Mukopolisaharidoza tipa II: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Mukopolisaharidoza tipa II (sinonimi: pomanjkanje lizosomske iduronat-2-sulfataze (aL-iduronosulfat sulfataze), Hunterjev sindrom).

Mukopolisaharidoza tipa II je na X vezana recesivna motnja, ki je posledica zmanjšane aktivnosti lizosomske iduronat-2-sulfataze, ki sodeluje pri presnovi glikozaminoglikanov. Za MPS II so značilne progresivne psihonevrološke motnje, hepatosplenomegalija, kardiopulmonalne motnje in deformacije kosti. Do danes sta bila opisana dva primera bolezni pri deklicah, povezana z inaktivacijo drugega, normalnega kromosoma X.

Koda MKB-10

• E76 Motnje presnove glikozaminoglikanov.
• E76.1 Mukopolisaharidoza, tip II.

Epidemiologija

Mukopolisaharidoza II je panetična bolezen s povprečno svetovno incidenco do 1 na 75.000 živorojenih dečkov. Incidenca v populaciji se giblje od 1 na 165.000 (Avstralija) do 1 na 34.000 živorojenih dečkov (Izrael).

Vzroki in patogeneza mukopolisaharidoze II

Razvoj mukopolisaharidoze II povzročajo mutacije v strukturnem genu lizosomske iduronat-2-sulfataze - IDS, ki se nahaja na dolgem kraku kromosoma X v lokusu Xq28. Trenutno je opisanih več kot 300 različnih mutacij v genu IDS. 53,4 % mutacij so točkovne (missense in nesmiselne) mutacije, 26,1 % so majhne delecije in insercije, 11,2 % so velike delecije in prerazporeditve gena IDS, 9,3 % pa so mutacije mest spajanja. Večina najdenih mutacij je edinstvenih. Pri bolnikih v Rusiji je analiza DNK gena IDS pokazala, da velike delecije in prerazporeditve gena IDS predstavljajo le 5,4 % števila najdenih mutacij.

V literaturi so opisane relativno pogoste mutacije v genu IDS, ki nastanejo v območju CpG dinukleotidov (tako imenovane "vroče točke" mutageneze). Pogostost takšnih mutacij je 15,2 %. Glede na vse podatke iz različnih laboratorijev po svetu približno 5 % primerov Hunterjeve bolezni povzročajo mutacije, ki so nastale de novo. Mutacije v genu lizosomske iduronat-2-sulfataze vodijo do motenj v strukturi in/ali delovanju encima in kopičenja glikozaminoglikanov - dermatan sulfata in heparan sulfata - v lizosomih. Patogeneza Hunterjevega sindroma je podobna patogenezi Hurlerjevega sindroma.

Simptomi mukopolisaharidoze II

Klinični fenotip je izjemno heterogen in je precej arbitrarno razdeljen na hude in blage oblike, kar dejansko predstavlja kontinuum kliničnih fenotipov, ki se razlikujejo po resnosti. Bolniki s hudo mukopolisaharidozo II imajo klinične simptome, podobne Hurlerjevemu sindromu, vendar pri Hunterjevem sindromu ni opaziti motnosti roženice in bolezen napreduje počasneje. Huda oblika Hunterjevega sindroma se običajno kaže med 1. in 3. letom starosti. Pri takih bolnikih se do drugega leta življenja obrazne poteze spreminjajo glede na vrsto gargojla, pojavijo se zaostanek v rasti, znaki multiple kostne dizostoze in zmanjšana inteligenca. Pogosto se pojavijo "mongoloidne pege" v ledveno-križnični regiji, hirzutizem, hrapavost in odebelitev kože. Nekateri bolniki imajo lokalne kožne spremembe v obliki formacij, ki spominjajo na morske kamenčke barve slonovine, običajno se nahajajo v interskapularni regiji, prsnici, vratu in simetrično vzdolž zadnje aksilarne črte. Takšne kožne spremembe so specifične za to vrsto mukopolisaharidoze. Večina bolnikov ima prebavne motnje v obliki kronične driske. Med nevrološkimi motnjami pogosto opazimo simptome progresivnega komunikirajočega hidrocefalusa, spastične paraplegije zaradi kompresije hrbtenjače in progresivne izgube sluha. Tako kot pri Hurlerjevem sindromu opazimo hepatosplenomegalijo, okorelost velikih in majhnih sklepov ter kardiopulmonalne motnje. Smrt običajno nastopi v drugem desetletju življenja zaradi progresivnih nevroloških motenj.

