Lokalno napredovali rak prostate - Zdravljenje

Lokalno napredovali rak prostate je rak (T3), ki se je razširil izven kapsule prostate z invazijo na parezo, vrat mehurja, semenske mehurčke, vendar brez prizadetosti bezgavk ali oddaljenih metastaz.

Številne študije kažejo, da so rezultati zdravljenja bolnikov z lokalno napredovalim rakom prostate slabši kot v skupini bolnikov z lokaliziranim tveganjem. Vendar pa nepopolnost metod za določanje stadija raka prostate v tej fazi diagnoze redko vodi do precenitve kliničnega stadija bolezni, pogosteje pa do podcenitve.

Ko govorimo o bolnikih z rakom prostate v stadiju T3, je pomembno vedeti, da predstavljajo precej raznoliko skupino z različnimi patohistološkimi merili, ki resno vplivajo na izbiro metode zdravljenja in pričakovano življenjsko dobo. Do danes optimalna metoda za to kategorijo bolnikov še ni bila določena.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Lokalno napredovali rak prostate: operacije

V skladu s smernicami Evropskega združenja urologov je resekcija prostate pri bolnikih z lokalno napredovalim rakom prostate možna (PSA manj kot 20 ng/ml; stadij T3a: G enak 8 ali manj). Hkrati je delo številnih specialistov pokazalo, da je operacija (kot mioterapija) najučinkovitejša v skupini bolnikov s stadijem T3a z ravnijo PSA manj kot 10 ng/ml. Tako 60 % bolnikov ni imelo ponovitve bolezni v 5 letih, skupna stopnja preživetja v 6-8 mesecih opazovanja pa je bila 97,6 %.

Izvedba resekcije prostate pri bolnikih s PSA manj kot 20 ng/ml in G enakim 8 ali manj je lahko koristna, vendar je verjetnost uporabe adjuvantnega zdravljenja (hormonskega, obsevanja) izjemno visoka.

Kirurško zdravljenje bolnikov s stadijem T3a vključuje odstranitev prostate z razširjeno disekcijo bezgavk, temeljito apikalno disekcijo, popolno odstranitev semenskih mehurčkov, resekcijo žilno-živčnih snopov in vratu mehurja.

Incidenca pooperativnih zapletov po resekciji prostate pri bolnikih z rakom prostate T3, kot sta impotenca in urinska inkontinenca, je višja kot pri kirurškem zdravljenju lokaliziranih oblik.

Pri bolnikih z dobro, zmerno in slabo diferenciranimi tumorji (pT3) je specifično preživetje raka 10 let 73, 67 oziroma 29 %. Odnos do uporabe neoadjuvantnega zdravljenja je dvoumen. Kljub temu, da njegova uporaba zmanjša pogostost pozitivnih kirurških robov za 50 %, se čas preživetja bolnikov v tej skupini ne razlikuje bistveno od tistih, ki so bili zdravljeni samo s kirurškim posegom. V teku so študije o učinkovitosti kombinacije kemoterapevtskih zdravil kot neoadjuvantnega zdravljenja, pa tudi o podaljšanju njegovega trajanja na 9–12 mesecev.

Uporaba adjuvantne (hormonske, kemoterapije ali radioterapije) terapije, zlasti pri bolnikih z visokim tveganjem (G = 8 ali manj), v stadiju T3a, lahko znatno izboljša izide zdravljenja. Glede na nedavne študije 56–78 % bolnikov z rakom prostate v stadiju T3a potrebuje adjuvantno zdravljenje po resekciji prostate; s 5-letno in 10-letno stopnjo preživetja, specifično za raka, 95–98 % oziroma 90–91 %.

Indikacije za adjuvantno zdravljenje:

• razširjen kirurški rob;
• ugotovljene metastaze v bezgavkah;
• skupina z visokim tveganjem (G je enako 8 ali manj);
• invazija tumorja v semenske mehurčke.

Trenutno obstajajo študije, v katerih se resekcija prostate v kombinaciji z adjuvantno terapijo obravnava kot alternativa neinvazivnemu multimodalnemu zdravljenju (kombinacija obsevanja in hormonske terapije) pri bolnikih v stadiju T3a.

Resekcija prostate je torej učinkovita metoda zdravljenja bolnikov z lokalno napredovalim rakom prostate. Najboljši kandidati za resekcijo prostate so bolniki z dvignjenim stadijem lokalnega procesa, nerazširjenim ekstrakapsularnim širjenjem, visoko ali zmerno diferenciranimi tumorji. PSA manj kot 10 ng/ml.

Pri mladih bolnikih slabo diferenciran tumor ali invazija v semenske mehurčke morda ni kontraindikacija za resekcijo prostate.

Lokalno napredovali rak prostate: druga zdravljenja

Radiologi dajejo prednost radioterapiji kot glavni metodi zdravljenja bolnikov z lokalno napredovalim rakom prostate. Hkrati mnogi specialisti ponujajo multimodalni pristop, torej kombinacijo obsevanja in hormonskega zdravljenja.

