Ledvične metastaze

Izraz "metastaze" ima grške korenine - meta stateo, kar pomeni "razen nameščen". To natančno opisuje sekundarne tvorbe malignega onkološkega procesa, saj skoraj 90 % rakavih tumorjev spremljajo žarišča, lokalizirana ne le v regionalnih bezgavkah, temveč tudi v organih, oddaljenih od tumorjev, najpogosteje v pljučih, jetrih, hrbtenici in možganih. Metastaze v ledvicah so manj pogoste, predvsem pri onkoloških procesih, ki lahko povzročijo razširjena sekundarna žarišča. Takšni tumorji vključujejo melanome, limfome in bronhogeni rak (bronhogeni karcinom). Metastaze v ledvicah se pojavijo tudi pri raku žrela, grla, tumorjih nadledvične žleze, jeter, želodca in dojke. V 10–12 % primerov se sekundarno patološko žarišče v ledvicah oblikuje pri raku kontralateralne (nasprotne) ledvice. Onkološki proces na različne načine prizadene ledvični parenhim in medenico – neposredno z vnosom atipičnih celic iz bližnjega sosednjega organa, najpogosteje pa po hematogeni, limfogeni, venski ali aortni poti. Ledvičnocelični, urotelijski rak, nefroblastom (Wilmsov tumor) kot samostojni procesi so prav tako sposobni metastazirati v pljuča, hrbtenico, kosti, možgane in jetra. V onkološki praksi se RCC (rak ledvičnih celic) razvršča po splošno sprejetem sistemu TNM, kjer črka M (metastaze, Mts) označuje odsotnost ali prisotnost oddaljenih metastaz.

[ 1 ]

Rak ledvic in pljučne metastaze

Pljuča "vodijo" v pogostosti metastaz pri kateri koli onkopatologiji, kar je posledica sistema oskrbe s krvjo, kapilarne mreže organa in tudi dejstva, da so pljuča prva, ki skozi sebe prenesejo skoraj ves venski krvni obtok, napolnjen z velikimi limfnimi žilami, ki se nahajajo na različnih delih telesa.

Pri raku ledvic se metastaze razvijajo po kaskadnem načelu. V tem procesu pljuča delujejo kot primarna ovira, s katero se srečujejo maligne atipične celice.

Rak ledvic in metastaze v pljučih so najpogostejši pojavi pri tej patologiji; po statističnih podatkih metastaze v bronhopulmonalni sistem predstavljajo približno 60–70 % celotnega števila sekundarnih tumorjev pri RCC. Takšna grozeča »prednost« je posledica dejstva, da so pljuča nekakšen filter za ledvice, katerih venska kri vstopa v krvni obtok zgornje in spodnje votle vene, za razliko od organov prebavil, ki jih ščitijo jetra.

Metastaze v pljučih veljajo za oddaljena sekundarna žarišča; bolniki s takimi manifestacijami so razdeljeni v dve kategoriji:

1. Rak ledvic in metastaze v pljučih se diagnosticirajo že ob prvem obisku zdravnika (kar se zgodi izjemno redko).
2. Metastaze v bronhopulmonalni sistem se pojavijo zapoznelo, več let po odstranitvi primarnega tumorja v ledvici.

Najučinkovitejše metode zdravljenja posameznih metastaz v pljučih so kirurško zdravljenje in dolgotrajno kombinirano zdravljenje. Trenutno se sekundarna žarišča v tem organu uspešno zdravijo s TT – ciljno usmerjeno terapijo. To je sodobna tehnologija za zdravljenje metastaz, ki uporablja protitumorska zdravila (monoklonska protitelesa) ciljnega delovanja. Za razliko od citostatične terapije TT specifično nevtralizira agresivno razmnožujoče se rakave celice v pljučih. Tako bolniki z RCC, ki metastazira v pljuča, ne dobijo le upanja na podaljšanje življenja, temveč tudi resnično možnost postopnega okrevanja. Glede na to, da posamezna sekundarna žarišča v pljučih ponavadi nazadujejo, se te možnosti povečajo.

Rak ledvic in kostne metastaze

Kostne metastaze pri raku ledvic zasedajo drugo mesto na seznamu razvoja sekundarnih žarišč. Rak ledvic in kostne metastaze so diagnosticirane pri 30-35% bolnikov, najpogostejša lokalizacija so medenične kosti, veliko manj pogosto atipične celice prodrejo v kostno tkivo reber, bokov, hrbtenice, le 3% so metastaze v kosteh lobanjskega oboka.

