Multipla skleroza - Diagnoza

Posebej zanimiva je hipoteza, ki temelji na epidemioloških podatkih, po kateri je klinično manifestirana multipla skleroza le zadnja faza procesa, ki se začne že dolgo pred nastopom odraslosti. V skladu s to hipotezo ločimo indukcijsko fazo, ki se pri ljudeh z genetsko predispozicijo pojavi pred 15. letom starosti zaradi vpliva neznanega imunogenega zunanjega dejavnika. Sledi asimptomatsko latentno obdobje, v katerem se lahko odkrijejo znaki demielinizacije, vendar klinično očitni simptomi niso prisotni. Klinični prvenec ("prvi napad") bolezni se lahko razvije akutno ali subakutno. Interval od nastopa bolezni do njene klinične manifestacije lahko traja od 1 do 20 let. Včasih MRI, izvedena za druge namene, razkrije tipično sliko demielinizacije pri bolniku, ki nima nobenih kliničnih manifestacij demielinizirajoče bolezni. Izraz "latentna multipla skleroza" se uporablja tudi za opis primerov, ko se odkrijejo znaki demielinizirajočega procesa, ki pa se klinično ne manifestira.

Skrbna anamneza bolnikov s prvo popolno epizodo bolezni lahko razkrije eno ali več epizod prehodnih simptomov v preteklosti, kot so blage motnje vida, odrevenelost ali mravljinčenje ali nestabilnost pri hoji, ki v času njihovega pojava morda niso bili obravnavani kot pomembni. Drugi bolniki imajo lahko v preteklosti epizode ekstremne utrujenosti ali težave s koncentracijo.

Akutni napad, zaradi katerega bolnik poišče zdravniško pomoč, morda ni povezan z nobenim sprožilnim dejavnikom. Vendar pa mnogi bolniki poročajo o začasni povezavi z okužbo, stresom, travmo ali nosečnostjo. V nekaterih primerih lahko simptomi dosežejo vrhunec takoj, ko postanejo očitni bolniku, na primer ob prebujanju, včasih pa se stopnjujejo v daljšem časovnem obdobju, od nekaj minut do nekaj dni. Bolniki pogosto poročajo o postopnem napredovanju simptomov, medtem ko je pojav, podoben kapi, redek.

Pojav simptomov multiple skleroze kot posledica vnetnega demielinizacijskega procesa se imenuje "napad", "poslabšanje" ali "recidiv". Potek, za katerega so značilni ponavljajoči se napadi, se imenuje recidivni ali remisijski. Stopnja okrevanja (popolnost remisije) po napadu se precej razlikuje. V zgodnjih fazah bolezni se okrevanje začne kmalu po tem, ko simptomi dosežejo vrhunec, napad pa se konča s popolnim ali skoraj popolnim okrevanjem v 6-8 tednih. V primerih, ko se nevrološki simptomi razvijajo postopoma, opazimo kronični progresivni potek, pri katerem je funkcionalno okrevanje malo verjetno, vendar je možna bolj ali manj dolgoročna stabilizacija. Prvi napad multiple skleroze je treba razlikovati od akutnega diseminiranega encefalomielitisa (ADEM), pri katerem se epizode demielinizacije ne ponavljajo.

V študiji 1096 bolnikov je bila ugotovljena povezava med starostjo bolnikov in vrsto napredovanja bolezni. Rezultati te študije kažejo, da imajo ljudje, starejši od 40 let, pogosteje progresiven potek s postopnim naraščanjem pareze.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Diagnostična merila za multiplo sklerozo

Predlaganih je bilo več klasifikacijskih shem za multiplo sklerozo, vendar vse ponujajo enako definicijo klinično pomembne multiple skleroze, po kateri morata biti glede na anamnezo ali pregled vsaj dve poslabšanji z lezijami bele snovi osrednjega živčnega sistema, ločeni po času in lokaciji. Zato diagnoza multiple skleroze zahteva določitev časovne in prostorske razpršenosti žarišč. Poleg tega morajo biti epizode med seboj ločene z vsaj enim mesecem, v katerem ni stalnega poslabšanja stanja, simptomov pa ni mogoče pojasniti s prisotnostjo ene same anatomske lezije živčne osi (kot na primer v primeru, ko so očesni simptomi kombinirani z enostransko kontralateralno motorično okvaro v okončinah ali kontralateralno zmanjšano občutljivostjo v obrazu in trupu in jih lahko povzroči izolirana žariščna lezija možganskega debla). Vendar nam takšna definicija ne omogoča, da bi ponavljajoči se optični nevritis v istem očesu obravnavali kot ločeno epizodo multiple skleroze.

