Mukopolisaharidoza tipa I: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Mukopolisaharidoza tipa I (sinonimi: lizosomska insuficienca αL-iduronidaze, Hurlerjev, Hurler-Scheiejev in Scheiejev sindrom).

Mukopolisaharidoza tipa I je avtosomno recesivna motnja, ki je posledica zmanjšane aktivnosti lizosomske αL-iduronidaze, ki sodeluje pri presnovi glikozaminoglikanov. Za bolezen so značilne progresivne motnje notranjih organov, skeletnega sistema, psihonevrološke in kardiopulmonalne motnje.

Koda MKB-10

• E76 Motnje presnove glikozaminoglikanov.
• E76.0 Mukopolisaharidoza, tip I.

Epidemiologija

Mukopolisaharidoza I je panetnična bolezen s povprečno incidenco v populaciji 1 na 90.000 živorojenih otrok. Povprečna incidenca Hurlerjevega sindroma v Kanadi je 1 na 100.000 živorojenih otrok, Hurler-Scheiejevega sindroma 1 na 115.000 in Scheiejevega sindroma 1 na 500.000.

Klasifikacija

Glede na resnost kliničnih simptomov bolezni ločimo tri oblike mukopolisaharidoze I: Hurlerjev, Hurler-Scheiejev in Scheiejev sindrom.

Vzroki mukopolisaharidoze tipa I

Mukopolisaharidoza I je avtosomno recesivna bolezen, ki nastane zaradi mutacij v strukturnem genu lizosomske alfa-L-iduronidaze.

Gen za alfa-L-iduronidazo – IDUA – se nahaja na kratkem kraku kromosoma 4 na lokusu 4p16.3. Trenutno je znanih več kot 100 različnih mutacij v genu IDUA . Prevladujoče število znanih mutacij so točkovne mutacije v različnih eksonih gena IDUA . Za belce sta značilni dve pogosti mutaciji: Q70X in W402X.

Najpogostejša mutacija med bolniki iz ruske populacije je mutacija Q70X. Njena pogostost je 57 %, kar je primerljivo s pogostostjo Q70X v skandinavski populaciji (62 %). Pogostost mutacije W402X, ki se pojavlja v 48 % primerov mukopolisaharidoze I v številnih evropskih populacijah, je v ruski populaciji 5,3 %.

Patogeneza mukopolisaharidoze tipa I

Encim αL-iduronidaza sodeluje pri presnovi dveh glikozaminoglikanov - dermatan sulfata in heparan sulfata. Ker je iduronska kislina del dermatan sulfata in heparan sulfata, je pri tej bolezni motena intralizosomska razgradnja teh glikozaminoglikanov, ki se kopičijo v lizosomih povsod: v hrustancu, tetivah, periosteumu, endokardiju in žilni steni, jetrih, vranici in živčnem tkivu. Edem pia mater povzroči delno okluzijo subarahnoidnih prostorov, kar vodi v progresivni notranji in zunanji hidrocefalus.

Prizadete so celice možganske skorje, talamusa, trupa in sprednjih rogov. Okornost sklepov je posledica metafizne deformacije, odebelitev sklepne kapsule pa je posledica odlaganja glikozaminoglikanov in fibroze. Obstrukcija dihalnih poti je posledica zoženja sapnika, odebelitve glasilk in prekomernega edematoznega tkiva v zgornjih dihalnih poteh.

