerularne bazalne membrane Hiperparatiroidizem (CachP > 60) Ateroskleroza ledvičnih arterij Proteinurija > 1 g/l Hiperlipidemija

• kajenje;
• odvisnost;
• hiperparatiroidizem;
• aktivacija RAAS;
• hiperaldosteronizem;
• glikozilacija tkivnih beljakovin (pri diabetični nefropatiji).

Med dejavnike, ki poslabšajo potek kronične ledvične odpovedi, spadajo tudi sočasne akutne okužbe (vključno z okužbo sečil), akutna obstrukcija sečevoda in nosečnost. Poleg tega v pogojih uremične okvare avtoregulacije glomerularnega pretoka krvi motnje vodno-elektrolitskega ravnovesja zlahka povzročijo spazem aferentne arteriole. Zato se prerenalna akutna ledvična odpoved še posebej pogosto razvije pri kronični ledvični odpovedi. Pri kronični ledvični odpovedi se znatno poveča tveganje za okvaro ledvic, ki jo povzročijo zdravila, z razvojem akutne ledvične odpovedi.

Kot odgovor na progresivno zmanjšanje delovanja ledvičnega parenhima se pojavi od angiotenzina II odvisen spazem eferentne glomerularne arteriole skupaj z od prostaglandina odvisno vazodilatacijo aferentne arteriole, kar spodbuja hiperfiltracijo. Vztrajna hiperfiltracija in intraglomerularna hipertenzija vodita v glomerularno hipertrofijo z glomerularno okvaro, glomerulosklerozo in napredovanjem kronične ledvične odpovedi.