Diagnostična merila za "klinično zanesljivo" multiplo sklerozo po Schumacherju (po A. E. Millerju, 1990)

• Starost nastopa od 10 do 50 let
• Med pregledom se razkrijejo objektivni nevrološki simptomi.
• Nevrološki simptomi kažejo na poškodbo bele snovi v osrednjem živčnem sistemu
• Razpršenost v času:
  • dve ali več poslabšanj (ki trajajo vsaj 24 ur) z razmikom vsaj enega meseca (poslabšanje je opredeljeno kot pojav novih simptomov ali povečanje že obstoječih) ali
  • naraščajoči simptomi v obdobju vsaj 6 mesecev
• Prostorska neorganiziranost: prizadeta sta dva ali več anatomskih področij, ki so ločena drug od drugega
• Ni alternativne klinične razlage.

Za razlago progresivnih oblik multiple skleroze merila zahtevajo progresivno nevrološko disfunkcijo v obdobju vsaj 6 mesecev, ob odsotnosti drugih vzrokov, ki bi lahko pojasnili simptome. Ker ni enega samega specifičnega testa, ki bi lahko natančno diagnosticiral multiplo sklerozo, se diagnoza postavi s kombinacijo kliničnih manifestacij, nevrološkega slikanja in laboratorijskih podatkov. Izraza "verjetna" in "možna" multipla skleroza sta bila v klasifikacijo uvedena za označevanje primerov, ko je prisoten samo en napad ali ena lezija ali ko napadov ni mogoče potrditi z objektivnimi podatki pregleda.

Od objave teh klasifikacij je več diagnostičnih testov povečalo občutljivost in specifičnost diagnoze multiple skleroze. Diagnostična vrednost MRI in evociranih potencialov je bila že obravnavana. Med najbolj značilne spremembe v cerebrospinalni tekočini (CSF) spada prisotnost intratekalno proizvedenega imunoglobulina. To se običajno zazna z indeksom, ki je opredeljen kot razmerje med ravnjo IgG v CSF in ravnjo v serumu, popravljeno za raven imunoglobulina. Kvalitativni kazalnik je prisotnost oligoklonskih protiteles v spektru gama globulinov, ki se zazna z imunofiksacijo ali izoelektričnim fokusiranjem. Rezultati testa se štejejo za pozitivne, kadar se v CSF zaznata dve ali več vrst oligoklonskih protiteles, ki jih v serumu ni. Ti in drugi testi so vključeni v diagnostična merila za multiplo sklerozo, ki so jih razvili Poser in sodelavci (1983). V skladu s Poserjevimi merili se lahko paraklinični podatki upoštevajo pri ugotavljanju prostorske razpršenosti lezij, potrebnih za postavitev diagnoze multiple skleroze. Poleg tega je bil uveden izraz »laboratorijski potrjena« zanesljiva multipla skleroza, ki se uporablja v primerih, ko merila za »klinično zanesljivo« multiplo sklerozo niso izpolnjena, vendar so v cerebrospinalni tekočini odkrite povišane ravni IgG ali oligoklonskih protiteles.

Raziskovalne metode, ki so lahko koristne pri diagnozi in izbiri zdravljenja bolnikov z multiplo sklerozo

• Raziskovalna metoda

1. Pojasnila MRI možganov in/ali hrbtenjače
2. T1, T2, gostota protonov, FLAIR, slike z gadolinijem

• Pregled cerebrospinalne tekočine

1. Citoza, raven beljakovin, glukoza, test za sifilis, nevroborelioza, indeks IgG, oligoklonska protitelesa

• Evocirani potenciali

1. Vidni, slušni potenciali možganskega debla, somatosenzorični
2. Nevropsihološke raziskave

• Urodinamska študija
• Serološke študije

1. Test za antinuklearna protitelesa z ekstrahiranimi jedrnimi antigeni (rho, 1a, mр), protitelesa proti kardiolipinu, protitelesa proti boreliozi, raven angiotenzinske konvertaze in vitamina B12