Zato je pri zdravljenju bolnikov z rakom prostate v stadiju T3a potreben uravnotežen pristop. Zdravnik mora primerjati merila, kot so starost bolnika, podatki pregleda, indikacije za izbiro določene metode zdravljenja, morebitni zapleti in šele nato, ob upoštevanju želja in informirane privolitve bolnika, začeti zdravljenje.

Radioterapija za raka prostate

Zunanja radioterapija za raka prostate vključuje uporabo γ-žarkov (običajno fotonov), usmerjenih v prostato in okoliška tkiva skozi več žarkovnih polj. Tridimenzionalna konformna radioterapija, pri kateri so žarkovna polja usmerjena na prostato, je bila razvita za zmanjšanje sevalne poškodbe mehurja in danke. Najučinkovitejša oblika tridimenzionalne konformne radioterapije je modulacija intenzivnosti. Radioterapija z modulirano intenzivnostjo zagotavlja lokalizacijo sevanja v geometrijsko kompleksnih poljih. Modulacija intenzivnosti sevanja je mogoča na linearnem pospeševalniku, opremljenem s sodobnim večlistnim kolimatorjem in posebnim programom: gibanje kolimatorskih loput enakomerno porazdeli odmerek v žarkovnem polju, kar ustvari konkavne izodozne krivulje. Radioterapija s težkimi delci, ki se izvaja z visokoenergijskimi protoni ali nevtroni, se uporablja tudi za zdravljenje raka prostate.

Indikacije za radioterapijo: lokaliziran in lokalno napredoval rak prostate. Paliativna terapija se uporablja pri kostnih metastazah, kompresiji hrbtenjače in možganskih metastazah. Radionuklidna terapija Str se uporablja za paliativno zdravljenje hormonsko neodzivnega raka prostate.

Kontraindikacije za radioterapijo: splošno hudo stanje bolnika, rakava kaheksija, hud cistitis in pielonefritis, kronična retencija urina, kronična ledvična odpoved. Relativne kontraindikacije za radioterapijo: predhodna TUR prostate, hudi obstruktivni simptomi, vnetna črevesna bolezen.

Med avtorji obstajajo pomembne razlike v pristopih k radioterapiji, ki se nanašajo na tehniko in metode obsevanja, količino izpostavljenosti sevanju in skupne žariščne doze.

Glavni resni stranski učinki radioterapije so povezani s poškodbo mikrocirkulacije mehurja, rektuma in njegovega sfinktra ter sečnice. Približno tretjina bolnikov ima med radioterapijo simptome akutnega proktitisa in cistitisa. 5–10 % ima vztrajne simptome (sindrom razdražljivega črevesja, periodične krvavitve iz rektuma, simptomi draženja mehurja in periodična makrohematurija). Incidenca poznih zapletov po radioterapiji je po podatkih Evropske organizacije za raziskave in zdravljenje raka naslednja: cistitis – 5,3 %, hematurija – 4,7 %, strikture sečnice – 7,1 %, urinska inkontinenca – 5,3 %, proktitis – 8,2 %, kronična driska – 3,7 %, obstrukcija tankega črevesa – 0,5 %, limfostaza spodnjih okončin – 1,5 %. Pri približno polovici bolnikov se pojavi impotenca, ki se običajno razvije približno 1 leto po zaključku zdravljenja. To se zgodi zaradi poškodbe prekrvavitve kavernoznih živcev in kavernoznih teles penisa.

Lokaliziran rak prostate: radioterapija

Za bolnike s tumorji Tl-2aN0M0, Gleasonovo oceno 6 ali manj in PSA manj kot 10 ng/ml (skupina z nizkim tveganjem) je priporočena radioterapija v odmerku 72 Gy. Dokazano je, da je preživetje brez ponovitve bolezni višje pri odmerku 72 Gy ali več v primerjavi z odmerkom manj kot 72 Gy.

Glede na številne študije pri tumorju T2b ali ravni PSA 10–20 ng/ml ali Gleasonovi vsoti 7 (skupina s srednjim tveganjem) povečanje odmerka na 76–81 Gy znatno izboljša 5-letno preživetje brez ponovitve bolezni, ne da bi pri tem povzročilo hude zaplete. V vsakodnevni praksi se uporablja odmerek 78 Gy.

Pri tumorjih T2c ali PSA > 20 ng/ml ali Gleasonovi lestvici > 7 (skupina z visokim tveganjem) povečanje odmerka sevanja poveča preživetje brez ponovitve, vendar ne prepreči ponovitve zunaj medenice. Ena randomizirana študija iz Francije je pokazala prednost 80 Gy v primerjavi s 70 Gy.

Pri konformni radioterapiji z naraščajočim odmerkom so bili doseženi impresivni rezultati, ki kažejo na povečanje 5-letnega preživetja brez ponovitve s 43 na 62 % s povečanjem odmerka sevanja s 70 na 78 Gy pri bolnikih s srednjim in visokim tveganjem za rak prostate. Pri globini invazije primarnega tumorja T1 ali T2, Gleasonovi lestvici 7 ali manj in ravni PSA 10 ng/ml ali manj je preživetje brez ponovitve 75 %.