Kako se kostne metastaze manifestirajo pri raku ledvic?

• Bolečina pri gibanju (hoji), bolečina, ki ne popusti v mirovanju, ko proces napreduje.
• Deformacija medeničnih kosti, motnje hoje, asimetrija kolkov.
• Mišična oslabelost.
• Patološka krhkost kostnega tkiva, zlomi (onkoosteoporoza).
• Hiperkalcemija.

Pri metastaziranju v kostno tkivo se razvijeta dve vrsti patologije:

• Osteolitična žarišča – izluževanje, demineralizacija kosti.
• Osteoblastična sekundarna žarišča – zbijanje kostnega tkiva, hiperkalcemija.

Žal se kostne metastaze pri raku ledvic odkrijejo v poznih fazah procesa, primarni razvoj pa je najpogosteje asimptomatski. Glavni diagnostični metodi, ki potrjujeta metastaze v kostno tkivo, sta navadna radiografija in scintigrafija. Osteolitične metastaze so bolje vidne na rentgenskih slikah, saj jih spremlja izrazita hiperkalciemija. Osteoplastična žarišča so natančneje določena s scintigrafijo, rentgenski žarki pa so lahko dodatek, ki razkriva kostne zbitosti in osteosklerotična območja.

Najpogosteje kostne metastaze izzovejo diseminirani tumorji, pri katerih se sekundarna žarišča zelo hitro širijo. Zdravljenje takšnega procesa je izjemno težko, za razliko od solitarnih metastaz, ki so podvržene radikalni odstranitvi in radioterapiji. Večkratna žarišča so podvržena le paliativni terapiji, ki lahko zmanjša resnost simptomov in vsaj nekoliko izboljša kakovost bolnikovega življenja. Radioterapija lahko igra tudi vlogo neke vrste analgetika, čeprav zahteva sistem ponavljajočih se sej, ki so pogosto kontraindicirane pri bolnikih z RCC.

Rak ledvic in metastaze v hrbtenici

Metastaze v hrbtenici se razvijejo kot posledica prodiranja atipičnih celic v hrbtenico po hematogeni poti. Kostne lezije se začnejo v coni epiduralnega venskega pleksusa, torej v coni, skozi katero se vnesejo maligne celice. Rak ledvic in metastaze v hrbtenici so dokaz III. ali IV. stopnje bolezni, katere simptomi so se že pokazali v polni moči in zagotavljajo podrobne informacije za natančnejšo diagnozo.

Glavni simptom spinalnih metastaz velja za hudo bolečino, ki jo opazimo pri 90 % bolnikov. Intenzivna bolečina je lokalizirana na območju, ki ga je prizadel rak, pogosto je podobna tipični radikularni bolečini, vendar jo presega po moči in pogostosti. Poleg tega je v napredovalih fazah RCC pri 5 % bolnikov diagnosticirana vidna kompresija hrbtenice z značilnimi medeničnimi motnjami, s tetraplegijo (paraliza vseh okončin) ali paraplegijo (v tem primeru paraliza spodnjih okončin). Tetraparezo spremlja sistematična mišična spastičnost, predvsem v spodnjih okončinah (nogah), nato pa se lahko procesu pridružijo tudi mišice rok. Paraplegija se kaže z enakimi simptomi, vendar se hitreje razvija, najpogosteje s patološkim zlomom vretenc, značilnim za generalizirane metastaze. Najpogostejša lokalizacija metastaz v hrbtenici pri raku ledvic je ledvenokrižna regija, ko pride do osteoplastične poškodbe con L2, L3, L4, L5, S1. Zonska pogostost metastaz v hrbtenici je porazdeljena na naslednji način:

• Ledveni del – 45 %.
• Torakalna hrbtenica – 25 %.
• Križnica – 30 %.

Metastaze v materničnem vratu in lobanjskem oboku pri raku ledvic so izjemno redke; ti posamezni primeri ne morejo služiti kot osnova za statistično obdelavo, temveč so dokaz izjemno napredovalega generaliziranega onkološkega procesa.

Tako kot metastaze v kostnem tkivu se tudi sekundarna žarišča v hrbtenici delijo na osteolitična in osteoblastna. Njihovi simptomi so združeni v enem znaku - bolečini, vendar se hiperkalcemija lahko kaže tudi s simptomi, ki so zelo pomembni za zgodnje odkrivanje raka ledvic:

• Stalna mišična oslabelost.
• Nevrotične motnje, depresija.
• Izguba teže, izguba apetita.
• Slabost, redko bruhanje.
• Vztrajna hipotenzija.
• Sprememba normalnega srčnega ritma.
• Bolečina zaradi kompresije.
• Patološki zlomi vretenc.