Blaga oblika je zelo podobna Scheiejevemu sindromu (MPS IS); zanjo je značilna normalna inteligenca s počasi napredujočo somatsko patologijo in počasi napredujoča multipla kostna dizostoza. Bolezen se kaže v starosti 3-8 let oziroma v primeru benignih oblik pri 10-15 letih. Glavni klinični simptomi te oblike bolezni so obstruktivni sindrom zgornjih dihal, pridobljene srčne napake, izguba sluha in okorelost sklepov. Pričakovana življenjska doba se zelo razlikuje in je odvisna od resnosti somatske patologije: lahko je normalna (opisan je bil 87-letni bolnik), lahko pa se znatno skrajša (drugo-tretje desetletje življenja). Najpogostejši vzrok smrti je srčno popuščanje ali obstrukcija dihalnih poti.

Diagnoza mukopolisaharidoze II

Laboratorijske raziskave

Za potrditev Hunterjeve bolezni se določi raven izločanja glikozaminoglikanov v urinu in aktivnost lizosomske iduronat-2-sulfataze. V primeru mukopolisaharidoze II se poveča skupno izločanje glikozaminoglikanov v urinu in pride do hiperekskrecije dermatan sulfata in heparan sulfata. Aktivnost iduronat-2-sulfataze se meri v levkocitih ali kulturi kožnih fibroblastov z uporabo umetnega fluorogenega substrata. Glede na razširjenost edinstvenih mutacij v genu IDS je analiza DNK zelo dolgotrajen in kompleksen diagnostični postopek. Določanje molekularnih napak, ki vodijo do Hunterjeve bolezni, je bolj raziskovalno zanimivo, saj prispeva k razumevanju fenotipsko-genotipskih korelacij pri boleznih in morebiti k oblikovanju določenih izbirnih meril za nadaljnje učinkovito zdravljenje. Če je potrebno za zdravljenje, določitev nosilca ali če je v prizadetih družinah načrtovana prenatalna diagnostika, se lahko izvede individualno iskanje družinskih mutacij.

V primeru mukopolisaharidoze II se lahko uporabijo tudi posredne diagnostične metode DNK, ki temeljijo na preučevanju lokusov X-kromosoma, ki se nahajajo blizu gena IDS.

Prenatalna diagnoza je mogoča z merjenjem aktivnosti iduronat-2-sulfataze v biopsiji horionskih resic v 9.–11. tednu nosečnosti in/ali določanjem GAG spektra v amnijski tekočini v 20.–22. tednu nosečnosti. Pri družinah z znanim genotipom ali informativno porazdelitvijo polimorfnih markerjev kromosoma X se lahko DNK diagnostika izvede v zgodnji nosečnosti.

Funkcionalne študije

MRI možganov pri bolnikih z mukopolisaharidozo II razkriva povečano intenzivnost signala v projekciji bele snovi, ventrikulomegalijo in širitev perivaskularnih in subarahnoidnih prostorov.

Diferencialna diagnostika

Diferencialna diagnostika se izvaja tako znotraj skupine mukopolisaharidoz kot tudi z drugimi boleznimi lizosomskega shranjevanja: mukolipidozami, galaktosialidozo, sialidozo, manozidozo, fukozidozo, gangliozidozo GM1.

Zdravljenje mukopolisaharidoze II

Izvaja se simptomatsko zdravljenje. Zdravilo idursulfaza (elapraza) je registrirano v evropskih državah in ZDA za zdravljenje mukopolisaharidoze tipa II (Hunterjeva bolezen). Zdravilo je indicirano za odpravljanje blagih in zmernih oblik bolezni ter zunajnevralnih zapletov pri hudih oblikah. Zdravilo se daje tedensko, intravensko, kapalno, v odmerku 2 mg/kg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]