Multipla skleroza: vzroki in patogeneza

Vzroki za multiplo sklerozo

Vzrok za multiplo sklerozo ostaja neznan. Ni prepričljivega dokaza, da je virus ali katerikoli drugi povzročitelj bolezni edini vzrok za to bolezen. Vendar pa so se virusi velja za najbolj verjetno vzročni dejavnik bolezni, ki je bila potrjena s epidemiološke podatke in nekaj svojih znanih lastnosti. Nekateri virusi lahko vpliva na imunski sistem, še vedno prisotna v latentni obliki v centralnem živčnem sistemu in povzročajo demielinizacijo v centralnem živčnem sistemu. Še več, po nekaterih virih, pri bolnikih z multiplo sklerozo je pokazala spremenjen imunski odzivu na nekaj najpogostejših virusov, vključno z okrepljenim reakcije z virusom ošpic. Model obstojnost virusov v osrednjem živčevju lahko subakutni sklerozirajoči panencefalitis - redek zaplet okužbe ošpic, ki se kaže v mnogih letih, ko je očitno uspešno reševanje bolezni. Nekateri virusi in nekatere bakterije so lahko povezane z razvojem akutne razširjajo encefalomielitisa (ADEM). Značilno je, da ta enofazni demielinizacijske bolezni, patološko podobna multipli sklerozi, vendar ne identično z njo. Predvidevali smo, da je virus pasje kuge, ki je blizu virus ošpic, in je "primarni vpliva na multiplo sklerozo» Kurtzke, ki so avtohtoni prebivalci Ferskih otokov, ulovljenih od psi pripeljani na otoke s strani britanskih vojakov. Virusa mišje Teylers encefalomielitis, povezane z picornavirusom, - eksperimentalni model demielinizacije centralnega živčnega sistema pri glodalcih, njihovi naravni gostitelji.

[1], [2], [3], [4]

Možni mehanizmi virusa inducirane demielinacije

• Neposredna virusna izpostavljenost
• Vdor virusa v oligodentrocyte ali Schwannove celice povzroča demielinacijo zaradi celične lize ali sprememb v celičnem metabolizmu
• Uničenje mielinske membrane z virusom ali njegovimi proizvodi
• Imunski odziv, ki ga povzroča virus
• Produkcija protiteles in / ali celično posredovani odziv kot odziv na virusne antigene na celični membrani
• Preobčutljivost gostiteljskega organizma proti mielinskim antigenom
• Razkroj mielina pod vplivom okužbe z vnosom njegovih fragmentov v skupni pretok krvi
• Vključitev mielinskih antigenov v virusno ovojnico
• Sprememba antigenov mielinske membrane
• Medsebojno reagirajoči antigeni mielinskega virusa in beljakovin
• Demijelelacija kot stranski proces
• Disfunkcija regulatornih mehanizmov imunskega sistema pod vplivom virusa

Bolezen podobnih multiple skleroze spinalno obliki, povzročena z retrovirusom, T-celična limfotropni človeški virus tipkanjem. Bolezen je znana na različnih geografskih območjih kot tropska spastična parapareza ali mielopatija, povezana s HIV. In tropska spastična parapareza, in s HIV povezane mielopatija je počasi napredujoča mielopatija označen s vaskulopatije in demielinizacije. Dokaz, da je multipla skleroza posledica retrovirusa, ostajajo sumljiva, kljub temu, da je DNA sekvenca humanega tipa virusa T-celične limfotropni I so odkrili pri nekaterih bolnikih z multiplo sklerozo. Opisano kot ogromen demielinizacije, povezane z okužbo subakutnim z virusom herpes simpleks tip 6. Po nekaterih poročilih, lahko razvoj multiple skleroze je povezana z nekaterimi bakterijami, zlasti - klamidija, vendar pa je treba tudi, da je treba potrditi.

Vloga genskih dejavnikov pri razvoju multiple skleroze

Vloga rasnih in etničnih dejavnikov pri nastanku predispozicije za multiplo sklerozo je težko ločiti od vpliva zunanjih dejavnikov. Na primer, potomci priseljencev iz Skandinavije in zahodne Evrope, je značilno veliko tveganje za multiplo sklerozo, kolonizirali Kanada, severne in zahodne regije ZDA, ki ima tudi razmeroma visoko prevalenco multiple skleroze. Čeprav je Japonska na isti razdalji od ekvatorja, je razširjenost multiple skleroze v tej državi nizka. Poleg tega je več študij pokazalo, da tveganje za razvoj bolezni ni enako za različne etnične skupine, ki živijo na istem območju. Torej, bolezen je redka v afriških črncev in neznanim v nekaterih narodnostno čistih populacij avtohtone, vključno z Eskimi, Eskimov, Indijancev, avstralskih Aboridžinov, Maori na Novi Zelandiji ali Sami plemena.