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Diagnostični pomen dodatnih raziskovalnih metod

Več kot 90 % bolnikov s klinično pomembno multiplo sklerozo ima nenormalne izvide MRI, več kot dve tretjini bolnikov pa ima povišane ravni gama globulina v cerebrospinalni tekočini ali oligoklonska protitelesa. Čeprav izvidi MRI niso potrebni za potrditev diagnoze klinično pomembne multiple skleroze, je nevrološko slikanje občutljivejša metoda kot študije cerebrospinalne tekočine ali evociranih potencialov pri pregledu bolnikov, pri katerih obstaja sum na multiplo sklerozo. Merila MRI za diagnozo multiple skleroze vključujejo:

• prisotnost treh ali štirih con spremenjene intenzivnosti signala na slikah protonske gostote ali T2-uteženih slikah;
• žarišča v periventrikularni regiji;
• lezije večje od 5 mm;
• infratentorialna žarišča.

V študiji, ki je ocenjevala podatke MRI pri 1500 bolnikih s kliničnimi manifestacijami multiple skleroze, je bila specifičnost teh meril 96 %, občutljivost pa 81 %. Druge spremembe MRI, značilne za multiplo sklerozo, vključujejo eliptične lezije, ki mejijo na lateralne prekate in so usmerjene pravokotno na anteriorno-posteriorno os možganov, kar ustreza Dawsonovim prstom, in lezije v corpus callosumu, ki meji na njegovo spodnjo konturo.

Kazalniki cerebrospinalne tekočine pri multipli sklerozi

Skupna vsebnost beljakovin

• Normalno pri 60 % bolnikov z multiplo sklerozo
• > 110 mg/dl - zelo redko

Citoza

• Normalno pri 66 %
• > 5 limfocitov v 1 ml pri 33 %
• Spremenljivo korelira z poslabšanjem

Podtipi limfocitov

• > 80 % CD3+
• Razmerje CD4+/CD8+ 2:1
• 16–18 % B-limfocitov
• Plazemske celice so redko odkrite.

Vsebnost glukoze

• Normalno

Imunoglobulin (IgG)

• Vsebina se je povečala
• Zvišan indeks IgG (> 0,7)
• Povečana hitrost sinteze IgG (> 3,3 mg/dan)
• Oligoklonska protitelesa IgG
• Povečano razmerje kappa/lambda lahkih verig
• Brezplačne svetlobne verige Kappa

Markerji za blago

• Povečana vsebnost materiala, podobnega OBM, v aktivni fazi

Diagnostična merila za multiplo sklerozo

• Klinično dokazana multipla skleroza
  • Dve poslabšanji in klinični manifestaciji dveh ločenih lezij
  • Dve poslabšanji: klinične manifestacije enega žarišča in paraklinični znaki (CG, MRI, EP) drugega žarišča
  • Laboratorijsko potrjena multipla skleroza
• Laboratorijska potrditev - odkrivanje oligoklonskih protiteles (OA) v cerebrospinalni tekočini ali povečana sinteza IgG (v serumu morata biti struktura protiteles in raven IgG normalni). Izključiti je treba druge vzroke za spremembe v cerebrospinalni tekočini: sifilis, subakutni sklerozirajoči panencefalitis, sarkoidoza, difuzne bolezni vezivnega tkiva in podobne motnje.
  • Dve poslabšanji, klinični ali paraklinični znaki ene lezije in odkritje osteoartritisa ali povišanih ravni IgG v cerebrospinalni tekočini
  • Eno poslabšanje, klinični znaki dveh ločenih žarišč in odkritje osteoartritisa ali povišanih ravni IgG v cerebrospinalni tekočini
  • Eno poslabšanje, klinični znaki enega žarišča, paraklinični znaki drugega žarišča in odkritje osteoartritisa ali povišanih ravni IgG v cerebrospinalni tekočini.
• Klinično verjetna multipla skleroza
  • Dve poslabšanji in klinični znaki ene lezije
  • Eno poslabšanje in klinični znaki dveh ločenih žarišč
  • Eno poslabšanje, klinični znaki enega žarišča in paraklinični znaki drugega žarišča
  • Laboratorijsko potrjena verjetna multipla skleroza
  • Dve poslabšanji in odkritje osteoartritisa ali povišanih ravni IgG v cerebrospinalni tekočini

Podatki MRI imajo tudi prognostično vrednost pri posameznikih s tveganjem za razvoj multiple skleroze, ki so klinično doživeli en napad s simptomi, značilnimi za demielinizirajočo bolezen. V tem primeru imata prognostično vrednost tako prisotnost lezij v beli snovi možganov kot njihovo število.

