Onkogeni virusi (onkovirusi)

Za razlago narave raka so bile predlagane dve prevladujoči teoriji - mutacijska in virusna. V skladu s prvim raka je posledica zaporednih mutacij nekaterih genov v isti celici, tj. E. To je glede na spremembe, ki se pojavijo na ravni genov. Ta teorija je v svoji končni obliki je bil oblikovan leta 1974 F. Burnette: rak monoklonsko prihaja iz ene od prvotnih mutacij somatskih celic, ki jih kemične, fizikalne in virusnih sredstvi, ki poškodujejo DNA povzročajo. V populaciji takšnih mutantnih celic kopičenje dodatnih mutacij povečuje kapaciteto celic do neomejene reprodukcije. Vendar kopičenje mutacij zahteva določen čas, zato se rak razvije postopoma, verjetnost pojavljanja bolezni pa je odvisna od starosti.

Genetsko teorijo o raku na virusu je najbolj jasno opredelil ruski znanstvenik LA Zilber: rak povzroča onkogene viruse, se vključi v kromosom celice in ustvari fenotip raka. Polno priznanje virusne-genetske teorije za nekaj časa pustiti, da imajo veliko onkogenih virusi RNA genoma, tako da ni bilo jasno, kako se vključiti v kromosomu celice. Ko so ti virusi odkrili reverzne transkriptaze lahko reproducirajo iz virionovo provirusa RNA-DNA, je to oviro izginil in virusni-genska teorijo bil priznan skupaj z mutacijo.

Odločilen prispevek k razumevanju narave raka je na odkritje v sestavi onkogenih virusi malignimi boleznimi gena - onkogena in njegov predhodnik, ki je prisoten v človeških celicah, sesalcev in ptic - proto-onkogena.

Proto-onkogeni so družina genov, ki opravljajo vitalne funkcije v normalni celici. Potrebni so za uravnavanje njene rasti in razmnoževanja. Produkti proto-onkogenov so različne proteinske kinaze, ki izvajajo fosforilacijo celičnih signalnih proteinov, pa tudi transkripcijske faktorje. Slednje so proteini - izdelki proto-onkogenov c-myc, c-fos, c-jun, c-myh in genov supresorjev celic.

Obstajata dve vrsti onkovirusov:

• Virusi, ki vsebujejo onkogene (enega + virusov).
• Virusi, ki ne vsebujejo onkogena (virusi ena).
• One + virusi lahko izgubijo onkogen, vendar to ne moti njihovega normalnega delovanja. Z drugimi besedami, onkogen sam ne potrebuje virus.

Glavna razlika med virusom in enim + ena ", je, kot sledi:. + En virus prodre v celice, ne da bi povzročila njeno preoblikovanje v raka, ali pa je zelo redko eden virus", ki spadajo v celičnem jedru, ga preoblikovali v raka.

Zato je pretvorba normalno celice v tumorju je posledica dejstva, da onkogen čemer damo v kromosom celice, da daje novo kvaliteto, ki ji omogoča, da nenadzorovano razmnožujejo v telesu, da se tvori klon rakavih celic. Mehanizem preoblikovanja normalno celico je rak spominja transdukcijskih bakterije v kateri zmerni fag integrirana v kromosom bakterij, mu daje novimi lastnostmi. To je še toliko bolj verjetno, da onkogenih virusi obnašajo kot transposonov: jih je mogoče vključiti v kromosomu, da se premaknete iz ene lokacije na drugo, ali, da se premaknete iz enega kromosoma na drugega. Bistvo vprašanja je to: kako je proto-onkogena postane onkogena, ko je povezana z virusom? Najprej je treba opozoriti na pomembno dejstvo, da se virus zaradi visoke stopnje predlagateljev razmnoževanje delo z veliko večjo aktivnost kot predlagateljev v evkariontskih celicah. Zato, ko je eden "-virus integrirana v kromosom celice, ki mejijo na enem od proto-onkogeni, da predloži svoje delo ta genski promotor. Prihaja iz kromosoma, virusni genom odlomki njenega proto-onkogena, ta postane del virusnega genoma in se preoblikovala v onkogena in virus enega -., to je v enem + -virus integrirana v kromosomu druge celice ONC "-virus hkrati je transducira onkogena in z vsemi posledicami. To je najpogostejša onkogeni Mehanizem nastanka (en +) - Virus in se začne transformacijo normalno celico v tumor. Obstajajo tudi drugi mehanizmi za pretvorbo proto-onkogena na onkogen:

