Lupus eritematozus in lupusni nefritis - Zdravljenje

Zdravljenje eritematoznega lupusa in lupusnega nefritisa je odvisno od aktivnosti bolezni, klinične in morfološke variante nefritisa. Biopsija ledvic je potrebna za določitev značilnosti morfoloških sprememb, da se izbere ustrezno zdravljenje, pa tudi za oceno prognoze bolezni. Zdravljenje lupusnega nefritisa mora ustrezati aktivnosti bolezni: višja kot je aktivnost in hujši kot so klinični in morfološki znaki bolezni, prej je treba predpisati aktivno terapijo. V zadnjih 20 letih je bil dosežen pomemben napredek pri zdravljenju lupusnega nefritisa zaradi razvoja kompleksnih terapevtskih režimov, ki vključujejo predvsem dve skupini zdravil.

• Glukokortikoidi.
  • Intravensko dajanje "šok" odmerkov metilprednizolona ali prednizolona (pulzna terapija z glukokortikoidi) spodbuja hitrejše doseganje učinka pri bolnikih z visoko aktivnostjo bolezni in omogoča skrajšanje trajanja peroralnega dajanja visokih odmerkov, kar zmanjša tveganje za razvoj neželenih učinkov. Ob prisotnosti nefrotskega sindroma, hitrega poslabšanja delovanja ledvic ali zlasti v njihovi kombinaciji je pulzna terapija upravičena na začetku bolezni.
  • Po pulzni terapiji je za dosego stabilnega učinka potrebno nadaljevati z jemanjem glukokortikoidov peroralno v odmerku 0,5–1,0 mg/kg. Vendar pa dolgotrajna uporaba glukokortikoidov vodi do razvoja hudih, včasih smrtno nevarnih zapletov.
  • Sočasna huda arterijska hipertenzija se ne šteje za kontraindikacijo za dajanje glukokortikoidov, saj v večini primerov odraža aktivnost procesa in izgine med remisijo bolezni.
• Citostatiki so druga skupina zdravil, katerih uporaba je patogenetično upravičena pri lupusnem nefritisu. Predpisujejo se predvsem alkilirajoča sredstva (ciklofosfamid, redkeje klorbutin) in antimetaboliti (azatioprin). V zadnjem času se vse pogosteje uporablja mikofenolat mofetil.
  • Med citostatiki ima prednost ciklofosfamid, ki se daje peroralno ali intravensko (pulzna terapija). Zdravljenje s ciklofosfamidom je indicirano pri aktivnih oblikah lupusnega nefritisa, zlasti pri hitro napredujočem lupusnem nefritisu z morfološkimi znaki razreda IV.
  • Azatioprin se običajno uporablja za počasi napredujoče oblike in za vzdrževalno zdravljenje.
  • Mikofenolat mofetil je selektivni citostatik s kliničnim učinkom, podobnim azatioprinu; zdravilo se predpisuje za aktivni lupusni nefritis kot alternativa azatioprinu in ciklofosfamidu.
  • Ciklosporin A je po kliničnem učinku boljši od glukokortikoidov zaradi svoje sposobnosti zaviranja nastajanja interlevkina-2 z blokiranjem T-pomožnih celic, vendar je njegov vpliv na sintezo protiteles proti naravni DNK minimalen. Ta okoliščina, pa tudi nefrotoksičnost, omejujeta uspešnost njegove uporabe pri akutnem lupusu. Ciklosporin A se lahko uporablja pri počasi napredujočih oblikah lupusnega nefritisa, ki se pojavljajo brez hude arterijske hipertenzije in izrazite skleroze ledvičnega tkiva, pa tudi pri vzdrževalnem zdravljenju kot zdravilo, ki omogoča zmanjšanje odmerka glukokortikoidov in zmanjšanje proteinurije pri bolnikih s hudim nefrotskim sindromom.
• Teoretična osnova za intravensko dajanje γ-globulina velja za spremembo strukture antiidiotipa z antiidiotipskimi protitelesi. Ta zdravila se uporabljajo le v primerih, ki so odporni na konvencionalno imunosupresivno zdravljenje. Vendar pa se po izboljšanju pogosto razvijejo recidivi, bolniki z nefrotskim sindromom pa doživljajo prehodno poslabšanje delovanja ledvic, v nekaterih primerih zaradi osmotskega učinka glukoze.

Včasih se pri kompleksnem zdravljenju lupusnega nefritisa uporabljajo antikoagulanti. Aminokinolinska zdravila za zaviranje aktivnosti lupusnega nefritisa so neučinkovita in se predpisujejo le za periferne oblike sistemskega eritematoznega lupusa. NSAID-ji, ki ostajajo pomembni pri zunajledvičnih manifestacijah bolezni, se pri lupusnem nefritisu ne uporabljajo, ker lahko ta zdravila povzročijo zmanjšanje glomerularne filtracije. Med zunajtelesnimi metodami zdravljenja ostaja pomembna plazmafereza.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Sodobno zdravljenje lupusnega nefritisa

Sodobno zdravljenje lupusnega nefritisa (tako na začetku kot med poslabšanjem) sestavlja obdobje intenzivne imunosupresivne terapije (indukcijska terapija) in nadaljnje obdobje dolgotrajne in manj intenzivne vzdrževalne terapije. Cilji indukcijske terapije so upočasniti razvoj poškodb, obnoviti delovanje ledvic in sprožiti remisijo lupusnega nefritisa z nadzorom imunološke aktivnosti procesa. Za utrditev remisije in preprečevanje poslabšanj se predpiše vzdrževalna terapija z zdravili ali shemami zdravljenja z manjšim tveganjem za zaplete.