Klinično sliko metastaz v hrbtenici zaznamujejo hude nevrološke motnje. Izguba občutljivosti okončin in nadzora gibov se pojavi nekaj mesecev po pojavu prve lezije, ko je hrbtenjača izpostavljena pritisku in pride do kompresije, ki ji sledi zlom vretenca. Takšni pozni simptomi kompresije so posledica lokalizacije sekundarnih tumorjev, ki nastanejo v kostni snovi in ne v kanalu. Lezije se endofitsko širijo v kostno tkivo, nakar se razvijejo razpoke, zlomi in kompresija korenin.

Rak ledvic in metastaze v hrbtenici se določajo z naslednjimi metodami:

• Zbiranje anamneze.
• Inšpekcijski pregled.
• Fizični pregledi.
• Analiza ravni ALP – alkalne fosfataze.
• Analiza za določitev ravni kalcija v kostnem tkivu.
• Rentgensko slikanje hrbtenice.
• Radioizotopski pregled – scintigrafija.
• Računalniška tomografija (zlati diagnostični standard za odkrivanje kostnih metastaz).
• NMRI - slikanje z jedrsko magnetno resonanco.

Najpogosteje se metastaze v hrbtenici zdravijo s paliativnimi metodami; mnogi onkologi menijo, da je kirurški poseg neučinkovit. Edina alternativa je lahko radiokirurgija in aparat CyberKnife, vendar nima vsak onkološki center takšne opreme. Zato se metastaze v hrbtenici praviloma zdravijo s tradicionalnimi metodami - radioterapijo, dajanjem kortikosteroidov, bisfosfonatov, imunoterapijo, kemoembolizacijo. Simptom bolečine v primeru zloma vretenca se pogosto anestezira s stimulacijo hrbtenjače - SCS ali epiduralno stimulacijo z elektrodami. Ta metoda omogoča obvladovanje sindroma bolečine v medeničnem predelu hrbtenice in nadzor stopnje togosti mišičnega sistema, spastičnosti.

Spinalne metastaze veljajo za neugodno prognostično merilo.

Podatki, ki jih statistika kaže za zadnjih 15 let, so naslednji:

• Nekateri bolniki z diagnozo raka ledvic in spinalnih metastaz se lahko gibljejo samostojno. Omejena gibljivost in motorična aktivnost se po kombiniranem dolgotrajnem zdravljenju običajno ohranita v 90 % primerov, po nefrektomiji pa v 75 % primerov. Pričakovana življenjska doba je od 1 do 1,5 leta.
• Če je primarni tumor primeren za radioterapijo, je mogoče pri 30 % bolnikov ustaviti razvoj spinalnih metastaz, kar znatno poveča možnosti za podaljšanje preživetja.
• Po radioterapiji 50 % bolnikov z blago paralizo nog (parapareza) ohrani sposobnost gibanja.
• 10–15 % bolnikov s paraplegijo se bo po sejah radioterapije, namenjenih zaustavitvi metastaz v hrbtenici, lahko premikalo.
• Popolnoma imobilizirani bolniki imajo slabo prognozo glede preživetja, le 10 % jih živi nekaj več kot 1 leto.
• V 99 % primerov postane disfunkcija medenice nepopravljiva 3-6 mesecev po pojavu prve metastaze v hrbtenici.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Rak ledvic in metastaze v možganih

Metastaze v možganih se diagnosticirajo 1,5-krat pogosteje kot primarna onkopatologija možganov. Sekundarna žarišča v možganih lahko povzročijo skoraj vse maligne tvorbe, najpogosteje pa se to opazi pri raku pljuč in dojk. Rak ledvic in metastaze v možganih se diagnosticirajo pri 15–20 % vseh onkoloških bolezni, po podatkih iz drugih virov pa njihova pogostost doseže 35 %.

Klinična slika možganskih metastaz je lahko različna, saj preden je prizadet centralni živčni sistem, sekundarna žarišča najprej zajamejo bronhopulmonalni sistem, regionalne bezgavke, jetra, nadledvične žleze, kosti in kontralateralno ledvico. Proces širjenja metastaz neizogibno spremljajo specifični simptomi, na tleh katerih se sprva izgubijo znaki Mts (metastaz) možganov. Počasno, a stalno napredovanje lahko prekinejo nenadni napadi glavobola - epizode spontanega povečanja električne aktivnosti. Metastaze je skoraj nemogoče razlikovati od primarnega možganskega tumorja po kliničnih znakih, saj so vsi značilni tako za neodvisno onkopatologijo kot za sekundarno fokalno poškodbo možganov.