• translokacija proto-onkogena, zaradi česar je protoonkogen v bližini močnega virusnega promotorja, ki ga vzame pod njen nadzor;
• ojačanje proto-onkogena, zaradi česar se število kopij povečuje, pa tudi količino sintetiziranega proizvoda;
• pretvorba proto-onkogena v onkogen je posledica mutacij, ki jih povzročajo fizikalni in kemični mutageni.

Zato so glavni razlogi za pretvorbo proto-onkogena v onkogeno naslednji:

• Vključitev proto-onkogena v genome virusa in pretvorba slednjega v en virus +.
• Vnos proto-onkogena pod nadzorom močnega promotorja bodisi kot posledica integracije virusa bodisi zaradi translokacije genovskega bloka v kromosomu.
• Točne mutacije v protooncogenu.

Ojačitev proto-onkogenov. Posledice vseh teh dogodkov so lahko:

• spremembo specifičnosti ali aktivnosti izdelka onkogenega proteina, zlasti ker zelo pogosto vključitev protoonkogena v genom virusa spremljajo protoonkogene mutacije;
• izguba celične in časovne regulacije tega proizvoda;
• povečanje količine beljakovinskega proizvoda onkogena, ki se sintetizira.

Onkogeni izdelki so tudi protein kinaze in transkripcijski faktorji, zato se motnje aktivnosti in specifičnosti protein kinaz obravnavajo kot začetni sprožilci za preoblikovanje normalne celice v tumorsko celico. Ker je družina proto-onkogenov sestavljena iz 20-30 genov, družina onkogenov očitno vključuje največ tri ducate variant.

Vendar je malignost takšnih celic odvisna ne le od mutacij protto-onkogenov, ampak tudi od sprememb učinka na gene iz genetskega okolja kot celote, ki je značilna za normalno celico. To je sodobna genska teorija raka.

Tako je glavni razlog za preoblikovanje normalne celice v maligno mutacijo proto-onkogena ali njegov vstop v nadzor močnega virusnega promotorja. Različni zunanji dejavniki, ki spodbujajo nastanek tumorjev (kemične snovi, ionizirajoče sevanje, UV-obsevanje, virusi itd.). Delujejo na isti cilj - protoonkogen. Najdemo jih v kromosomih celic posameznika. Pod vplivom teh dejavnikov je vključen eden ali drug genetski mehanizem, ki vodi v spremembo funkcije protto-onkogena, kar pa povzroči degeneracijo normalne celice v maligno.

Rakotvorna celica nosi virusne virusne beljakovine ali lastne spremenjene proteine. Prepoznajo ga T-citotoksični limfociti in se uniči s sodelovanjem drugih mehanizmov imunskega sistema. Poleg tega so citotoksični T-limfocitov rakave celice priznan in uniči druge celice ubijalke: NK, Pit-celic, B-ubijalk in K celice, katerih citotoksična aktivnost je odvisna od protitelesa. Kot K-celice lahko delujejo polimorfonuklearne levkociti; makrofagi; monociti; trombociti; mononuklearne celice limfoidnega tkiva, brez markerjev T- in B-limfocitov; T-limfociti, ki imajo Fc-receptorje za IgM.

