Kronični hepatitis B: zdravljenje

Bolnika je treba pregledati zaradi nalezljivosti. To je še posebej pomembno, če je HBeAg pozitiven. Ločeno je treba družino in spolni partner pacienta preučiti za HBsAg in anti-HBc, v primeru negativnih rezultatov raziskav, ki jih priporočamo za cepljenje proti hepatitisu B.

Počitek ni potreben. Fizično obremenitev je treba dozirati. Moč je normalno. Izogibajte se uživanju alkohola, saj to izboljša prognozo za nosilce HBsAg. Vendar pa je 1-2 kozarca vina ali piva na dan sprejemljivo, če je del pacientovega življenjskega sloga.

Večina bolnikov s kroničnim hepatitisom B vodi v normalno življenje. Potrebna je psihološka podpora, da se prepreči "umik v bolezen".

Potrebno je ugotoviti, kako bolan je bolnik, kako resni so simptomi ali jetrna odpoved. Preverjanje jetrne biopsije je običajno pred imenovanjem terapije. Zaradi očitne prisotnosti hudega kroničnega hepatitisa in ciroze je nujno treba obravnavati vprašanje zdravljenja. Pristop k bolnikom z visoko nalezljivostjo v replikativni fazi in bolnikih z nizko kontagioznostjo v fazi integracije virusa je drugačen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

HBeAg- in HBV-DNK pozitivni bolniki

Zdravljenje kroničnega hepatitisa B, ki je usmerjena k zatiranju kužnih, uničuje virus, ki preprečuje razvoj jetrne ciroze in morebiti hepatocelularni karcinom. Št Postopek zdravljenja ne razreši bolnika virusa pa uspešno protivirusna terapija zmanjšuje resnost procesa in posledično nekrozo hepatocitov.

Interferon-a

Razmislite o možnosti uporabe interferona-a (IFN-a), tako limfoblastoida kot rekombinantnega. Interferon izboljša izražanje beljakovin razreda I HLA in lahko poveča aktivnost interleukina-2 (IL-2) in s tem uniči prizadete hepatocite.

Interferon pri zdravljenju HBeAg pozitivnih bolnikov: metaanaliza (15 študij)

	Izguba,%
	HBsAg	HBeAg
Pri zdravljenju IFN	7.8	33
Spontano	1.8	12. Mesto

Interferon-a se uporablja samo pri bolnikih s ponavljajočim se HBV, kar se ugotovi s pozitivnimi testi za HBeAg in HBV-DNA in, če je potrebno, HBeAg v hepatocitih.

V skladu s shemami, sprejetimi v Združenih državah, se 5 milijonov enot dnevno ali 10 milijonov enot trikrat tedensko subkutano 16 tednov. Ti odmerki so višji od tistih v Evropi in povzročajo številne neželene učinke, zato je pogostost prekinitve zdravljenja visoka. Povečanje trajanja zdravljenja ali uporabe višjih odmerkov zdravila ne vpliva na učinkovitost zdravljenja.

Zgodnji sistemski neželeni učinki so ponavadi prehodni, pojavijo se v prvem tednu zdravljenja 4-8 ur po injiciranju in jih ustavi paracetamol. Kasnejši zapleti v obliki duševnih motenj, zlasti v ozadju že obstoječe duševne bolezni, kažejo na prenehanje zdravljenja z interferonom. Prisotnost anamneze duševnih motenj je kontraindikacija pri imenovanju interferona. Avtoimunske spremembe se razvijejo 4-6 mesecev po začetku zdravljenja in vključujejo pojav antinuklearnih, antimitohondrijskih in anttiroidnih protiteles. Prisotnost protiteles proti mikrosomom ščitnične žleze pred začetkom zdravljenja je kontraindikacija pri imenovanju interferona. Možno je tudi razvoj bakterijske okužbe, še posebej pri cirozi jeter.

Za pozitiven odziv je značilna izginotje HBeAg in HBV DNA in prehodno povečanje aktivnosti serumske transaminaze pri približno 8 tednih zaradi lizi okuženih hepatocitov. Biopsija jeter kaže zmanjšanje vnetja in hepatocelularne nekroze. Replikativne oblike HBV izginejo iz jeter. Anti-HBe se pojavi po približno 6 mesecih. HBsAg izgine le v 5-10%, običajno, ko se zdravljenje začne čim prej. Odpravo HBsAg se lahko odloži več mesecev.