Simptomi, ki lahko kažejo na raka ledvic in metastaze v možganih:

• ICP se poveča, krvni tlak se lahko poveča v "skokih", ki jih ni mogoče zdraviti z antihipertenzivnimi zdravili.
• Napadi glavobola.
• Parestezija.
• Epileptoidni napadi, konvulzije.
• Naraščajoča cerebelarna ataksija (motena koordinacija gibov).
• Periodična vročinska stanja.
• Mentalna nestabilnost, hiperlabilnost.
• Okvarjena kognitivna funkcija.
• Motnje mnemoničnih funkcij (spomin).
• Opazne spremembe osebnostnih lastnosti.
• Asimetrija ali različne velikosti zenic.
• Motnje govora.
• Vizualne disfunkcije.
• Slabost, bruhanje.
• Splošna šibkost.

Zlati standard pri diagnozi možganskih metastaz je nevroslikovno slikanje, torej CT - računalniška tomografija, ki se lahko izvaja v različnih modifikacijah - MRI, MRI s kontrastom, NMRI. Zdravljenje sekundarnih žarišč v možganih se izvaja predvsem s paliativnimi metodami, saj imajo tako zapleteni tumorji neugodno prognozo. Tudi pri kompleksni intenzivni terapiji pričakovana življenjska doba bolnikov z diagnosticiranimi Mts - možganskimi metastazami ne presega 7-8 mesecev. Splošni algoritem zdravljenja, ko so rak ledvic in možganske metastaze potrjene z nevroslikovnimi metodami:

Klinika	Izbira metode terapije
Žariščna lezija neznane etiologije	Stereotaktična biopsija za histološki pregled in drenažo tumorja
Diseminirane možganske metastaze, Karnofskyjev status zmogljivosti < 70, navidezno negativno funkcionalno stanje	Radioterapija vseh možganskih arterij, WBI – obsevanje celotnih možganov. Zavrnitev katere koli metode zdravljenja zaradi njene neprimernosti.
Solitarne metastaze	Kirurške metode – odstranitev z obvezno radioterapijo RT – radioterapija in intenzivna stereotaktična radiokirurgija (SRS)
Razširjene, večkratne metastaze z eno, največjo, "vodilno"	Kirurška odstranitev, radioterapija (OBM)
Več lezij, ki jih ni mogoče odstraniti	WBI – obsevanje celih možganov OVM in SRH

Treba je opozoriti, da se možganske metastaze katerega koli razvoja in obsega zdravijo z radioterapijo. V primeru posameznih solitarnih lezij radioterapija pomaga ustaviti proces; neodstranljive, večkratne metastaze so podvržene obsevanju za zmanjšanje bolečinskih simptomov. Ciljna terapija za sekundarne lezije takšne lokalizacije se ne uporablja zaradi njene popolne neučinkovitosti.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Rak ledvic in metastaze v jetrih

Maligni tumorji so sposobni širiti svoje atipične celice v regionalne cone, pa tudi v oddaljene organe. Najpogosteje se to zgodi na najbolj dostopen način - hematogeno, možne so metastaze skozi limfne žile, manj pogosta je kalitev malignih celic neposredno iz prizadetega organa v sosednjega. Rak ledvic in metastaze v jetrih se diagnosticirajo izjemno redko, po različnih virih se to zgodi pri 2-7 % bolnikov. Jetra so prizadeta zaradi posebnosti njihovega krvožilnega sistema. Znano je, da je glavna vloga jeter v telesu razstrupljanje, kar zahteva povečano aktivnost krvnega pretoka. Kri vstopi v organ skozi glavne arterije, s pomočjo portalnega sistema (portalne vene). V 1 minuti so jetra sposobna predelati do 1,5 litra dovedene krvi, približno dve tretjini pretoka krvi vstopi v jetra iz črevesja. Takšno aktivno delo s krvjo ustvarja ugodno ozadje za prodiranje malignih struktur v jetra. Treba je opozoriti, da se hematogena žarišča v jetrih oblikujejo ne glede na povezavo primarnega tumorja s portalnim sistemom. Očitno je to posledica glavne razstrupljevalne funkcije organa, ki absorbira vse, kar je v krvnem obtoku.

