Kronični hepatitis B: zdravljenje

Bolnika je treba pregledati glede nalezljivosti. To je še posebej pomembno, če je HBeAg-pozitiven. Družino bolnika in spolnega partnerja je treba ločeno pregledati glede prisotnosti HBsAg in anti-HBc; v primeru negativnih rezultatov testov se jim priporoča cepljenje proti hepatitisu B.

Počitek v postelji ni potreben. Telesna aktivnost naj bo dozirana. Normalna prehrana. Izogibati se je treba uživanju alkohola, saj izboljšuje prognozo za nosilce HBsAg. Vendar pa je 1-2 kozarca vina ali piva na dan sprejemljivo, če je to del bolnikovega življenjskega sloga.

Večina bolnikov s kroničnim hepatitisom B živi normalno življenje. Za preprečitev "bega v bolezen" je potrebna psihološka podpora.

Ugotoviti je treba, kako kužen je bolnik, kakšna je resnost simptomov ali odpovedi jeter. Pred imenovanjem terapije se običajno opravi biopsija jeter. Prisotnost hudega kroničnega hepatitisa s cirozo očitno nalaga vprašanje nujnega zdravljenja. Pristop k bolnikom z visoko kužnostjo v replikacijski fazi in bolnikom z nizko kužnostjo v fazi integracije virusa je različen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Bolniki, pozitivni na HBeAg in HBV-DNA

Zdravljenje kroničnega virusnega hepatitisa B je namenjeno zatiranju nalezljivosti, uničenju virusa, preprečevanju razvoja jetrne ciroze in morebitnega hepatocelularnega karcinoma. Nobena metoda zdravljenja bolnika ne znebi virusa, vendar lahko uspešno protivirusno zdravljenje zmanjša resnost procesa in posledično nekrozo hepatocitov.

Interferon-a

Razmisliti je treba o uporabi interferona-a (IFN-a), tako limfoblastoidnega kot rekombinantnega. Interferon izboljša izražanje proteinov HLA razreda I in lahko poveča aktivnost interlevkina-2 (IL-2) ter tako uniči obolele hepatocite.

Interferon pri zdravljenju HBeAg-pozitivnih bolnikov: metaanaliza (15 študij)

	Izginotje, %
	HBsAg	HBeAg
Pri zdravljenju z IFN-om	7,8	33
Spontano	1,8	12

Interferon-a se uporablja le pri bolnikih z replikacijskim HBV, kar se ugotovi s pozitivnimi testi za HBeAg in HBV DNA ter po potrebi tudi za HBeAg v hepatocitih.

Ameriški režim vključuje dajanje 5 milijonov ie na dan ali 10 milijonov ie 3-krat na teden subkutano 16 tednov. Ti odmerki so višji od tistih, ki se uporabljajo v Evropi, in povzročajo številne neželene učinke, zato je pogostost prekinitev zdravljenja visoka. Podaljšanje trajanja zdravljenja ali uporaba višjih odmerkov zdravila ne vpliva na učinkovitost zdravljenja.

Zgodnji sistemski neželeni učinki so običajno prehodni, pojavijo se v prvem tednu zdravljenja, 4–8 ur po injiciranju, in jih paracetamol ublaži. Pozni zapleti v obliki duševnih motenj, zlasti ob ozadju že obstoječe duševne bolezni, so indikacija za prekinitev zdravljenja z interferonom. Anamneza duševnih motenj je kontraindikacija za dajanje interferona. Avtoimunske spremembe se razvijejo 4–6 mesecev po začetku zdravljenja in vključujejo pojav antinuklearnih, antimitohondrijskih in antitiroidnih protiteles. Prisotnost protiteles proti tiroidnim mikrosomom pred začetkom zdravljenja je kontraindikacija za dajanje interferona. Možna je tudi bakterijska okužba, zlasti pri jetrni cirozi.

Pozitiven odziv je značilen po izginotju HBeAg in HBV DNA ter prehodnem povečanju aktivnosti serumskih transaminaz približno v 8. tednu zaradi lize okuženih hepatocitov. Biopsija jeter razkrije zmanjšanje vnetja in hepatocelularne nekroze. Replikativne oblike HBV izginejo iz jeter. Anti-HBe se pojavijo po približno 6 mesecih. HBsAg izgine le v 5–10 % primerov, običajno, če se zdravljenje začne zelo zgodaj v poteku bolezni. Izločanje HBsAg lahko traja več mesecev.