Neželeni učinki interferona

Zgodaj

• Gripi podoben sindrom
• Mialgija, ponavadi prehodna
• Glavobol
• Slabost

Pozno

• Slabosti
• Myalgi
• Razdražljivost
• Tesnoba in depresija
• Zmanjšana telesna teža
• Driska
• Alopecija
• Myelosupresija
• Bakterijske okužbe
• Pojav avtoimunskih protiteles
• Nevropatija vidnega trakta
• Poslabšanje rdečega ravnega lišajev

Zdravljenje z interferonom je nedvomno učinkovito. Po metaanalizi 15 kontroliranih poskusov o učinkovitosti interferonom pri HBeAg-pozitivnih imajo 4-krat pogostejše izginotje HBsAg in 3-krat pogostejše izgubo HBeAg v primerjavi s kontrolo.

Bolniki z dekompenzirano cirozo imajo neželene učinke, zlasti pri okužbah, ki služijo kot izgovor za ustavitev zdravljenja z interferonom ali znižanje odmerka. V skupini za otroke so lahko tudi nizki odmerki (npr. 1 milijon enot 3-krat tedensko) frakcijskega interferona-a učinkoviti, vendar so v skupinah B ali C rezultati zdravljenja slabi in opazimo številne neželene učinke.

Učinkovitost zdravljenja z interferonom, je izražen v dolgotrajno remisijo bolezni jeter 8 od 15 pacientov s kroničnim HBV okužbo in glomerulonefritis. Med boleznijo ledvic je običajno izboljšanje.

Ti rezultati so bili pridobljeni pri odraslih bolnikih v beli dirki z dobrim splošnim stanjem in kompenzirano boleznijo jeter. Slabše rezultate dosežemo pri bolnikih, kitajsko poreklo, vključno z akutno po remisija dosežemo z uporabo interferona opaženo pri 25% in HBV DNA ni več zaznati v samo 17% bolnikov, ki izgine HBeAg.

Interferon je lahko učinkovit pri otrocih. Skupni odmerek 7,5 milijonov enot / m ^{2, ki so ga} dajali 3-krat na teden 6 mesecev, je povzročil 30% razvoja serokonverzije HBeAg pri anti-HBe.

Nizka stopnja uspešnosti v kombinaciji z visokimi stroški zdravljenja in neželenimi učinki otežuje izbiro bolnikov za zdravljenje interferona. Dokazano je, da so zdravstveni delavci (kirurgi, zobozdravniki, medicinske sestre, študentje medicine, laboratorijski tehniki) in posameznikom, ki pogosto spreminjajo svoj spolni partner. Največjo učinkovitost zdravljenja so opazili pri osebah, ki so imele akutni virusni hepatitis, ki imajo visoko aktivnost ALT in nizko raven viremije.

Analogi nukleozidov

Trenutno se preučuje učinkovitost nukleozidnih analogov pri zdravljenju kronične okužbe s HBV. Adenin-arabinosid-5-monofosfat (APA-AMP) je sintetični purin nukleozid z antivirusno aktivnostjo proti HBV. Zgodnja opazovanja so potrdila ta učinek, vendar nadaljnjih študij niso bile izvedene zaradi nevrotoksičnosti (mialgije, periferne nevropatije), ki so bile opažene med celotnim zdravljenjem. Nedavne študije so pokazale, da je kot posledica zdravljenja ara-AMP pri 37% bolnikov s kronično HBV okužbo s HBV-DNA izgine v krvi, ampak popolno in stabilno odziv dobimo le pri nizkih nivojih replikacijo HBV. Mialgija je povzročila prenehanje zdravljenja pri 47% bolnikov.

Nukleozidni analogi nimajo intrinzične aktivnosti proti HBV in jih aktivirajo encimi, prisotni v celicah. Ti encimi so zelo specifični za vsako gostiteljsko vrsto (človeško ali živalsko), vsak tip celice in vsako stopnjo celičnega cikla. Zaradi tega je težko primerjati podatke o eksperimentalnih študijah, ki se izvajajo, na primer o kulturi živalskih celic, okuženih s hepadnavirusi, s podatki, dobljenimi pri človekovem pregledu. Funkcije vrst lahko povzročijo tudi razlike v toksičnosti teh spojin.

Novi peroralni analogi nukleozidov vključujejo fialuridin, lamivudin in famciklovir. Profil strupenosti je določen z njihovo afiniteto za mitohondrijsko in jedrsko DNA. Če prevladuje afiniteta za jedrsko DNA, se toksičnost manifestira v nekaj tednih. Če pa prevlada afiniteta za mitohondrijsko DNA, se simptomi toksičnih učinkov pojavijo le nekaj mesecev od začetka zdravljenja. To lahko razložimo z veliko funkcionalno rezervo mitohondrije in veliko število kopij DNA na mitohondrijo. Hude manifestacije toksičnega sindroma vključujejo miopatijo, nevropatijo, pankreatitis, okvarjeno delovanje jeter in laktacidozo.