Klinično sliko jetrnih metastaz v začetnih fazah zaznamuje asimptomatski potek procesa. Atipične celice počasi, a sistematično nadomeščajo jetrno tkivo, kar povzroča njegovo disfunkcijo. Med naključnimi biokemičnimi preiskavami se v analizah opazi povečana raven fermentacije (AST, ALT); v fazi aktivnega razvoja žarišč, najpogosteje v III in IV, se lahko opazijo simptomi masivne zastrupitve in zlatenice. Klinične manifestacije razvitih metastaz so naslednje:

• Stalni občutek utrujenosti.
• Stalna izguba teže.
• Občutek teže v desnem hipohondriju, v zgornjem delu trebuha.
• Napadi tope bolečine v trebuhu, podobni znakom obstrukcije žolčevoda.
• Povečano potenje.
• Subfebrilna temperatura.
• Srbeča koža.
• Periodični napadi tahikardije.
• Povečan trebuh – ascites – kaže na vpletenost peritoneuma v metastaze, pa tudi na trombozo portalnega sistema.
• Če se metastaze oblikujejo kot gosta vozlišča, so možne svojevrstne vdolbine na površini trebuha (popkovne vdolbine).
• Ker se pretok krvi zaradi razvoja sekundarnih žarišč močno upočasni, med tolkanjem ni arterijskih šumov.
• Splenomegalija kaže na napredovanje patološkega procesa.
• Porumenelost kože in beločnic je lahko znak invazije atipičnih celic v žolčne kanale. Ta simptom je izjemno redek.

Pri diagnostiki sekundarnih fokalnih lezij jeter še vedno zasedajo vodilni položaj nevroslikovne metode – CT, MRI. Ultrazvočno slikanje je v tem primeru neinformativno, računalniška tomografija pa lahko prikaže stanje jetrnega tkiva, večdimenzionalne kazalnike tumorja in njegove metastaze.

Rak ledvic in metastaze v jetrih veljajo za hudo onkološko bolezen z neugodno prognozo. Sistemski terapevtski ukrepi lahko dajo rezultate le v prvih dveh fazah procesa, kombinacija kemoterapije in hormonske terapije nekoliko upočasni razvoj sekundarnih žarišč. Kirurško zdravljenje je indicirano le za posamezne metastaze, kar omogoča izboljšanje kakovosti življenja bolnika in podaljšanje njegovega življenja. Izvedljivost operacije določi onkolog glede na velikost, lokalizacijo primarnega tumorja in njegovih sekundarnih tvorb. Kirurške metode so pogosto kontraindicirane, saj nosijo anestetična tveganja, zlasti pri raku ledvic v tretji in četrti fazi. Napredoval onkološki proces je mogoče pozdraviti le z nefrektomijo, če je bolnik v relativno normalnem stanju. Uporaba citostatikov je učinkovita le v začetni fazi nastanka tumorja in metastaz, intenzivna kemoterapija v kombinaciji z radioterapijo (RT) pa je namenjena zmanjšanju velikosti žarišč in preprečevanju nastanka novih v bližnjih območjih. Sistemska terapija, ki vključuje citostatike, ciljno usmerjena zdravila in embolizacijo žil, ki hranijo diagnosticirane metastaze, daje dober učinek. Kemoterapija se ne uporablja pri zdravljenju več jetrnih metastaz, terapija z interferoni ali kombinacija interferonov in interlevkinov po operaciji pa pomaga zmanjšati simptome bolečine in podaljšati bolnikovo življenjsko dobo.

Simptomi ledvičnih metastaz

Specifičnost metastaz pri RCC (karcinom ledvičnih celic) je, da klinične manifestacije najpogosteje kažejo na III. ali IV. stopnjo procesa. Začetni razvoj sekundarnih žarišč, kjer koli so lokalizirana, je značilen po asimptomatskosti, kar znatno otežuje zdravljenje in poslabša prognozo bolezni. Več kot četrtina bolnikov, pri katerih je rak ledvic diagnosticiran prvič, ima že metastaze v regionalnih bezgavkah ali oddaljenih organih.