V študiji dvojčkov in družinskih primerov bolezni so razkriti genetski označevalci predispozicije za multiplo sklerozo. V zahodnih državah so najbližji sorodniki pacienta (osebe prve stopnje sorodnosti), ki bi lahko bili bolni, 20-50-krat večji od povprečja prebivalstva. Stopnja skladnosti v identičnih dvojčkih je po nekaterih študijah približno 30%, v primeru bratskih dvojčkov in drugih sorodnikov pa manj kot 5%. Poleg tega je bilo dokazano, da je stopnja skladnosti pri identičnih dvojčkih lahko višja, če upoštevamo primere, v katerih magnetna resonančna terapija (MRI) razkriva asimptomatske lezije v možganih. V teh študijah klinične lastnosti ali resnost bolezni niso bile odvisne od njegove družinske narave. Specifični geni, povezani z multiplo sklerozo, niso opredeljeni in vrsta prenosa bolezni ustreza poligenski dedini.

Presejanje genoma

Za ugotavljanje možnih genov multiple skleroze se izvajajo multicentrične študije, ki opravljajo pregled celotnega genoma. V teh študijah je bilo že preizkušenih več kot 90% človeškega genoma, vendar niso bili odkriti genski označevalci bolezni. Obenem pa je razkril genetsko povezavo z HLA regiji na krajšem kraku 6. Kromosoma (6r21), ki sovpada s podatki o večja dovzetnost za več posameznikov sklerozo ki opravljajo specifične alele HLA Medtem ko so ameriški in britanski raziskovalci pokazala zmerno močne povezave z regijo HLA kanadski znanstveniki niso našli takšno povezavo, vendar, kot so finski znanstveniki odkrili močno povezavo z gena lokalizirana na kratkem kraku kromosoma 5. Znano je, da so nekatere HLA aleli povezana z večjim tveganjem za multiplo sklerozo, zlasti haplotip HLA-DR2 (podtip Drw15). Tveganje za razvoj multiple skleroze v belih Evropejcev in Severne Amerike, z alelom DR2, štirikrat višja od povprečja za prebivalstvo. Vendar pa je napovedna vrednost tega atributa omejena, saj 30-50% bolnikov z multiplo sklerozo DR2-negativna, in po drugi strani, je DR2 odkrili v 20% posameznikov v splošni populaciji.

Drugi dejavniki tveganja za razvoj multiple skleroze

Tveganje za razvoj multiple skleroze pri mladih letih pri ženskah je 2-krat večje kot pri moških. Toda po 40 letih se spolno razmerje med bolniki z multiplo sklerozo izenači. Obdobje največjega tveganja za razvoj bolezni je v 2.-6. Desetletju življenja, čeprav so poročali o primerih multiple skleroze med majhnimi otroki in starejšimi. Po več študijah se multipla skleroza v otroštvu, bodisi klinično bodisi med potekom, ne razlikuje bistveno od tistih pri odraslih. Po 60 letih se redko pojavlja multipla skleroza in v nekaterih kliničnih serijah ti primeri predstavljajo manj kot 1% celotnega števila primerov.

Višji socialno-ekonomski položaj je povezan z večjim tveganjem za bolezen, okužba prenosa virusov pa je povezana z poslabšanjem bolezni. Ugotovljeno je bilo, da je lahko fizična travma vzrok multiple skleroze, vendar je to mnenje sporno, saj taka povezava ni bila prepričljivo potrjena z retrospektivnimi ali prospektivnimi študijami. Študije o poteku bolezni med nosečnostjo kažejo, da se v tem obdobju aktivnost bolezni zmanjšuje, vendar se v prvih 6 mesecih po dobavi povečuje tveganje poslabšanja bolezni.

Kompleks mielin-oligodendocita

Myelin je zapletena metabolično aktivna plastna lupina, ki obdaja aksone velikega premera. Nastajajo iz dvostranskih membranskih izrastkov oligodendrocitov (v osrednjem živčevju) in celic Schwann (v perifernem živčnem sistemu - PNS ). Notranji sloj membrane je napolnjen z citoplazmo ustreznih celic, ki tvorijo mielin. Čeprav je mejna ploskev občutljiva na neposredno poškodbo, lahko tudi poškoduje celice, ki ga tvorijo. Myelinov ovoj v osrednjem živčevju in PNS ima drugačno občutljivost za vnetne poškodbe. V tem primeru je med mielinacijskim delovanjem osrednjega živčnega sistema in obratno manj verjetno, da bo mielinski PNS poškodovan. Razlike med mielinskim CNS in PNS se kažejo v strukturi strukturnih proteinov, antigenski strukturi, funkcionalnih odnosih z ustreznimi celicami. V mielinski CNS je glavni strukturni protein protelipidni protein (50%), ki stika v zunajceličnem prostoru. Naslednja najpogostejša beljakovina je mielinski bazični protein (30%), ki je lokaliziran na notranji površini dvoslojne membrane. Druge beljakovine, čeprav so prisotne v majhnih količinah, lahko prav tako igrajo vlogo antigena v imunopatogenezi multiple skleroze. Ti vključujejo glikoprotein, ki je povezan z mielinom (1%) in glikoprotein mielin-oligodendrocitov (manj kot 1%).