Simptomi mukopolisaharidoze tipa I

Mukopolisaharidoza tipa IH (Hurlerjev sindrom)

Pri bolnikih s Hurlerjevim sindromom se prvi klinični znaki bolezni pojavijo v prvem letu življenja, z vrhuncem manifestacije od 6. do 12. meseca starosti. V nekaterih primerih se že od rojstva opazi rahlo povečanje jeter, popkovnične ali dimeljsko-skrotalne kile. Diagnoza se običajno postavi med 6. in 24. mesecem starosti. Značilne spremembe obraznih potez glede na tip gargojilizma postanejo očitne do konca prvega leta življenja: velika glava, izraziti čelni izrastki, širok nosni most, kratki nosni prehodi z navzven obrnjenimi nosnicami, napol odprta usta, velik jezik, debele ustnice, hiperplazija dlesni, nepravilni zobje. Drugi pogosti manifestni simptomi so okorelost majhnih in velikih sklepov, kifoza ledvene hrbtenice (lumbalni gibus), kronični otitis in pogoste nalezljive bolezni zgornjih dihal. Skoraj vsi bolniki s Hurlerjevim sindromom, pa tudi z drugimi vrstami mukopolisaharidoze, imajo na dotik gosto kožo. Hipertrihoza je pogosta. Pri posameznih bolnikih, mlajših od 1 leta, se je bolezen začela z razvojem akutnega srčnega popuščanja, ki ga je povzročila endokardialna fibroelastoza. Z napredovanjem bolezni se dodajajo simptomi, ki kažejo na vključenost notranjih organov, kardiopulmonalnega, centralnega in perifernega živčnega sistema v patološki proces. Vodilni nevrološki simptomi so zmanjšana inteligenca, zakasnjen razvoj govora, spremembe mišičnega tonusa, tetivni refleksi, poškodba možganskih živcev, kombinirana prevodna in senzorinevralna izguba sluha. Progresivna ventrikulomegalija pogosto vodi v razvoj komunicirajočega hidrocefalusa. Do konca prvega in na začetku drugega leta življenja se pojavijo srčni šumi, kasneje pa se oblikujejo pridobljene aortne in mitralne srčne napake. Do konca drugega leta življenja se odkrijejo hepatosplenomegalija in značilne skeletne nepravilnosti tipa multiple dizostoze: kratek vrat, zaostanek v rasti, popolna platispondilija, ledveni gibus, okorelost majhnih in velikih sklepov, displazija kolkov, valgusna deformacija sklepov, spremembe v rokah, kot je "krempljasta šapa", deformacija prsnega koša v obliki soda ali zvona. Pogosto opazimo progresivno motnost roženice, megalokornejo, glavkom, kongestivne optične diske in/ali njihovo delno atrofijo.

Zgodnji radiografski znaki so deformacija reber (tipa "veslo") in jajčasta deformacija vretenc, prekomerna trabekulacija diafiz dolgih cevastih kosti v kombinaciji z njeno insuficienco v predelu metafiz in epifiz. Z napredovanjem bolezni se oblikuje makrocefalija z odebelitvijo kosti lobanjskega oboka, prezgodnjim zaprtjem lambdoidnega in sagitalnega šiva lobanje, zmanjšanjem orbite in razširitvijo zadnjega dela turškega sedla. Bolniki običajno umrejo pred 10. letom starosti zaradi obstrukcije dihalnih poti, okužb dihal in srčnega popuščanja.

Mukopolisaharidoza, tip IH/S (Hurler-Scheiejev sindrom) Klinični fenotip Hurler-Scheiejevega sindroma je vmesni med Hurlerjevim in Scheiejevim sindromom, za katerega so značilne počasi napredujoče motnje notranjih organov, skeletnega sistema, blaga intelektualna zaostalost ali odsotnost le-te. Bolezen se običajno pojavi v starosti 2–4 let. Glavni klinični motnji sta okvara srca in razvoj sindroma obstruktivne zgornje dihalne poti. Nekateri bolniki imajo popolno spondilolistezo, ki lahko povzroči kompresijo hrbtenjače. Večina bolnikov preživi do tretjega desetletja življenja. Glavni vzrok smrti je akutna kardiovaskularna in pljučna odpoved.

