posredniki živčnega sistema (nevrotransmiterji)

Nevrotransmiter (nevrotransmiter, nevrotransmiter) je snov, ki se sintetizira v nevronu, vsebuje se v presinaptičnih končičih, se sprosti v sinaptično špranjo kot odgovor na živčni impulz in deluje na posebna področja postsinaptične celice, kar povzroča spremembe membranskega potenciala in presnove celice.

Do sredine prejšnjega stoletja so za mediatorje veljali le amini in aminokisline, vendar je odkritje nevromediatorskih lastnosti pri purinskih nukleotidih, lipidnih derivatih in nevropeptidih znatno razširilo skupino mediatorjev. Konec prejšnjega stoletja je bilo dokazano, da imajo tudi nekatere ROS lastnosti, podobne mediatorjem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kemijska struktura mediatorjev

Glede na kemijsko strukturo so mediatorji heterogena skupina. Mednje spadajo holin ester (acetilholin); skupina monoaminov, vključno s kateholamini (dopamin, norepinefrin in adrenalin); indoli (serotonin) in imidazoli (histamin); kisle (glutamat in aspartat) in bazične (GABA in glicin) aminokisline; purini (adenozin, ATP) in peptidi (enkefalini, endorfini, snov P). V to skupino spadajo tudi snovi, ki jih ni mogoče uvrstiti med prave nevrotransmiterje – steroidi, eikosanoidi in številne reaktivne oblike kisika (ROS), predvsem NO.

Za odločitev, ali je spojina nevrotransmiter, se uporablja več meril. Glavna so opisana spodaj.

1. Snov se mora kopičiti v presinaptičnih končičih in se sprostiti kot odziv na dohodni impulz. Presinaptično območje mora vsebovati sistem za sintezo te snovi, postsinaptično območje pa mora zaznati specifičen receptor za to spojino.
2. Ko je presinaptično območje stimulirano, bi moralo priti do sproščanja te spojine (z eksocitozo) v intersinaptično režo, odvisno od Ca2, sorazmerno z močjo dražljaja.
3. Obvezna identiteta učinkov endogenega nevrotransmiterja in domnevnega mediatorja ob njegovi aplikaciji na ciljno celico ter možnost farmakološkega blokiranja učinkov domnevnega mediatorja.
4. Prisotnost sistema za ponovni privzem domnevnega mediatorja v presinaptične terminale in/ali v sosednje astroglialne celice. Lahko se zgodi, da se ne privzame sam mediator, temveč produkt njegove cepitve (na primer holin po cepitvi acetilholina z encimom acetilholinesteraza).

Vpliv zdravil na različne faze delovanja mediatorjev pri sinaptičnem prenosu

Faze	Spreminjanje vpliva	Rezultat vpliva
Sinteza mediatorja	Dodatek predhodnikov Blokada ponovnega privzema Blokada sinteznih encimov	↑ ↓ ↓
Kopičenje	Zaviranje privzema veziklov Zaviranje vezave veziklov	↑↓ ↑↓
Izločanje (eksocitoza)	Stimulacija inhibitornih avtoreceptorjev Blokada avtoreceptorjev Motnje mehanizmov eksocitoze	↓ ↑ ↓
Dejanje	Učinki agonistov na receptorje	↑
Na receptorjih	Blokada postsinaptičnih receptorjev	↓
Uničenje mediatorja	Blokada ponovnega privzema s strani nevronov in/ali glije. Zaviranje uničenja nevronov.	↑ ↑
	Zaviranje uničenja v sinaptični špranji	↑

Uporaba različnih metod za testiranje delovanja mediatorjev, vključno z najsodobnejšimi (imunohistokemična, rekombinantna DNA itd.), je zapletena zaradi omejene dostopnosti večine posameznih sinaps, pa tudi zaradi omejenega nabora sredstev za ciljno farmakološko delovanje.