Ker kompleks mikelnega oligogendrocita centralnega živčnega sistema pokriva več aksonov kot kompleks mielin-lemoocitov PNS, je bolj občutljiv na poškodbe. Tako se v centralnem živčnem sistemu lahko en oligodendrocit mielinira na 35 aksonov, medtem ko je v PNS potrebna ena Schwannova celica na aksonu.

Mielinskega - snov z visoko odpornostjo in nizke prevodnosti, ki skupaj z neenakomerne porazdelitve natrijevih kanalov, omogoča ustvarjanje akcijskega potenciala na določenih specializiranih področjih aksona - ranvierov zažetek. Ti prestrezi se oblikujejo na meji dveh mest, prekritih z mielinom. Depolarizacija aksona membrane pojavi le v ranvierov zažetek, kot posledica živčnega impulza potuje vzdolž živčnih vlaken v diskretnih skokov - prestrezanja prestrezanje - ta hitro in energetsko učinkovit način vodenja imenovano saltatory.

Ker je mielinska-oligodendrotsitarny kompleks občutljivi na različnih škodljivih dejavnikov - metabolične, infekcijske, ishemično-hipoksičnim, vnetne - demielinizacije je mogoče z različnimi boleznimi. Skupna značilnost demielinizirajočih bolezni je uničenje mielinskega ovoja z relativno zaščito aksonov in drugih podpornih elementov. Številne druge učinke, vključno z ogljikovim monoksidom zastrupitve ali drugih toksičnih snovi, disfunkcijo jeter, pomanjkanje vitamina B12, virusno infekcijo ali postvirusnye reakcije, je treba izključiti v postopku diagnosticiranja multiple skleroze. Primarni vnetna demielinizacije pri multipli sklerozi ali veleprodajnem trgu je značilna perivaskularno vnetnih celic in multifokalna porazdelitev lezij v subkortikalno belih lezij Vsebina in so lahko simetrični ali združitvijo.

Patomorfologija multiple skleroze

Pomembne informacije o multipli sklerozi so bile pridobljene s primerjalnim histološkim pregledom centrov demielinacije (plošč) različnih receptov pri istem bolniku, pa tudi pri primerjavi bolnikov z neenakimi kliničnimi značilnostmi in seveda. Nekateri bolniki so umrli zaradi strele na novo razvite multiple skleroze, drugi - iz sočasnih bolezni ali zapletov v pozni fazi bolezni.

Makroskopske spremembe v možganih in hrbtenjači z multiplo sklerozo ponavadi niso izrazite. Opažena je le blaga atrofija možganske skorje z ekspanzijo ventrikra ter atrofija prsnega koša in hrbtenjače. Na ventralni površini mostu, medule corpus callosum lahko optičnih živcev in hrbtenjače detektiramo gosto rožnato sive utorov, kar kaže na prisotnost plakov pod. Plakete najdemo v beli snovi, včasih v sivi materiji možganov. Plašči se najpogosteje nahajajo na nekaterih območjih bele snovi - na primer v bližini majhnih ven ali postcapillary venules. Pogosto se odkrijejo v bližini stranskih prekatov - v tistih območjih, kjer Subependymal veno sledijo vzdolž notranje stene kot tudi v steblu možganov in hrbtenjače - kjer pial vene sosednji bele snovi. Posamezni plaki v periventrikularni coni se nagibajo k združevanju, ko se povečajo, zlasti v območju zadnjih rogov stranskih prekatov. Diskretne jajčne plošče v beli snovi poloblic, usmerjene pravokotno na ventrikularje, imenujemo Davsonovi prsti. Histološko so omejena področja vnetja z ali brez demielinacije, ki obkrožajo parenhimalne žile in ustrezajo njihovemu radialnemu gibanju v notranjost bele snovi.

Klinični in patomorfološki podatki kažejo na pogosto lezijo pri demielinizaciji bolezni optičnih živcev in vratne hrbtenjače. Verjamemo, da se pogoste tvorbe plakov v teh strukturah razlagajo z mehanskim raztezanjem, ki jih doživljajo z gibi oči ali upogibanjem vratu, vendar veljavnost te hipoteze ni dokazana. Pogosto sodelujejo in nekatera druga področja možganov - na dnu četrtega ventrikla, periakveduktalnaya cona, corpus callosum, možgansko steblo, možganski trakt. Vključuje se lahko tudi povezava sivo in bele materije možganskih hemisfer (kortikomedularno prehodno območje), vendar je podkortična oblika v obliki črke U ponavadi nespremenjena.

Pravilo je multifokalna demielinizacija z multiplo sklerozo. V obdukcije seriji 70 bolnikov z multiplo sklerozo v le 7% bolnikov s poškodbo možganov (razen vidnega živca patologije) ni bila povezana z vključevanjem hrbtenjače, in le 13% bolnikov je imelo poškodbo hrbtenjače brez vključevanja možganov.