Mukopolisaharidoza, tip IS (Scheiejev sindrom)

V začetni klasifikaciji mukopolisaharidoz, pred odkritjem primarne biokemične okvare pri Scheiejevem sindromu, je bil ta razvrščen kot ločen tip - mukopolisaharidoza V. Scheiejev sindrom je med drugimi oblikami mukopolisaharidoze I najblažji potek bolezni, zanj so značilne okorelost sklepov, aortne srčne napake, motnost roženice in znaki multiple kostne dizostoze. Prvi simptomi se običajno pojavijo med 5. in 15. letom starosti. Vodilni klinični simptomi so skeletne motnje v obliki okorelosti sklepov z razvojem sindroma karpalnega kanala. Oftalmološke motnje vključujejo motnost roženice, glavkom in pigmentno degeneracijo mrežnice. Senzorinevralna izguba sluha je pozen zaplet bolezni. Obstruktivni sindrom zgornjih dihal pogosto vodi do razvoja apneje v spanju, ki v nekaterih primerih zahteva namestitev traheostome. Cervikalna mielopatija je manj pogosta kot pri Hurler-Scheiejevem sindromu. Pogosto opazimo aortno stenozo s krvnim obtokom in hepatosplenomegalijo. Pri tem sindromu inteligenca ni prizadeta ali pa se opazi blaga kognitivna okvara.

Diagnoza mukopolisaharidoze tipa I

Laboratorijske raziskave

Potrditvena biokemijska diagnostika mukopolisaharidoze I vključuje določanje ravni izločanja glikozaminoglikanov z urinom in merjenje aktivnosti lizosomske αL-iduronidaze. Poveča se skupno izločanje glikozaminoglikanov z urinom. Opazimo tudi hiperizločanje dermatan sulfata in heparan sulfata. Aktivnost αL-iduronidaze merimo v levkocitih ali kulturi kožnih fibroblastov z uporabo umetnih fluorogenih ali kromogenih substratov.

Prenatalna diagnoza je mogoča z merjenjem aktivnosti αL-iduronidaze v biopsiji horionskih resic v 9.–11. tednu nosečnosti in/ali določanjem GAG spektra v amnijski tekočini v 20.–22. tednu nosečnosti. Za družine z znanim genotipom je možna DNK diagnostika.

Funkcionalne študije

Rentgenski pregled bolnikov s Hurlerjevim sindromom razkrije tipične znake tako imenovane multiple kostne dizostoze. MRI možganov razkrije več cist v periventrikularnih predelih bele snovi možganov, corpus callosumu in redkeje bazalnih ganglijih, znake hidrocefalusa; v redkih primerih možganske okvare, kot sta lisencefalija in Dandy-Walkerjeva malformacija.

Diferencialna diagnostika

Diferencialna diagnostika se izvaja tako znotraj skupine mukopolisaharidoz kot tudi z drugimi boleznimi lizosomskega shranjevanja: mukolipidozami, galaktosialidozo, sialidozo, manozidozo, fukozidozo, gangliozidozo GM1.

Zdravljenje mukopolisaharidoze tipa I

V primeru Hurlerjevega sindroma je indicirana presaditev kostnega mozga, ki lahko korenito spremeni potek bolezni in izboljša njeno prognozo, vendar ima ta postopek številne zaplete in se izvaja v zgodnjih fazah bolezni, predvsem pri otrocih, starih do 1,5 leta. Trenutno je bilo ustvarjeno zdravilo za encimsko nadomestno zdravljenje mukopolisaharidoze I - aldurazim (Aldurazyme, Genzyme), ki je registriran v Evropi, ZDA in na Japonskem; uporablja se za zdravljenje zunajnevralnih motenj pri mukopolisaharidozi I. Zdravilo je indicirano za korekcijo blagih oblik mukopolisaharidoze I (Hurler-Scheiejev in Scheiejev sindrom). Zdravilo se daje tedensko, intravensko, kapljično, počasi, v odmerku 100 U/kg. Za zdravljenje Hurlerjevega sindroma s hudimi nevrološkimi zapleti je zdravilo manj učinkovito, saj encim ne prodre skozi krvno-možgansko pregrado.

[ 1 ], [ 2 ]