Ni dokončanih randomiziranih preskušanj, ki bi dokazovala, da je dodajanje antiandrogene terapije radioterapiji koristno pri bolnikih z visokim tveganjem in lokaliziranim rakom prostate. Vendar pa je na podlagi študij lokalno napredovalega raka prostate uporaba hormonske terapije z radioterapijo podprta pri bolnikih z visokim tveganjem in lokaliziranim rakom prostate.

Šestmesečno zdravljenje z antiandrogeni (2 meseca pred, 2 meseca med in 2 meseca po radioterapiji) izboljša izide zdravljenja pri bolnikih z rakom prostate s srednjim tveganjem. Radioterapija za lokalno napredovali rak prostate Triletno zdravljenje z antiandrogeni, ki se uporablja skupaj z radioterapijo, izboljša preživetje pri bolnikih z lokalno napredovalim rakom prostate. Kombinacija zdravljenja z antiandrogeni pred, med in po radioterapiji 28 mesecev v primerjavi s 4-mesečnim hormonskim zdravljenjem pred in med obsevanjem ima boljše stopnje učinkovitosti onkološkega zdravljenja, z izjemo celokupnega preživetja. Celotna korist dolgotrajnejšega hormonskega zdravljenja v kombinaciji z radioterapijo je bila dokazana pri bolnikih z lokalno napredovalim rakom prostate z Gleasonovo lestvico 8–10.

Vrednotenje rezultatov radioterapije ni lahka naloga, saj rakave celice ne umrejo takoj po obsevanju. Njihova DNK je smrtno poškodovana in celice ne umrejo, dokler se ne poskušajo ponovno deliti. Tako se raven PSA postopoma zmanjšuje v 2-3 letih po zaključku radioterapije. Zato se raven PSA pregleduje vsakih 6 mesecev, dokler ne doseže najnižje vrednosti (nadir). Pri bolnikih, ki se zdravijo z radioterapijo, prostata ni popolnoma uničena, preostali epitelij pa še naprej proizvaja PSA. Poleg tega lahko vnetje prostate povzroči prehodno zvišanje PSA, imenovano "povečanje" PSA.

Biokemijska mejna vrednost, ki se uporablja za opredelitev uspeha zdravljenja po zunanji radioterapiji, je kontroverzna. Optimalno je, da raven PSA, manjša od 0,5 ng/ml, napoveduje ugoden izid po obsevanju. Ameriško združenje za terapevtsko radiologijo in onkologijo opredeljuje biokemični relaps po radioterapiji kot raven PSA, večjo od 2 ng/ml, pod pogojem, da je ta raven PSA višja od minimalne (nadirne) ravni. Raven PSA po radioterapiji lahko napove naravo relaps. Pri bolnikih z lokalnim relapsom je čas podvojitve PSA 13 mesecev; pri bolnikih s sistemskim relapsom pa 3 mesece. Radioterapija po radikalni prostatektomiji Potreba po adjuvantni radioterapiji ali budnem čakanju z reševalno radioterapijo v primeru relapsov po RP je trenutno predmet razprav. Ni randomiziranih preskušanj, ki bi primerjala adjuvantno obsevanje z zgodnjo reševalno radioterapijo po operaciji. Obstajajo le dokazi, ki podpirajo prednost preživetja z adjuvantno radioterapijo v primerjavi z opazovanjem pri bolnikih s pozitivnimi kirurškimi robovi, ekstrakalsularno razširitvijo in invazijo semenskih mehurčkov. Reševalna zunanja radioterapija se uporablja za ponovitev bolezni, dokler raven PSA ne doseže 1-1,5 ng/ml.

Pri bolnikih z visokim tveganjem in lokaliziranim rakom prostate se lahko brahiterapija kombinira z zunanjo radioterapijo. Brahiterapija se nato izvede najprej.

V zadnjem času se zunanja radioterapija s težkimi delci (visokoenergijski fotoni in nevtroni) uvršča med učinkovitejše metode konformnega obsevanja, vendar ni prepričljivih dokazov o prednosti pred standardnim fotonskim obsevanjem. Poleg tega je bila po uporabi težkih delcev opažena večja incidenca striktur sečnice.

Sodobne raziskave preučujejo možnost uporabe višjih odmerkov sevanja v bolj presnovno aktivnih žariščih, kar ugotavljamo z magnetnoresonančno spektroskopijo.

Treba je opozoriti, da je glavna točka uporabe radioterapije za raka prostate lokaliziran tumor. Pojav tridimenzionalne konformne radioterapije in modulacije intenzivnosti sevanja kot ene od njenih popolnih oblik je omogočil povečanje odmerka sevanja, zmanjšanje zapletov tradicionalne radioterapije in doseganje onkoloških rezultatov, ki konkurirajo radikalnemu kirurškemu zdravljenju.