Indukcijsko zdravljenje aktivnih oblik lupusnega nefritisa sestavlja kombinirana pulzna terapija z glukokortikoidi in ciklofosfamidom, vzdrževalno zdravljenje pa je lahko nadaljevanje pulzne terapije s ciklofosfamidom v manjših odmerkih in v daljših intervalih ali zamenjava slednjega z azatioprinom ali mikofenolatom mofetilom. Merila za odziv na indukcijsko zdravljenje pri proliferativnih oblikah lupusnega nefritisa so zmanjšanje hematurije, levkociturije in števila celičnih cilindrov v sedimentu urina, zmanjšanje ali vsaj stabilizacija koncentracije kreatinina v krvi (pri bolnikih z ireverzibilnimi morfološkimi spremembami v ledvičnem tkivu morda ne pride do normalizacije vsebnosti kreatinina v krvi) ter zmanjšanje proteinurije. Vendar pa se največje zmanjšanje izločanja beljakovin pojavi po bistveno daljšem časovnem obdobju kot zmanjšanje "aktivnosti" sedimenta urina in celo izboljšanje delovanja ledvic. Remisija lupusnega nefritisa je opredeljena kot "neaktiven" sediment urina; koncentracija kreatinina v krvi ne več kot 1,4 mg/dl in dnevna proteinurija ne več kot 330 mg.

Poleg imunosupresivne terapije je pri lupusnem nefritisu indicirana tudi renoprotektivna terapija, katere cilj je zmanjšati tveganje za neimunsko napredovanje nefritisa, ki ga povzroča intraglomerularna hipertenzija v ohranjenih glomerulih.

• V ta namen so predpisani zaviralci ACE in zaviralci receptorjev angiotenzina II, ki imajo poleg antihipertenzivnega tudi antiproteinuričnega delovanja.
• Druga metoda renoprotekcije je nadzor hiperlipidemije (katere razvoj je povezan s prisotnostjo nefrotskega sindroma in/ali antifosfolipidnih protiteles), za kar se predpisujejo zdravila za zniževanje lipidov.

Zdravljenje lupusnega nefritisa, zlasti njegovih aktivnih oblik, vključuje dajanje imunosupresivne terapije.