V predhodni študiji so bili razkriti dobri rezultati zdravljenja s fialuridinom s pomembnim zmanjšanjem ravni HBV-DNA. Vendar pa je bila dolgoročna študija razumno prekinjena zaradi razvoja hude toksičnosti mitohondrije in smrtnih izidov pri prostovoljcih.

Lamivudin zavira reverzno transkriptazo, potrebno za transkripcijo HBV-RNA predgenoma v HBV DNA. Zdravljenje pri odmerkih 100-300 mg / dan v trajanju 12 tednov daje spodbudne rezultate. HBV-DNA izgine. Nadzorovane študije trenutno potekajo. Posebno pozornost je treba nameniti morebitni toksičnosti mitohondrije. Odprava zdravila lahko spremlja poslabšanje hepatitisa.

Lamivudin in famciklovir se uporablja za preprečevanje ponovne okužbe po presaditvi HBV DNA-pozitivnih bolnikih s cirozo jeter.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Kortikosteroidi

Kortikosteroidi povečujejo replikacijo virusa in po njihovi odpovedi se opazi "imunski ricochet" v obliki kapljice koncentracije HBV-DNA. Po kortikosteroidih je predpisan celoten potek zdravljenja z interferonom. Toda težki bolniki niso predpisani, saj krepitev imunskega odziva lahko povzroči insuficienco jetrnih celic. Poleg tega nadzorovana študija, ki je primerjala interferon monoterapijo z zdravljenjem s prednizolonom in nato z interferonom, ni pokazala koristi kombinirane terapije. Vendar pa je pri bolnikih z izhodiščno serumsko aktivnost transaminaze manj kot 100 ie / L dodatek k zdravljenju s prednizolonom izboljšal rezultate.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Mutacije HBV

Posebne mutacije jedrnega proteina preprečujejo, da bi celice T opravljale svojo funkcijo na poznejši stopnji kronične okužbe s HBV in lahko zmanjšajo učinkovitost zdravljenja z interferonom. Te mutacije se razvijajo skozi celotno bolezen in vplivajo na sposobnost imunskega prepoznavanja gostitelja s strani telesa. Podatki nekaterih študij o odnosu mutacij s slabim odzivom na interferon so neskladni in niso potrjeni v drugih študijah. Videz pr-jedrnih mutantov na ozadju terapije ponavadi kaže na neuspeh pri poskusih znebitve virusa, vendar spremembe v osrednji regiji ne vplivajo na izid bolezni kot celote. Pre-core mutanti lahko povzročijo hudo ponovitev okužbe s HBV po presaditvi jeter.

Dejavniki, ki določajo odziv bolnikov s kroničnim hepatitisom B na protivirusno terapijo

• Ugodno
  • Ženski spol
  • Heteroseksualnost
  • Upoštevanje zdravljenja
  • Majhen recept okužbe
  • Visoka aktivnost serumskih transaminaz
  • Prisotnost histoloških znakov aktivnosti
  • Nizka raven HBV-DNA
• Neugodno
  • Homoseksualnost
  • Okužba s HIV
  • Dolgotrajna okužba
  • Vzhodni izvor

Pri opazovanju od 3-7 let za 23 bolnikov, ki so se odzvali na zdravljenje z interferonom, je bila zaznana poslabšanje v 3, 20 pa je ostalo HBeAg-negativno in asimptomatsko, 13 pa je postalo HBsAg-negativno.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

HBeAg- in HBV DNA negativni bolniki

Za te bolnike je značilna bolj napredna starost in poznejši stadij bolezni jeter. Posebno zdravljenje za to kategorijo bolnikov ni, večinoma simptomatsko in vključuje celoten sklop znanih zdravil. Ursodeoksiholna kislina - varna, nestrupena hidrofilna žolčna kislina - oslabi učinek strupenih žolčnih kislin, ki se pri bolnikih s hepatocelularnimi lezijami zadržijo. V dnevnem odmerku 500 mg zmanjša aktivnost serumskih transaminaz pri bolnikih s kroničnim hepatitisom. V nekaterih primerih je odkrit anti-HBe, vendar v prisotnosti HBV-DNA v serumu.

Pregled bolnikov za hepatocelularni karcinom

HBsAg-pozitivnih bolnikih s kroničnim hepatitisom ali cirozo, zlasti moške starejše od 45 let biti redno check-up za zgodnje odkrivanje hepatocelularnega karcinoma, jeter resekcijo kadar je to mogoče. Serumski a-fetoprotein in ultrazvok se pregledajo v 6-mesečnih intervalih