Čeprav so podatki nevroslikovnih preiskav možganov in hrbtenjače pomemben dodatek h klinični diagnozi multiple skleroze, se diagnoza ne more zanašati izključno nanje. Njihova napačna interpretacija lahko privede do napačne diagnoze, saj imajo številne druge bolezni podobne MRI-izobrazbe. Poleg tega je pri posameznikih, starejših od 40 let, večja verjetnost, da se odkrijejo hiperintenzivnosti na T2-uteženih slikah.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Nekateri vidiki diferencialne diagnoze multiple skleroze

Med pomembne klinične in patomorfološke različice demielinizirajočih bolezni osrednjega živčevja spadata ADEM in Devicov nevromielitis optike, ki se od multiple skleroze razlikujeta po prognozi in zdravljenju.

Akutni diseminirani encefalomielitis. Akutni diseminirani encefalomielitis (ADEM) je klinično in patološko nerazločljiv od nastopa multiple skleroze. Diferenciacija je mogoča, ko se po akutni nalezljivi bolezni ali cepljenju pojavi klinično izolirana epizoda demielinizacije. Vendar pa se ADEM lahko pojavi tudi brez očitnega provokativnega dejavnika. Bolezen najpogosteje izzove okužba z ošpicami, redkeje pa se pojavi po noricah, rdečkah, mumpsu, škrlatinki ali oslovskem kašlju. ADEM se najpogosteje pojavi v otroštvu in mladosti. Akutni optični nevritis, ki se pojavi v okviru ADEM, je najpogosteje dvostranski. V cerebrospinalni tekočini se običajno odkrijejo izrazitejše vnetne spremembe, vključno z večjo citozo, včasih s prevlado nevtrofilcev, in večjo vsebnostjo beljakovin. Oligoklonska protitelesa v cerebrospinalni tekočini pri ADEM običajno niso odkrita ali pa se pojavijo za kratek čas v akutni fazi.

Čeprav je ADEM običajno monofazna motnja, ki se odziva na zdravljenje z glukokortikoidi ali adrenokortikotropnim hormonom, so poročali tudi o primerih večfaznega ali ponavljajočega se ADEM. Večfazni ADEM je značilen po enem ali več klinično različnih napadih, ki sledijo začetni akutni epizodi. Ponavljajoči se ADEM je značilen po nadaljnjih epizodah, ki so klinično enake začetni epizodi.

Pri ADEM in njegovih različicah MRI razkrije majhne multifokalne hiperintenzivne spremembe v T2 načinu, možne pa so tudi velike lobarne volumetrične lezije, ki zajemajo sivo snov. Hkrati pri ADEM praviloma ni lezij v periventrikularni beli snovi ali corpus callosumu, značilnih za multiplo sklerozo.

Optični nevromielitis. Optični nevromielitis, znan tudi kot Devicova bolezen, je različica multiple skleroze z edinstvenimi kliničnimi in patološkimi spremembami. Klinična slika vključuje manifestacije akutnega ali subakutnega optičnega nevritisa in hudega transverzalnega mielitisa. Interval med izgubo vida in prizadetostjo hrbtenjače običajno ni daljši od 2 let, lahko pa je tudi daljši. Patološke spremembe so omejene na demielinizacijo v vidnih živcih in hudo nekrozo, ki lahko zajame večji del hrbtenjače. V možganih ni sprememb (razen vidnih živcev in hiazme). Pregled cerebrospinalne tekočine pokaže normalen tlak, spremenljivo pleocitozo do nekaj sto levkocitov s prevlado nevtrofilcev in povišano raven beljakovin. Oligoklonska protitelesa in znaki povečane sinteze IgG v cerebrospinalni tekočini so običajno odsotni. Bolezen je lahko monofazna ali večfazna. Obstajajo poročila, da se optični nevromielitis lahko pojavi tudi v okviru ADEM, pa tudi pri sistemskem eritematoznem lupusu, mešani bolezni vezivnega tkiva in tuberkulozi. Devicova bolezen se pogosteje pojavlja na Japonskem in ima očitno edinstvene imunogenetske značilnosti. Prognoza za okrevanje nevroloških funkcij je slaba. Poskusi zdravljenja z različnimi učinkovinami (alkilirajočimi sredstvi, vključno s ciklofosfamidom, kortikotropinom, glukokortikoidi, plazmaferezo) so bili opravljeni z različnim uspehom.