Neželeni učinki interferona

Zgodnje

• Gripi podoben sindrom
• Mialgije, običajno prehodne
• Glavobol
• Slabost

Pozno

• Slabost
• Mialgija
• Razdražljivost
• Anksioznost in depresija
• Izguba teže
• Driska
• Alopecija
• Mielosupresija
• Bakterijske okužbe
• Pojav avtoimunskih protiteles
• Nevropatija optičnega trakta
• Poslabšanje lichen planusa

Zdravljenje z interferonom je nedvomno učinkovito. Glede na metaanalizo 15 kontroliranih študij o učinkovitosti interferona imajo HBeAg-pozitivni bolniki 4-krat višjo stopnjo izgube HBsAg in 3-krat višjo stopnjo izgube HBeAg v primerjavi s kontrolno skupino.

Bolniki z dekompenzirano cirozo trpijo zaradi stranskih učinkov, zlasti okužb, ki so razlog za prekinitev zdravljenja z interferonom ali zmanjšanje odmerka. V skupini A po Childovi študiji so lahko učinkoviti tudi nizki odmerki (npr. 1 milijon enot trikrat na teden) interferona-a, ki se dajejo v razdeljenih odmerkih, vendar so v skupinah B ali C rezultati slabi in opazijo se številni stranski učinki.

Učinkovitost zdravljenja z interferonom-a se je pri 8 od 15 bolnikov s kronično okužbo z virusom HBV in glomerulonefritisom izrazila v dolgotrajni remisiji bolezni jeter. Izboljšanje se običajno opazi med boleznijo ledvic.

Ti rezultati so bili pridobljeni pri odraslih bolnikih bele rase z dobrim splošnim stanjem in kompenzirano boleznijo jeter. Manj ugodni rezultati so bili pridobljeni pri bolnikih kitajskega porekla, med katerimi so poslabšanja po remisiji, doseženi z interferonom, opazili pri 25 %, HBV DNA pa je postala nezaznavna le pri 17 % bolnikov, pri katerih je HBeAg izginil.

Interferon je lahko učinkovit pri otrocih. Skupni odmerek 7,5 milijona U/m2, ^dan 3-krat na teden 6 mesecev, je povzročil 30-odstotno serokonverzijo HBeAg v anti-HBe.

Nizka stopnja uspešnosti v kombinaciji z visokimi stroški zdravljenja in stranskimi učinki otežuje izbiro bolnikov za zdravljenje z interferonom. Indiciran je za zdravstvene delavce (kirurge, zobozdravnike, medicinske sestre, študente medicine, laboratorijske tehnike) in posameznike, ki pogosto menjajo spolne partnerje. Največja učinkovitost zdravljenja je opažena pri posameznikih, ki so preboleli akutni virusni hepatitis, imajo visoko aktivnost ALT in nizko viremijo.

Nukleozidni analogi

Trenutno se preučuje učinkovitost nukleozidnih analogov pri zdravljenju kronične okužbe s HBV. Adenin arabinozid 5-monofosfat (ARA-AMP) je sintetični purinski nukleozid z antivirusnim delovanjem proti HBV. Zgodnja opazovanja so potrdila ta učinek, vendar nadaljnje študije niso bile izvedene zaradi nevrotoksičnosti (mialgija, periferna nevropatija), ki so jo opazili med zdravljenjem. Nedavne študije so pokazale, da zaradi zdravljenja z ARA-AMP HBV DNA izgine iz krvi pri 37 % bolnikov s kronično okužbo s HBV, vendar je popoln in trajen odziv dosežen le pri nizki ravni replikacije HBV. Mialgija je bila razlog za prekinitev zdravljenja pri 47 % bolnikov.

Nukleozidni analogi nimajo intrinzične aktivnosti proti HBV in jih aktivirajo encimi, prisotni v celicah. Ti encimi so zelo specifični za vsako vrsto gostitelja (človeka ali žival), vsako vrsto celice in vsako fazo celičnega cikla. Zaradi tega je težko primerjati podatke iz eksperimentalnih študij, kot so tiste, izvedene na živalskih celičnih kulturah, okuženih s hepadnavirusi, s podatki iz študij na ljudeh. Vrstospecifične razlike lahko povzročijo tudi razlike v toksičnosti teh spojin.

Novi peroralni nukleozidni analogi vključujejo fialuridin, lamivudin in famciklovir. Profil toksičnosti je določen z njihovo afiniteto za mitohondrijsko in jedrno DNK. Če prevladuje afiniteta za jedrno DNK, se toksičnost pojavi v nekaj tednih. Če pa prevladuje afiniteta za mitohondrijsko DNK, se simptomi toksičnosti pojavijo šele po več mesecih zdravljenja. To je mogoče pojasniti z veliko funkcionalno rezervo mitohondrijev in velikim številom kopij DNK na mitohondrij. Hude manifestacije toksičnega sindroma vključujejo miopatijo, nevropatijo, pankreatitis, disfunkcijo jeter in laktacidozo.