Poskus opredelitve pojma "mediatorji" naleti na številne težave, saj se je v zadnjih desetletjih znatno razširil seznam snovi, ki v živčnem sistemu opravljajo enako signalno funkcijo kot klasični mediatorji, vendar se od njih razlikujejo po kemijski naravi, sinteznih poteh in receptorjih. Najprej to velja za veliko skupino nevropeptidov, pa tudi za ROS, predvsem pa za dušikov oksid (nitroksid, NO), katerega lastnosti mediatorjev so precej dobro opisane. Za razliko od "klasičnih" mediatorjev so nevropeptidi praviloma večji, se sintetizirajo z nizko hitrostjo, kopičijo se v majhnih koncentracijah in se vežejo na receptorje z nizko specifično afiniteto, poleg tega pa nimajo mehanizmov za ponovni privzem s strani presinaptične terminalne veje. Tudi trajanje učinka nevropeptidov in mediatorjev se precej razlikuje. Kar zadeva nitroksid, ga kljub sodelovanju v medceličnih interakcijah po številnih merilih ne moremo uvrstiti med mediatorje, temveč med sekundarne prenašalce.

Sprva so verjeli, da lahko živčni končič vsebuje le en mediator. Do sedaj je bila dokazana možnost prisotnosti več mediatorjev v končiču, ki se sproščajo skupaj kot odziv na impulz in vplivajo na eno ciljno celico – spremljajoči (soobstoječi) mediatorji (komediatorji, kotransiterji). V tem primeru se kopičenje različnih mediatorjev pojavi v eni presinaptični regiji, vendar v različnih veziklih. Primeri komediatorjev so klasični mediatorji in nevropeptidi, ki se razlikujejo po mestu sinteze in so praviloma lokalizirani v eni končiči. Sproščanje komediatorjev se pojavi kot odziv na vrsto ekscitacijskih potencialov določene frekvence.

V sodobni nevrokemiji poleg nevrotransmiterjev ločimo tudi snovi, ki modulirajo njihove učinke - nevromodulatorje. Njihovo delovanje je tonične narave in traja dlje kot delovanje mediatorjev. Te snovi imajo lahko ne le nevronski (sinaptični), temveč tudi glialni izvor in niso nujno posredovane z živčnimi impulzi. Za razliko od nevrotransmiterja modulator ne deluje le na postsinaptično membrano, temveč tudi na druge dele nevrona, vključno z znotrajcelično.

Razlikujemo med pre- in postsinaptično modulacijo. Pojem "nevromodulator" je širši od pojma "nevromediator". V nekaterih primerih je lahko mediator tudi modulator. Na primer, norepinefrin, ki se sprošča iz simpatičnega živčnega končiča, deluje kot nevromediator na a1-receptorje, vendar kot nevromodulator na a2-adrenoreceptorje; v slednjem primeru posreduje pri zaviranju nadaljnjega izločanja norepinefrina.

Snovi, ki opravljajo mediatorske funkcije, se ne razlikujejo le po kemijski strukturi, temveč tudi po predelkih živčne celice, v katerih se sintetizirajo. Klasični mediatorji z nizko molekulsko maso se sintetizirajo v aksonskem terminalu in so vključeni v majhne sinaptične vezikle (premera 50 nm) za shranjevanje in sproščanje. Tudi NO se sintetizira v terminalu, vendar ker ga ni mogoče zapakirati v vezikle, takoj difundira iz živčnega končiča in vpliva na tarče. Peptidni nevrotransmiterji se sintetizirajo v osrednjem delu nevrona (perikarionu), so zapakirani v velike vezikle z gostim središčem (premera 100–200 nm) in se z aksonskim tokom prenašajo do živčnih končičev.

Acetilholin in kateholamini se sintetizirajo iz predhodnikov, ki krožijo v krvi, medtem ko se aminokislinski mediatorji in peptidi končno tvorijo iz glukoze. Kot je znano, nevroni (tako kot druge celice v telesu višjih živali in ljudi) ne morejo sintetizirati triptofana. Zato je prvi korak do začetka sinteze serotonina olajšan transport triptofana iz krvi v možgane. Ta aminokislina se, tako kot druge nevtralne aminokisline (fenilalanin, levcin in metionin), prenaša iz krvi v možgane s posebnimi prenašalci, ki spadajo v družino prenašalcev monokarboksilnih kislin. Tako je eden od pomembnih dejavnikov, ki določajo raven serotonina v serotonergičnih nevronih, relativna količina triptofana v hrani v primerjavi z drugimi nevtralnimi aminokislinami. Na primer, prostovoljci, ki so en dan jedli dieto z nizko vsebnostjo beljakovin in nato dobili mešanico aminokislin, ki ni vsebovala triptofana, so pokazali agresivno vedenje in spremenjen cikel spanja in budnosti, povezan z znižano ravnjo serotonina v možganih.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]