Na splošno so simptomi ledvičnih metastaz specifični za prizadeto območje (organ) in so lahko naslednji:

• Pljučne metastaze:
  • Stalna kratka sapa.
  • Pogost kašelj, ki se ponoči poslabša.
  • Občutek teže in tiščanja v prsih.
  • Prisotnost krvi v sluzi pri kašljanju, hemoptiza.
• Rak ledvic in kostne metastaze:
  • Lokalizirana bolečina v kosteh, v predelu hrbtenice.
  • Postopno povečanje letargije in utrujenosti.
  • Stalna omejitev telesne dejavnosti.
  • Patološki zlomi.
  • Otrplost spodnjih okončin.
  • Bolečina zaradi kompresije.
  • Spodnja paraplegija (paraliza nog).
  • Popolna imobilizacija.
  • Možne so disfunkcije mehurja.
  • Hiperkalcemija – slabost, izguba teže, hipotenzija, depresija, dehidracija.
• Metastaze v možganih:
  • Ataksija.
  • Omotica.
  • Glavobol (napadi migrenskega tipa).
  • Zmanjšanje kognitivnih funkcij – spomina, govora, mišljenja.
  • Depresija.
  • Spremembe osebnostnih lastnosti, duševne motnje.
  • Asimetrija obraza.
  • Različne velikosti oči in zenic.
  • Slabost, bruhanje.
  • Utrujenost, stalna zaspanost.

Splošne simptome metastaz so značilni znižanje ravni hemoglobina (anemija), povečanje ESR, subfebrilna temperatura, zvišanje ali znižanje krvnega tlaka, zmanjšanje telesne teže (blastomatozni proces), huda bolečina tako na mestu metastaz kot na območjih, ki so od njih oddaljena.

Metastaze raka ledvic

Metastaze onkološkega procesa v ledvicah predstavljajo več kot polovico kliničnih znakov raka in so diagnosticirane pri 45-60 % bolnikov. Žal prisotnost metastaz kaže na napredovalo fazo raka, ko se sekundarna žarišča štejejo za hujšo patologijo kot primarni tumor. Metastaze prizadenejo številne organe, lokalizacija sekundarnih žarišč po pogostosti pa je statistično določena na naslednji način:

• pljuča,
• bezgavke,
• medenične kosti,
• hrbtenica,
• kostoklavikularni prostor,
• kosti lobanjskega oboka,
• jetra,
• nadledvične žleze,
• kontralateralna ledvica,
• možgani.

Pljučne metastaze predstavljajo približno 45 % vseh sekundarnih žarišč pri raku ledvic, kar je posledica anatomske lege organov in njihovih venskih povezav. Ledvični venski sistem in glavne žile prsnega koša tesno sodelujejo, zato je širjenje atipičnih malignih celic skoraj neizogibno, predvsem v bronhopulmonalnem sistemu.

Najbližje locirane metastaze raka v ledvicah so lokalizirane v bezgavkah - paraaortalnih, ki se nahajajo vzdolž aorte, in v retroperitonealnih, parakavalnih bezgavkah. Bezgavke vratu, mediastinuma, dimeljskih bezgavk so prizadete veliko manj pogosto, lokalne metastaze lahko najdemo v perinefrični plasti tkiva ali v pooperativnih brazgotinah, takšni primeri so diagnosticirani pri 25 % bolnikov, ki so jim opravili nefrektomijo.

Metastaze kot proces se pojavljajo predvsem po hematogeni poti – v oddaljene organe; limfogena pot velja za najbolj neugodno, kadar so regionalne bezgavke močno prizadete.

Treba je opozoriti, da je posebnost metastaz pri RCC zapoznela manifestacija kliničnih znakov sekundarnih žarišč. Včasih se metastaze lahko odkrijejo 10 let po odstranitvi primarne tvorbe v I. fazi. V tem primeru se sekundarna žarišča razvijajo manj agresivno in se zdravijo bolj uspešno. Poleg tega obstaja še ena značilnost: posamezne metastaze v pljučih se lahko same od sebe umaknejo, zlasti po pravočasni nefrektomiji v začetni fazi onkološkega procesa. V zvezi s tem ima natančna diagnoza raka ledvic pomembno vlogo, saj lahko njeno zgodnje odkrivanje znatno podaljša bolnikovo življenjsko dobo.