Predhodna študija je pokazala dobre rezultate zdravljenja s fialuridinom, s pomembnim znižanjem ravni HBV DNA. Vendar pa je bila dolgoročna študija upravičeno prekinjena zaradi razvoja hude mitohondrijske toksičnosti in smrtnih izidov pri prostovoljcih.

Lamivudin zavira reverzno transkriptazo, ki je potrebna za transkripcijo pregenoma HBV RNA v HBV DNA. Zdravljenje z odmerki 100–300 mg/dan 12 tednov daje spodbudne rezultate. HBV DNA izgine. Trenutno potekajo kontrolirane študije. Posebno pozornost je treba nameniti morebitni mitohondrijski toksičnosti. Prekinitev zdravljenja lahko spremlja poslabšanje hepatitisa.

Lamivudin in famciklovir sta bila uporabljena za preprečevanje ponovne okužbe po presaditvi pri bolnikih s cirozo jeter, pozitivnih na HBV DNA.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kortikosteroidi

Kortikosteroidi pospešijo replikacijo virusa, po njihovi ukinitvi pa opazimo "imunski odboj" v obliki zmanjšanja koncentracije HBV DNA. Po kortikosteroidih je predpisan celoten cikel zdravljenja z interferonom. Vendar pa se ne predpisuje hudo bolnim bolnikom, saj lahko povečan imunski odziv povzroči odpoved jetrnih celic. Poleg tega kontrolirana študija, ki je primerjala monoterapijo z interferonom z zdravljenjem s prednizolonom, ki mu je sledil interferon, ni pokazala nobenih prednosti kombiniranega zdravljenja. Vendar pa je pri bolnikih z začetno aktivnostjo serumskih transaminaz manj kot 100 ie/l dodatek prednizolona k zdravljenju izboljšal njegove rezultate.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Mutacije HBV

Specifične mutacije v jedrnem proteinu vplivajo na delovanje celic T v poznejših fazah kronične okužbe z virusom HBV in lahko zmanjšajo učinkovitost zdravljenja z interferonom. Te mutacije se razvijejo tekom bolezni in vplivajo na sposobnost imunskega sistema gostitelja, da prepozna gostitelja. Nekatere študije so odkrile nasprotujoče si povezave med mutacijami in slabim odzivom na interferon, druge študije pa tega niso potrdile. Pojav predjedrnih mutantov med zdravljenjem običajno napoveduje neuspeh pri izkoreninjenju virusa, vendar spremembe v jedrnem predelu ne vplivajo na celoten izid bolezni. Predjedrni mutanti lahko povzročijo hude ponovitve okužbe s HBV po presaditvi jeter.

Dejavniki, ki določajo odziv bolnikov s kroničnim hepatitisom B na protivirusno zdravljenje

• Ugodno
  • Ženski spol
  • Heteroseksualnost
  • Upoštevanje zdravljenja
  • Kratka zgodovina okužbe
  • Visoka aktivnost serumskih transaminaz
  • Prisotnost histoloških znakov aktivnosti
  • Nizke ravni HBV DNA
• Neugodno
  • Homoseksualnost
  • Okužba z virusom HIV
  • Dolgotrajna okužba
  • Vzhodnega porekla

V 3–7-letnem spremljanju 23 bolnikov, ki so se odzvali na zdravljenje z interferonom, so pri 3 odkrili recidiv, 20 jih je ostalo HBeAg negativnih in asimptomatskih, 13 pa jih je postalo HBsAg negativnih.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Bolniki, negativni na HBeAg in HBV DNA

Za te bolnike je značilna starejša starost in napredovala faza bolezni jeter. Za to kategorijo bolnikov ni specifičnega zdravljenja, je predvsem simptomatsko in vključuje celoten spekter znanih učinkovin. Ursodeoksiholna kislina, varna, netoksična hidrofilna žolčna kislina, zmanjšuje učinek toksičnih žolčnih kislin, ki se zadržujejo pri bolnikih z okvaro jetrnih celic. V dnevnem odmerku 500 mg zmanjša aktivnost serumskih transaminaz pri bolnikih s kroničnim hepatitisom. V nekaterih primerih se anti-HBe odkrijejo, vendar ob prisotnosti HBV DNA v serumu.

Presejalni pregled bolnikov za hepatocelularni karcinom

Bolniki s kroničnim hepatitisom ali cirozo, pozitivni na HBsAg, zlasti moški, starejši od 45 let, morajo redno opravljati preventivne preglede za zgodnje odkrivanje hepatocelularnega karcinoma, kadar je možna resekcija jeter. Pregled serumskega alfa-fetoproteina in ultrazvok se izvajata v 6-mesečnih intervalih.