Histološke spremembe pri multipli sklerozi

Vprašanje najzgodnejših sprememb pred demielinizacijo je sporno. V možganih bolnikov z multiplo sklerozo v demyelinated ter običajno Mielinizirana bele snovi pokazala perivaskularni infiltrat, sestavljen iz limfocitov, plazma celic in makrofagov. Te celice lahko kopičijo v prostorih perivenulyarnyh Virchow - robin med parenhima in krvnih žil v možganih, ki so povezani s kroženjem cerebrospinalni sistema tekočine. Ti podatki se lahko štejejo za dokaz bistvene patogenetske vloge imunskega sistema pri multipli sklerozi. Po indirektnih znakih se vnetna reakcija pojavi ne le kot posledica sprememb v mielinu. To dokazujejo prisotnost pri bolnikih z multiplo sklerozo podobnih perivaskularnih celic limfocitov v mrežnici brez mieliniranih vlaken. Z multiplo sklerozo opazimo infiltrate okoli posod in opazujemo žariščne motnje hematoretalne pregrade.

Predlagane so različne interpretacije mehanizma razgradnje mielina v žariščih multiple skleroze. Nekateri verjamejo, da monociti absorbirajo samo delce mijelinskega obloge, ki jih že uničijo drugi dejavniki. Drugi menijo, da monociti neposredno sodelujejo pri uničenju mielina. Makrofagne membrane vsebujejo klatrinsko obložene votline, ki ležijo ob mejnem plašču mielina. Predpostavlja se, da se v tej regiji pojavi Fc odvisna interakcija med protitelesom in receptorjem, kar vodi k opsonizaciji mielina z monociti. Prav tako je razvidno, da makrofagi neposredno prodrejo v mielinski plašč, kar povzroča tvorbo mehurčkov znotraj mielina.

Izdelki razgradnje mielina v citoplazmi makrofagov so označevalci akutne demielinacije. Sestava in ultrastruktura teh fragmentov, lociranih v makrofagi, ustrezata normalnemu mielinu. Ko propad razpada, se uniči ultrastruktura, nevtralne kapljice maščobe in makrofagi pridobijo penast videz. Takšne makrofagov izginejo iz žarišč veliko počasneje in jih odkrijejo 6-12 mesecev po akutni demielinaciji.

"Fresh" demielinizschatsii lezije so označena z velikim številom celic, prednostno B-celic, plazma celic CD4 ⁺ in CD8 ⁺ T-limfocitov in makrofagov zgodnje curka, ki se nahajajo znotraj plakov in na robovih. Morfološko je mogoče zaznati akutne aksonske spremembe v obliki kroglic. Popolna ali neučinkovita remielinacija je pogosto opazovana okoli periferije žarišč. Včasih na teh ali na sosednjih območjih obstajajo znaki ponavljajoče demielinizacije. Včasih je celotna plošča odstranjena. Takšne plakove imenujemo "senčenje", ker se tako z makroskopskim pregledom kot z neuroimaginiranjem združita z okoliško normalno belo materijo.

Izvor populacije celic, ki zagotavljajo remielinacijo, še ni znan. Remyelinate vir oligodendrocitov lahko zrele celice pobegnil uničenje v spremembi celice prehajali iz okolice, ali mlade oligodendrocitov ustvarila iz predhodnikov celic. Predlaga se, da stopnja uničenja zrelih oligodendrocitov določi potencial remielinacije pri danem izbruhu, kar je zelo spremenljivo. Poročali so o sposobnosti celic Schwann, da se preselijo v hrbtenjačo in zagotovijo remielinacijo aksonov.

V primerjavi z običajnimi aksi imajo remielinirani aksi tanjšo mielinsko ovojnico s skrajšanimi mielinskimi segmenti in izboljšanimi presledki Ranvierja. Eksperimentalni podatki kažejo, da demielizirane aksone lahko obnovijo elektrofiziološke funkcije, vendar pa je to posledica regresije simptomov pri multipli sklerozi še vedno neznano. Po remielinaciji eksperimentalno demieliniziranih aksonov s pomočjo transplantiranih glialnih celic je bila ugotovljena skoraj popolna obnova normalne prevodnosti, kar kaže na to, da je lahko presaditev multiplekrat učinkovita pri transplantaciji celic.

Stare žarnice z neaktivnimi osrednjimi območji običajno vsebujejo majhno število makrofagov in drugih vnetnih celic, čeprav se na robovih lahko pojavi aktivna demielinizacija, vnetna infiltracija pa se lahko opazi. Kronično demielizirane akse so vgrajene v matrico fibroznih astroglialnih procesov - torej izraz "skleroza". Stene krvnih žil je mogoče zgostiti s hialinizacijo. Videti je, da je možnost remielinacije v starih žariščih nižja kot pri svežih žariščih, saj vsebujejo manj ohranjeno vitalnost oligodendrocitov.