Diagnoza ledvičnih metastaz

Za določanje sekundarnih metastatskih tumorjev pri RCC ni standardizirane, univerzalne sheme, saj je rak ledvic razdeljen na vrste in stadije po mednarodni klasifikaciji, vsaka od njegovih različic pa zahteva individualen pristop k izbiri diagnostičnih metod. Diagnoza ledvičnih metastaz je načeloma težka zaradi poznih manifestacij kliničnih simptomov, ko je včasih nemogoče ločiti znak primarnega tumorja od manifestacij sekundarnih žarišč. Najlažje je določiti regionalne metastaze, lokalizirane v bezgavkah. Oddaljeni organi, ki jih hematogeno prizadenejo atipične celice, ne kažejo vedno jasno metastatskih žarišč, zlasti v začetni fazi procesa. Kljub temu menimo, da je mogoče kot primer navesti naslednje metode diagnostičnih ukrepov pri iskanju oddaljenih žarišč pri RCC:

Rentgen, radiografija	Preiskave krvnega seruma	Ultrazvočni pregled	Nevroslikanje
Rentgenska slika pljuč	Določanje ravni alkalne fosfataze, ALT, AST	Ultrazvok ledvic	CT – računalniška tomografija (možgani, skeletni sistem, jetra)
Rentgenska slika prsnega koša, mediastinum	Testi delovanja jeter	Ultrazvok trebušnih organov	MRI - slikanje z magnetno resonanco (možgani, jetra, okostje)
Rentgenska slika trebušne votline	Določanje ravni kalcija in LDH (laktat dehidrogenaze)	Ultrazvok srca (kot je indicirano v napredovalih fazah procesa)
Radioizotopska renografija (rentgensko slikanje ledvic)	Tumorski markerji	Ultrazvok regionalnih bezgavk

Informativni sta tudi scintigrafija, ki prikazuje najmanjše strukturne spremembe v skeletnem sistemu, in angiografija, ki določa stanje žilnega sistema, ki hrani sekundarna žarišča.

Diagnoza ledvičnih metastaz se najpogosteje izvaja po "zlatem" standardu v praktični onkologiji - z uporabo računalniške tomografije, ki omogoča jasen pregled stanja trebušnih organov, medeničnih organov, prsnega koša, pljuč, skeletnega sistema in možganov. Številne možnosti slik omogočajo lečečemu zdravniku, da ustvari objektivno klinično sliko bolezni in izbere pravo terapevtsko smer, se odloči o obsegu in učinkovitosti kirurškega posega. CT se izvaja s kontrastnimi in konvencionalnimi metodami, kontrast daje bolj informativne slike, ustreznost kontrastnega CT pa določi onkolog-diagnostik. MRI se pogosteje uporablja pri sumu na metastaze v možganih, tako kot CT tudi ta metoda daje objektiven vizualni "opis" bolnikovega nevrološkega stanja.

Pri diagnosticiranju sekundarnih žarišč se lahko uporabijo citološke metode pregleda urina, biopsija (vključno s tankoigelno biopsijo), uretroskopija in koagulogram. Eden najnovejših analitičnih dosežkov v praktični onkologiji velja za metodo imunodifuzijskih raziskav, ki določa globoke presnovne motnje, spremembe v ravni serumskih beljakovin, albumina, feritina in transferina. Imunološka diagnostična metoda se izvaja na različne načine:

• Radialna imunodifuzijska reakcija.
• Imunoelektroforeza.
• Dvojna imunodifuzija.
• Protiimunoforeza.

Trenutno je imunološka analiza ena najučinkovitejših pri zgodnji diagnozi tako primarnih tumorjev ledvic kot njihovih sekundarnih žarišč, kar omogoča odkrivanje raka na samem začetku razvoja in znatno izboljša prognozo glede življenjske dobe in obdobja remisije po kompleksnem zdravljenju.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Zdravljenje ledvičnih metastaz

Terapevtski ukrepi za raka ledvic z metastazami vedno predstavljajo velik problem, saj je ta faza procesa slabo nadzorovana s kemoterapijo, radioterapija pa načeloma velja za neučinkovito. Karcinom ledvičnih celic (RCC) je zelo odporen na citostatike zaradi agresivnosti glikoproteina tumorskih celic (P-170), ki hitro odstrani citotoksične snovi in njihove presnovke ter prepreči njihov učinek. Glede na dolgoročne klinične študije je učinkovitost kemoterapije za metastatski rak ledvic le 4-5 %. Vendar pa je citostatična terapija še vedno predpisana kot možna metoda, še posebej ker najnovejši farmakološki razvoj daje upanje na večjo učinkovitost novih zdravil pri vplivanju na atipične celice. Trenutno se zdravljenje ledvičnih metastaz lahko izvaja z uporabo pirimidinov nove generacije. Zdravilo Xeloda (kapecitabin) pomaga zmanjšati resnost simptomov in doseči enoletno remisijo pri 9 % bolnikov. Odobreni so tudi za uporabo Nexavar, Torisel, Sutent, Sunitinib, Sorafenib - ciljno zdravljenje.