• Za zdravljenje hitro napredujočega lupusnega nefritisa, katerega prognoza je neugodna in je odvisna od pravočasnega izvajanja
  maksimalno aktivne terapije, velja ciklofosfamid v obliki pulzne terapije za zdravilo izbire.
  • Zdravila se dajejo v odmerku 15–20 mg/kg telesne teže, prilagojenem koncentraciji kreatinina v krvi in SCF (če je vsebnost kreatinina v krvi 350 μmol/l ali več in SCF 50 ml/min ali manj, je treba odmerek zmanjšati za 2-krat) v intervalih 3–4 tedne v kombinaciji z glukokortikoidno terapijo. Pulzno terapijo s ciklofosfamidom je treba izvajati neprekinjeno vsaj 6 mesecev (ena seja pulzne terapije na mesec), nato pa – odvisno od dinamike kliničnih in laboratorijskih parametrov: ob popolni obnovi ledvične funkcije in minimalnih manifestacijah urinskega sindroma (odsotnost hematurije) se lahko odmerek ciklofosfamida zmanjša in intervali med sejami pulzne terapije povečajo (po 2, nato po 3 mesecih) s poznejšo popolno prekinitvijo zdravljenja.
  • Prvo seanso pulzne terapije s ciklofosfamidom je treba po možnosti kombinirati s pulzno terapijo z metilprednizolonom (1 g 3 dni), hkrati pa predpisati prednizolon peroralno v odmerku 1 mg/kg telesne teže na dan. Pulzne terapije z metilprednizolonom se lahko ponovijo v primerih, ko je treba hitro zmanjšati odmerek peroralno uporabljenih glukokortikoidov (zaradi zapletov) in aktivnost procesa ostaja visoka. Po intravenski aplikaciji metilprednizolona se lahko odmerek peroralnega prednizolona znatno zmanjša. Prednizolon je treba nadaljevati peroralno v dnevnem odmerku 1 mg/kg telesne teže na dan 6-8 tednov, pri čemer ga postopoma zmanjšujemo za 6 mesecev na 20-30 mg/dan in v naslednjih 6 mesecih na vzdrževalni odmerek 5-10 mg/dan, ki ga je treba jemati 2-3 leta, včasih pa 5 let in vse življenje. Običajno se s takšno terapijo za hitro napredujoči lupusni nefritis klinična in laboratorijska remisija doseže v 1,5-2 letih.
  • V primeru hitrega napredovanja ledvične odpovedi se lahko izvede plazmafereza (3-krat na teden 1-3 tedne ali enkrat na 2-3 tedne, skupno 6-8 postopkov), po možnosti z nadomestitvijo odstranjene plazme z ustrezno količino sveže zamrznjene plazme v odmerku 15-20 mg/kg telesne teže. Plazmafereza se uporablja za odstranjevanje imunoreaktantov v krvnem obtoku, vendar ni soglasja o priporočljivosti njene uporabe pri lupusnem nefritisu.
  • Po potrebi je treba imunosupresivno zdravljenje izvajati v kombinaciji s hemodializo. Če se odkrijejo klinični in laboratorijski znaki DIC sindroma, so indicirane infuzije sveže zamrznjene plazme (ali plazmafereza) v kombinaciji z dajanjem antikoagulantov (heparin), antiagregacijskih zdravil, zaviralcev proteolize in reoloških zdravil. Arterijsko hipertenzijo je treba korigirati z obvezno uporabo zaviralcev ACE.
• V primeru počasi napredujoče variante lupusnega nefritisa z nefrotskim ali aktivnim urinarnim sindromom je možna katera koli morfološka varianta bolezni.
  • Zdravljenje difuznega ali fokalnega lupusnega nefritisa in mezangiokapilarnega glomerulonefritisa mora biti skoraj tako agresivno kot pri hitro napredujočem lupusnem nefritisu, saj lahko bolezen ob neustreznem zdravljenju napreduje v odpoved ledvic.
  • Pri drugih morfoloških variantah (membranski in mezangioproliferativni) je lahko režim imunosupresije milejši: kombinirana pulzna terapija z metilprednizolonom in ciklofosfamidom na začetku zdravljenja, nato prednizolon v odmerku 0,5 mg/kg telesne teže na dan, v kombinaciji s pulzno terapijo s ciklofosfamidom ali prednizolonom v odmerku 50–60 mg/dan + ciklofosfamid v odmerku 100–150 mg/dan peroralno 2–3 mesece. Nato se dnevni odmerki prednizolona zmanjšajo na 20–30 mg, ciklofosfamida pa na 100–50 mg (ali se nadomesti z azatioprinom v enakem odmerku) in zdravljenje se nadaljuje, dokler se ne doseže remisija.
  • V odsotnosti morfološke potrditve lupusnega nefritisa so indikacije za aktivno zdravljenje nefrotski sindrom, huda eritrociturija, arterijska hipertenzija in znaki ledvične disfunkcije. V primeru izolirane proteinurije z manjšo eritrociturijo je možno manj aktivno zdravljenje (monoterapija s prednizolonom v odmerku 50–60 mg/dan), v primeru urinskega sindroma, odpornega na zdravljenje (ki traja več kot 8 tednov), pa je treba terapiji dodati citostatike.

Odmerek kortikosteroidov in citostatikov je treba zmanjševati zelo počasi (veliko počasneje kot pri Brightovem nefritisu). Po doseganju remisije je v vsakem primeru potrebno dolgotrajno vzdrževalno zdravljenje. Indikacija za prekinitev imunosupresivne terapije, ne glede na klinično in morfološko obliko bolezni, je odsotnost znakov nefritične aktivnosti (proteinurija največ 0,5 g/dan brez eritrociturije) in seroloških znakov aktivnosti bolezni vsaj 2 leti.

Nadomestno zdravljenje ledvic za lupusni nefritis

Trenutno le 10–15 % bolnikov z lupusnim nefritisom razvije terminalno odpoved ledvic. Ko se razvije, je potrebno nadomestno zdravljenje ledvic – dializa in presaditev ledvice.

Približno 30–35 % bolnikov z lupusnim nefritisom, ki so dosegli terminalno odpoved ledvic, doživi remisijo sistemskega eritematoznega lupusa. Vendar pa je značilnost terminalne faze lupusnega nefritisa, v nasprotju s kroničnim glomerulonefritisom, v nekaterih primerih vztrajna visoka aktivnost lupusnega procesa, ki jo predstavljajo zunajledvični simptomi (ali izolirane laboratorijske nepravilnosti, ki običajno vztrajajo pri približno 30 % bolnikov na hemodializi), kljub razvoju nefroskleroze, kar narekuje potrebo po nadaljevanju imunosupresivne terapije v ozadju hemodialize. Preživetje bolnikov z lupusnim nefritisom, ki se zdravijo z dializo, je primerljivo s preživetjem bolnikov z drugimi boleznimi in se giblje od 70 do 90 % (5-letno preživetje). Vrsta dializne terapije (hemodializa ali PD) ne vpliva na preživetje.

Presaditev ledvice se izvaja pri bolnikih s polno razvito klinično sliko uremije, nujno ob odsotnosti znakov aktivnega sistemskega eritematoznega lupusa. Rezultati presaditve so primerljivi z rezultati pri drugih skupinah bolnikov.