Slikanje z magnetno resonanco (MRI) je zelo občutljiva metoda, ki vam omogoča, da pridobite podobo plošč. Čeprav lahko navaden MP signala zanesljivo razlikovati edem od demielinizacija, glioze in izguba aksonov, so te poškodbe pogosto imenujejo žarišča demielinizacije. Sagittalne, koronarne in aksialne slike MRI možganov in hrbtenjače nam omogočajo, da preučujemo topografijo prizadetih območij pri tem bolniku. Na sagitalnih podobe možganskih poškodb videti najbolje v corpus callosum in širijo navzgor preko optičnega sevanja na skorji. Coronalne slike omogočajo preučevanje lokacije žarišč glede na stene komor. Aksialne slike so najbolj primerne za določanje lokacije in kvantifikacije žarišč. Izbruhi multiple skleroze on-T2 slikah predstavljamo kot hiperintenzivnih (bela) prostora, dober kontrast na temnem ozadju običajne bele snovi, vendar slabo razlikovanje z likvor (SSO) prekatov. Na slikah v načinu gostote protonov imajo žareče svetilke večjo intenziteto kot CSF in zunanja nepoškodovana bela snov s temnejšo barvo. Na slikah v načinu FLAIR (f1uid-oslabljenem inverziji) je kontrast med fokusom in okoliško belo materijo okrepljen.

MPT, MPC in razvoj patoloških sprememb pri multipli sklerozi

Izvajanje magnetno resonanco v dinamiki lahko zagotovi informacije o razvoju bolezenskih sprememb v možganih, v daljšem časovnem obdobju. Neokrnjenost krvno-možganske pregrade lahko ovrednotimo z uporabo kontrastnega materiala - dietientriaminpenta gadolinijev acetata (Gd-DPTA) - paramagnetno izboljšanje relaksacijski čas T1 vodnih protonov obdajajo celico, pri čemer je fokus na T1 slike videti bolj živahno. Prepustnost krvno-možgansko pregrado zaradi prisotnosti veziklov v endotelijskih celicah, ki vsebujejo Gd. V študijah pri laboratorijskih živalih in pri ljudeh so pokazale, da je stopnja kontrasta Gd-DPTA odraža resnost perivaskularno vnetja. V seriji MR z uvedbo Gd-DPTA prikazanem kontrastni zgodnjih fazah razvoja poudarkom, ki se vzdržuje od 2 tednov do 3 mesece. Glede kot so žepi niso več v nasprotju, so popolnoma izginili ali pa so zaznani kot hiperintenzivnih cone na-T2 vrednotena slik.

Lokalizacija žarišč na MRI pogosto ne ustreza kliničnim simptomom, čeprav je aktivnost žarišč povezana s potekom multiple skleroze. Na primer, nove žarnice pogosto povzročijo ojačanje signala s sekundarnim napredovanjem kot s primarno progresivno multiplo sklerozo. Te spremembe so opazne tako pri T2-uteženih slikah kot pri T1-ponderiranih slikah s kontrastom in kažejo prisotnost vazogenega edema in povečanje vsebnosti ekstracelularne vode. Detekcija aktivnih žarišč se lahko izboljša z uporabo večjega odmerka Gd-DPTA.

Magnetno resonančno spektroskopijo (MRS) smo kvantitativno presnovo možganov in vivo, da se določi celovitost aksonov z protonske resonance N-acetylaspartate (NAA), ki jo vsebuje nevronov. Pri večjih žariščih (po običajnih MRI) in pri hujših boleznih je raven NAA v žariščih nižja.

Imunopatogeneza multiple skleroze

Med strokovnjaki prevladuje mnenje, da je osnova multiple skleroze celični imunski odziv, usmerjen proti enem ali več CNS mielinskih antigenov. Histopatološke spremembe v zgodnji fazi razvoja demielinacije osredotočajo na ključno vlogo T-limfocitov. T-pomočniki (CD4-limfociti) so odkriti v izbruhu že v zgodnji fazi in verjamejo, da sprožijo vnetno kaskado. Supersor / citotoksične T celice (CD8 limfociti) se nahajajo okoli periere fokusa in v perivaskularnih prostorih in imajo lahko kontraregularni učinek na proinflamatorne procese. Poleg tega, da odkrije lokalno ojačanje imunskega reaktivnost molekul z ekspresijo poglavitnega histokompatibilnega kompleksa (MHC) I in razreda II kot imunski in niso imuni na celicah, vključno astrocitov in endotelijskih celicah žil. Tako lahko te celice potencialno sodelujejo pri imunskem odzivu s predstavitvijo avtoantigenov mielina v celice CD8 in CD4. Pomembno je opozoriti, da oligodendrociti ne izražajo molekul MHC razreda I ali II, kar kaže na to, da nimajo pomembne vloge pri imunopatogenezi. Makrofagi, ki se nahajajo v izbruhu, se zaposlijo v osrednjem živčnem sistemu z obrobja in / ali so oblikovani iz lokalnih mikroglialnih celic.

Čeprav je specifična avtoantigen pri multipli sklerozi niso označene, saj lahko dobava sprejme hipotezo, da je bolezen, ki temelji na T-celične proliferacije odgovor na enega ali več antigenov mielinskih. Specifičnost T-celičnimi receptorji na antigene mielinskega v zgodnji fazi morda ne ustreza repertoarja T celičnih receptorjev na razporejene fazi bolezni, verjetno zaradi pojava "epitopično širitev", v kateri T in situ celice pridobijo afiniteto za širši krog avtoantigenov. Perifernih T celic iz bolnikov z multiplo sklerozo, ki lahko reagira z več antigeni mielin v CŽS, vključno mielinskega bazičnega proteina (MBP), proteoliiidnym proteina (PLB), mielinski-assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), mielinski-oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( ish). Vendar, celice T, ki reagirajo na MBP in PLB, zaznan pri zdravih posameznikih.