Čeprav lahko številne sistemske vnetne bolezni prizadenejo belo snov, so nevrološki simptomi redko edina ali začetna manifestacija. Takšna stanja običajno prepoznamo po prisotnosti somatskih simptomov. Prizadetost osrednjega živčevja pri sistemskem eritematoznem lupusu lahko vključuje infarkte ali krvavitve zaradi tromboze ali vaskulitisa. Psihotične motnje, epileptični napadi, zmedenost ali zaspanost se lahko pojavijo primarno ali kot zaplet okužb ali odpovedi drugih organov. Mielitis, včasih s sočasno prizadetostjo vidnega živca (ki spominja na Devicov sindrom), je lahko povezan tudi s sistemskim eritematoznim lupusom, prav tako pa tudi prisotnost oligoklonskih protiteles v cerebrospinalni tekočini. Oligoklonska protitelesa v cerebrospinalni tekočini najdemo tudi pri sarkoidozi in Behčetovi bolezni. Po drugi strani pa antinuklearna protitelesa, značilna za sistemski eritematozni lupus, najdemo pri približno tretjini bolnikov z multiplo sklerozo.

Nevroborelioza. Nevroborelioza je motnja živčnega sistema, ki jo povzroča lymska borelioza, ki jo povzroča Borrelia burgdorferi. Nevroborelioza se lahko kaže z meningitisom, encefalomielitisom in periferno nevropatijo. Encefalomielitis je redek zaplet lymske boreliozine, ki se pojavlja pri manj kot 0,1 % bolnikov. Na območjih, kjer je lymska borelioza endemična, se bolniki s tipičnimi kliničnimi in laboratorijskimi manifestacijami multiple skleroze, vendar brez objektivnih dokazov o prizadetosti osrednjega živčevja z borelijo, včasih pomotoma zdravijo z dolgotrajnimi antibiotiki. Borelijski encefalomielitis se običajno kaže z okvaro spomina in drugih kognitivnih funkcij, čeprav so poročali o primerih multifokalne prizadetosti, ki je vključevala predvsem belo snov osrednjega živčevja. V cerebrospinalni tekočini se lahko odkrijejo oligoklonska protitelesa. Objektivni znaki nevroborelioze vključujejo intratekalno nastajanje specifičnih protiteles, pozitivne rezultate kulture cerebrospinalne tekočine in odkrivanje DNK B. burgdorferi z uporabo verižne reakcije s polimerazo.

Tropska spastična parapareza (TSP) in z virusom HIV povezana mielopatija (HAM) sta izraza za kronično demielinizirajočo vnetno motnjo hrbtenjače, ki jo povzroča retrovirus, humani limfotrofični virus T-celic (HTLV-I). Virus je endemičen v delih Japonske, Zahodne Indije in Južne Amerike. TSP in HAM sta na več načinov podobna multipli sklerozi, vključno s prisotnostjo oligoklonskih protiteles in povišanimi ravnmi IgG v cerebrospinalni tekočini, spremembami bele snovi na MRI možganov in odzivom (običajno delnim) na imunoterapijo. Vendar pa se TSP in VAM od multiple skleroze lahko loči po prisotnosti protiteles proti HTLV-I ali po odkrivanju DNK HTLV-I z uporabo verižne reakcije s polimerazo, pa tudi po poškodbi perifernih živcev, prisotnosti oligoklonskih protiteles v serumu, prisotnosti večjedrnih limfocitov v cerebrospinalni tekočini in krvi, pozitivnih seroloških testih za sifilis, suhi sindrom ali pljučni limfocitni alveolitis.