Pri zdravljenju sekundarnih žarišč pri raku ledvic ima pomembno vlogo imunoterapija, ki je razdeljena na naslednje vrste:

1. Nespecifična terapija z interlevkini ali interferoni, kot tudi terapija z uporabo drugih MBR – modifikatorjev biološkega odziva.
2. Terapija z uporabo ALT - avtolimfocitov, LAK - limfokino aktiviranih ubijalcev, TIL - tumor filtrirajočih limfocitov. Adaptivna celična imunoterapija.
3. Imunoterapija z uporabo monoklonskih protiteles. Specifična terapija.
4. Genska imunoterapija.

Zdravljenje ledvičnih metastaz vključuje dajanje zdravil iz skupine interferonov, interlevkinov:

• Reaferon.
• Nitron-A.
• Roferon.
• Velferon.
• Prolejkin.
• Interlevkin-2.

Kombinacija citostatikov in citokinov omogoča doseganje regresije tumorja pri 30 % bolnikov, pod pogojem, da so metastaze označene kot posamezne, majhne in lokalizirane v pljučih. V primeru metastaz v kostni sistem in možgane zdravljenje z interferoni ni učinkovito, saj je ta faza načeloma prognostično neugodna za katero koli vrsto terapije. Učinkovitost imunoterapije se ne pokaže takoj, včasih je treba počakati 3-4 mesece, vendar mora biti zdravljenje konstantno, sistematično in neprekinjeno, tudi po doseženem učinku.

Ena od novih metod zdravljenja metastatskega RCC je alogenska presaditev embrionalnih matičnih celic. Ta vrsta terapije šele vstopa v onkološko prakso in njena učinkovitost še ni jasna, čeprav nekateri viri trdijo, da je pozitiven odziv na presaditev približno 50 %.

Radioterapija za karcinom ledvičnih celic velja za neučinkovito, atipične celice so odporne na radioterapijo, vendar se uporablja kot paliativna metoda za zmanjšanje resnosti bolečinskih simptomov in izboljšanje kakovosti življenja bolnika. Poleg tega RT (radioterapija) pomaga stabilizirati stanje skeletnega sistema v primeru kostnih metastaz in preprečiti remineralizacijo tkiva.

Na splošno se metastaze v ledvicah še vedno zdravijo kirurško, če njihova lokacija ne preprečuje operacije. Kirurški poseg ostaja najučinkovitejša metoda pri zdravljenju metastatskega RCC kot sredstvo za nevtralizacijo žarišča procesa in se izvaja na naslednje načine: •

• Resekcija je lahko, odvisno od obsega procesa, odprta ali laparoskopska.
• Odstranitev tumorja skupaj z organom – nefrektomija.
• Krioblacija malignih tumorjev pod nadzorom ultrazvoka.
• Kemoembolizacija.
• Radiokirurgija.

Treba je opozoriti, da onkološki centri, ki so opremljeni z robotskim strojnim kompleksom CyberKnife, svojim pacientom dajejo dvakrat večjo možnost preživetja. Radiokirurgija je še posebej učinkovita pri raku ledvičnih celic v I. in II. stadiju, tudi ob prisotnosti metastaz. CyberKnife je sposoben nevtralizirati skoraj vsak težko dostopen tumor; njegov mehanizem delovanja je močan žarek ionizirajočega sevanja, ki uniči vse atipične celice. Radiokirurgijo zaznamujeta ne le visoka natančnost in nizka travmatičnost med manipulacijami, temveč tudi dejstvo, da pri nevtralizaciji prizadetih tkiv zdrava območja ostanejo nedotaknjena in varna. Če operacija zaradi resnega stanja pacienta in napredovalega stadija bolezni ni mogoča, so indicirane naslednje metode zdravljenja:

1. Ciljno zdravljenje kot ena od novih metod za neoperabilni metastatski rak ledvic.
2. Simptomatsko paliativno zdravljenje – v primeru razširjenih metastaz.

Ledvične metastaze veljajo za neugoden pojav, prognoza zdravljenja pa je neposredno odvisna od njihovega števila in lokalizacije sekundarnih žarišč. Po statističnih podatkih je povprečna petletna pričakovana življenjska doba opažena pri 40 % bolnikov po nefrektomiji in kompleksnem, dolgotrajnem zdravljenju. Veliko manjši odstotek bolnikov preživi v III. in IV. fazi procesa, vendar medicinska znanost ne miruje. Dobesedno vsako leto se pojavijo nova, naprednejša zdravila in metode zdravljenja, kar daje upanje, da rak ne bo več grozna kazen in bo premagan.