Če je multipla skleroza posledica aktiviranega mielina, občutljivega na T-celico, to kaže na kršitev mehanizmov imunske tolerance. Srednja imunski toleranca je nastala v timus v zgodnji fazi razvoja in je povezano s tako pozitivne in negativne selekcije celic T, ki prepoznavajo antigene GTG, kar je imelo za posledico izpadli tisti, ki imajo afiniteto za avtoantigenov. Periferna imunološka toleranca je podprta z aktivnim zatiranjem potencialno avtoreaktivnih celic. To še ni znan, kot je razvijanje strpnosti do antigene centralnega živčnega sistema, saj je ta običajno "privilegiran območje" v zvezi z imunskim sistemom. Podatki, ki so T-celice vzpostavimo v stik z MHC zunaj CŽS, dobimo zaradi odpiranja Golly-MBP gena (izraženo v oligodendrotsitarnyh linij). Ta gen izražen v timusa ploda in vranica, lahko levkociti sodelujejo v mehanizmih pozitivne ali negativne izbire MBP-reaktivnih celic T v timusu.

Izvedene so bile posebne študije, da bi ugotovili, ali je število patogenih klonov T celic omejeno pri bolnikih z multiplo sklerozo. V večini teh študij je bila specifična alfa-beta veriga T-celičnih receptorjev preučevana s preurejanjem gena in s podatki, ki jih povzročajo antigeni, zaradi proliferacije. Vir T celic v teh študijah je bilo možgansko tkivo, cerebrospinalna tekočina in periferna kri. V nekaterih primerih se je multipla skleroza in EAE v glodalcih pokazale omejeno repertoar variabilno regijo verige alfa-beta receptorje aktiviranih celic T, ki lahko izražajo specifično reaktivnost proti nekaterim fragmentov MBP. Primerjava MBM-reaktivnih T-celic pri različnih pacientih in vrstah laboratorijskih živali kaže na veliko variabilnost v izražanju receptorskih genov in specifičnost MBM. Dejstvo, da imajo ljudje s HLA DR2 + višjo tveganje za razvoj multiple skleroze, kaže na pomen interakcije s specifičnimi T-celičnimi receptorji. Steinman et a1. (1995) so pokazali, da so ulice s HLA DR2 + B celicami in odzivi T celic usmerjene predvsem proti nekaterim fragmentom peptidne verige MBM (od 84 do 103 aminokislin).

Podobna dela imajo praktično uporabo, omogočajo razvoj peptidov, ki lahko blokirajo ali spodbujajo zaščitne reakcije, ki vplivajo na interakcijo T-celičnega receptor-antigen-MHC, ki sproži patološki proces. Ta pristop, ki uporablja številne različne peptide, je bil preizkušen v EAE in v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z multiplo sklerozo. Drugi podtipi T celice imajo lahko tudi patogenetsko vlogo v računalniku. Tako so bile v centrih multiple skleroze ugotovljene T-celice, ki nosijo gama-delta verige receptorjev (namesto alfa-beta verige, značilne za celice CD4 in CD8).

Predvidevamo lahko, da je avtoimunska odziv pri multipli sklerozi vključujejo različne patofizioloških mehanizmov, vključno z vezavo virusnih ali bakterijskih antigenov T-celičnimi receptorji, ki lahko že sposoben interakcije z avto-antigeni mielinskega (z molekulsko mimikrijo) ali poliklonalno aktivacijo T-celic, To je posledica vezave na mikrobne toksine (superantigene) s skupnimi beta-verigami receptorjev.

V zgodnji stopnji razvoja demielinizacijo se lahko aktivira limfocitov diapedeze preko ozkih križiščih endotelijskih celic v penetracije možganov pri perivaskularnih prostorih. Kot lahko že navedeno, endotelijske celice igrajo vlogo v imunskem odzivu s predstavitvijo antigena v kompleks z receptorji MHC I in razreda II T celic. Celice Endotealialnye mozga lahko olajša penetracijo T-celic skozi krvno-možgansko pregrado, ki izražajo zvišane količine adhezijskih molekul, napačno vključno ICAM-1 (intracelularni adhezijske molekule - intracelularni adhezijske molekule) in VCAM (adhezijskih molekul vaskularna celična - vaskularna celična adhezijska molekula), ki so povezana z ustreznimi ligandi, in sicer LFA-1 (limfocitni funkcijski antigen - limfocitni funkcijski antigen) in VLA-4 (zelo pozno aktiviranje antigen - zelo pozno aktiviranje antigen). Aktivirani limfociti izražajo tudi določeno vrsto encimov, poznanih kot metaloproteinaz matriksa, ki katalizirajo razgradnjo kolagena tipa IV v ekstracelularnem matriksu in olajšanje migracije.

Številni so-receptorji in citokini sodelujejo pri iniciaciji, vzdrževanju in regulaciji lokalnega imunskega odziva. Trimolekularni kompleks T-celičnega receptorja, antigena in MHC daje specifičnost imunskemu odzivu. Vendar pa so za aktiviranje T celic potrebni drugi receptorsko posredovani signali. Eden takšnih signalov izhaja iz interakcije ko-receptorja B7.1 na antigen-predstavitvene celice z ustreznim ligandom (CTIA-4) na limfocitih. V odsotnosti te so-receptorske interakcije T celica ne reagira na antigen, ki mu je bil predstavljen. Blokiranje te interakcije s CTIA-4Ig je mogoče preprečiti razvoj EAE in zavrnitev presadka. Tako je to lahko eden izmed prihodnjih pristopov k zdravljenju s PC.

Drugi signali s citokini posredovanih v lokalnem mikrookolja v CNS lahko določijo udeležbo določenih podtipov efektorskih celic v reakciji in interakcijo med njimi. Ker T-celice pomagalke (CD4 ⁺ -celic) diferencirajo v Th1 fenotipa v prisotnosti y-interferonom (infu) in interlevkin 12 (IL-12) in po drugi strani lahko proizvajajo IL-2 in gama-interferon. Glavna naloga celic Th1 je uresničitev preobčutljivostne vrste zapoznelega tipa, kar vodi k aktiviranju makrofagov. Verjamemo, da imajo Th1-celice ključno vlogo pri patološkem procesu multiple skleroze. T-pomočniki (CD4 ⁺ -celic), ki imajo Th2 fenotipa so vključeni v sintezo protiteles z B-celic in podtipa T celice proizvajajo IL-4, -5 in -6 - 10. Opredeljena kot THz fenotipa, ki proizvaja transformiranje faktor rasti beta (transformacijski faktor rasti - TGFP).

Znano je, da infu spodbuja makrofage spustiti faktor tumorske nekroze beta (faktor tumorske nekroze-TNFP ali limfotoksin), ki inducira apoptozo oligodendrocitov v kulturi. Še več, interferon gama aktivira in izboljša funkcijo mikrobicidno makrofagov in inducira ekspresijo molekule MHC razreda II na različnih celicah v centralnem živčnem sistemu, vključno z endotelijskih celic, astrocitov, microglia. Poleg tega aktivirani makrofagi izražajo MHC II molekule razreda in Fc receptorje in proizvodnjo IL-1 in TNFa, ki lahko sodeluje tudi v patogenezo multiple skleroze.

Gamma-interferon (interferon tipa II) pri multipli sklerozi

Imunostimulatorni učinek INF se obravnava kot osrednjega v patogenezi multiple skleroze. Med poslabšanjem multiple skleroze pokazala povečanje infu aktivnosti - izločajo celice nestimulirano in ctimulirovannoy MBP-kulture perifernih mononuklearnih celic. Obstajajo poročila o povečanju izražanja INF, pred začetkom simptomov poslabšanja, kot tudi o povečani koncentraciji INF v aktivnih žariščih multiple skleroze. Poleg tega infu spodbuja ekspresijo adhezijskih molekul na endotelijskih celicah in povečuje proliferativnega odziva CD4 + celic z mitogeni stimulaciji s transmembranski ionski kanalček. Ta pojav ima lahko določeno korelacijo s potekom bolezni, ki ga ocenjuje dinamika simptomov in podatkov MRI.

Eksperimentalni podatki kažejo, da kronična progresivna skleroza napreduje pri produkciji IL-12, kar pa lahko poveča produkcijo INFO s stimuliranimi celicami CD4 ⁺. V klinični študiji pri bolnikih z remitentno multiplo sklerozo je aplikacija INFO v prvem mesecu povzročila poslabšanje, ki je prisililo k nadaljnjemu preizkušanju. Bolniki so imeli odvisno od INF-ja povečanje števila aktiviranih monocitov (HLA-DR2 +) v periferni krvi.

Imunokorrecija z multiplo sklerozo

Ena od metod imunokorekcije za multiplo sklerozo je lahko uporaba T-supresorjev (CD8 ⁺ celic). Poleg tega je dokazano, da lahko številne citokine zmanjšajo vnetno demielinacijo. Najpomembnejši med njimi sta INFR in INF (interferoni tipa I). Aktivno demielinizacije žarišča uporabo posebne obarvanje in INFA spodaj odkriti v makrofagih, limfocitov, astrocitov, endotelijskih celic, in je prevladujoč citokin spodaj v endotelijskih celicah nespremenjena bele materije. Infra bloki nekateri provnetnih učinki Stare, vključno z izražanjem MHC razreda II antigenov v gojenih človeških astrocitov, kot v drugih eksperimentalnih modelov za indukcijo HLA-DR izraz na celicah. Poleg spodaj preprečuje razvoj EAE pri laboratorijskih živalih, naslednje sistemski ali intratekalno dajanje ustreznih antigenov in poveča delovanje supresor celic in vitro.

Elektrofiziologija demielinacije pri multipli sklerozi

Številne patofiziološke spremembe otežujejo izvedbo akcijskih potencialov na demieliranih, vendar strukturno nedotaknjenih aksonih. Akson ne more prenašati zadostnega električnega praznjenja, da bi povzročil depolarizacijo membrane v območju prestrezanja Ranvier. Kršitev hitre salatacijske prevodnosti iz enega vozlišča v drugega povzroči zmanjšanje hitrosti in bloka prevodnosti. Klinično je to najbolje razkriti v študiji o optičnih živcih in chiasmi. Študija vizualnih potencialov (VEP) vključuje merjenje zahodnega signala (P100) s pomočjo površinsko nameščenih elektrod EEG kot odgovor na spremembo vizualne stimulacije. Povečanje latence P100 je posledica demielinacije in vnetja vidnih poti z akutnim optičnim nevritisom. Latentia P100 pogosto ostane patološko podaljšana tudi po normalizaciji vida. Lahko je podolgovat in v odsotnosti izgube vida v anamnezi, ki odraža subklinično demielinacijo optičnega živca. Drugi izzvani potenciali podobno ovrednotijo učinkovitost slušnih in somatosenzoričnih mieliniranih aferentnih traktov. Demijelinacija povzroča tudi druge klinično pomembne nevrofiziološke spremembe. Časovna razpršenost akcijskih potencialov zaradi različnih stopenj demielinacije povzroča razlike v hitrosti ravnanja med sosednjimi aksoni. Predlagamo, da se zaradi tega ob perifernih in osrednjih mielinskih lezijah občutljivost vibracij izgubi prej kot pri drugih modalitetah.

Destabilizacija demielinirane aksonske membrane lahko povzroči avtonomno lokalno generiranje akcijskih potencialov in, morda, patološki efaptični prenos iz ene aksona v drugo. Ta pojav lahko temelji na razvoju "pozitivnih" simptomov, vključno s parestezijo, bolečinami in paroksizmalnimi diskinezijami. Te spremembe se pogosto odzivajo na zdravljenje z zaviralci natrijevih kanalov, na primer karbamazepin ali fenitoin. Z reverzibilnimi temperaturno odvisnimi spremembami v funkciji demieliniranih aks lahko razložimo poslabšanje simptomov multiple skleroze s povečanjem telesne temperature.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Molekularna organizacija mieliniranih aksonov

Aksonska membrana v predelu prestrezanja je dobro prilagojena za ustvarjanje akcijskih potencialov, medtem ko je membrana med prestrezanjem razmeroma odporna proti depolarizaciji. Glavna značilnost membrane na območju prestrezanja je, da je gostota natrijevih kanalov 100-krat večja kot v drugih delih aksona. V predelu prestrezanja so tudi počasni kalijev kanali, ki modulirajo podolgovato depolarizacijo, ki se pojavi med visokofrekvenčnim izpustom. Za aksonske membrane v območju, ki meji na prestrezanje, označen z relativno visoko gostoto hitrih kalijevih kanalov, aktivacija, ki vodi do hitrega hyperpolarization z membrano aksona. Ta mehanizem preprečuje ponovno zmedeno vzbujanje območja prestrezanja. Zaradi nizke gostote natrijevih kanalov v aksonskimi zajetih področij mielin, rezultati demielinizacije v dejstvu, da je zagon na tem mestu izgubljenega ne povzroča depolarizacijo impulzov v aksonov, demielinizacija v zadnjem času izpostavljen.

Spremembe, ki so jih opazili pri kronično demieliziranih aksonih, lahko prispevajo k delni obnovi vaje, kar povzroči zmanjšanje simptomov po poslabšanju. Konstantno (vendar ne salatatorno) prevodnost je mogoče obnoviti s povečanjem gostote natrijevih kanalov na demieliniranih območjih aksona. Čeprav vir teh dodatnih kanalov ni znan, jih lahko proizvedejo v telesu nevrona ali astrocitov, ki mejijo na kemeliniziran segment.

Pokazalo se je, da lahko 4-aminopiridin (4-AP) , ki blokira hitro kalijeve kanale, izboljša prevodnost demieliniranih vlaken. Hkrati ima 4-AP minimalen učinek na nedotaknjene akse, saj mielin, ki pokriva hitre kalijeve kanale, onemogoča zdravilo. Klinični učinek 4-AP je bil potrjen v preskušanjih pri bolnikih z multiplo sklerozo in miasteničnim sindromom Lambert-Eaton. Pri bolnikih z multiplo sklerozo je zdravilo izboljšalo objektivne indikatorje vidne funkcije, vključno s latentnim obdobjem VLD, kontrastnimi občutljivostmi in drugimi nevrološkimi funkcijami. Ugoden reakcija na zdravilo je bila pogosteje opažena pri bolnikih s termično odvisnimi simptomi, z daljšim trajanjem bolezni in hujšo nevrološko napako. Sposobnost 4-AP zniža prag kaže v nastanku nekaterih neželenih učinkov, vključno parestezije, omotica, anksioznost in zmedo in v visokih koncentracijah v serumu - generaliziranih tonično-kloničnih napadov. Trenutno se klinična preskušanja tega zdravila z multiplo sklerozo nadaljujejo.