Antitumorski učinek imajo interferoni in nekatere druge biološko aktivne spojine, ki jih tvorijo imunokompetentne celice. Zlasti rakave celice priznavajo in uničijo številne citokine, zlasti kot faktor tumorske nekroze in limfotoksin. So povezani proteini s široko paleto bioloških dejavnosti. Faktor nekroze tumorjev (TNF) je eden glavnih mediatorjev vnetnih in imunskih reakcij telesa. Sintetizirajo ga različne celice imunskega sistema, predvsem makrofagov, T-limfocitov in Kupfferjevih celic jeter. TNOa so leta 1975 odkrili E. Karswell in njegovi sodelavci; je polipeptid z maso 17 kD. Ima kompleksen pleiotropski učinek: povzroča izražanje molekul razreda II MHC v imunokompetentnih celicah; stimulira proizvodnjo interlevkinov IL-1 in IL-6, prostaglandin PGE2 (služi kot negativni regulator mehanizma izločanja TNF); To izvaja kemotaktičnih aktivnost proti zrelih limfocitov T, itd Najpomembnejša fiziološke vloge TNF - .. Modulacija rasti celic v organizmu (rast-regulativno in tsitodifferentsiruyuschaya funkcija). Poleg tega selektivno zavira rast malignih celic in povzroči njihovo lizo. Predpostavlja se, da se lahko aktivnost TNF v modulaciji rasti uporabi v nasprotni smeri, in sicer za spodbujanje rasti normalne in za zatiranje rasti malignih celic.

Limfotoksin ali TNF-beta, - .. M m protein z okoli 80 kDa, ki je sintetiziran z nekaterimi podpopulacij limfocitov T, ima tudi sposobnost, da lizira ciljne celice, ki nosijo tuje antigene. Sposobnost aktivirati funkcijo NK-celic, K celic, makrofagov, nevtrofilce imajo druge peptide, zlasti peptide, ki so fragmenti IgG molekule, npr taftein (cytophilous polipeptida izolirana iz domeni CH2), fragmente Fab, Fc itd samo Zaradi stalne interakcije vseh imunokompetentnih sistemov je zagotovljena protitumorska imunost.

Večina ljudi nima raka, ne zato, ker nimajo mutirane rakave celice, tako da so ti, ki so nastale v pravočasno priznati in citotoksičnih T limfocitov in drugih delov imunskega sistema, prej kot v času uničena, da maligni seme. Pri teh ljudeh protitumorna imuniteta deluje zanesljivo. Nasprotno pa pri bolnikih z rakom, mutirane celice ne zazna pravočasno ali niso uniči imunski sistem, in prosto in večkrat nekontrolirano. Posledično je rak posledica imunske pomanjkljivosti. Kakšna je povezava imunitete tako trpljenja - je treba najti ven, da prepoznajo bolj učinkovite načine za boj proti tej bolezni. V zvezi s tem je velika pozornost namenjena razvoju raka Bioterapija načine, na podlagi celovite in dosledne uporabe modulatorjev biološke in imunološke reaktivnosti, tj. E. Kemičnih snovi, ki imunokompetentnih celic, ki se lahko spreminja interakcijo med reakcijo telesa z tumorskih celic in zagotavljajo anti-tumorske imunost sintetizirane. S takšno modifikatorjev imunološkega reaktivnost postane mogoče vplivati na splošno na imunski sistem, in selektivno na svojih ločenih mehanizmov, vključno s kontrolo nastajanja aktivacijo dejavnike, proliferacijo, diferenciacijo, sinteza interlevkina, faktor tumorske nekroze, limfotoksin, interferoni in T. N ., za odpravo stanja imunske pomanjkljivosti pri raku in za izboljšanje učinkovitosti zdravljenja. Že bil sušen človeško mieloma igrali-limfokina aktivirane celice ubijalke in interlevkin-2. V poskusni in klinični imunoterapiji raka so bili opisani naslednji trendi.

• Uvajanje aktiviranih celic imunskega sistema v tumorska tkiva.
• Uporaba limfnih in / ali monokinov.
• Uporaba imunomodulatorjev bakterijskega izvora (najučinkovitejši LPS in derivati peptidoglikana) in produkti, ki jih povzročajo, zlasti TNF.
• Uporaba protitumornih protiteles, vključno monoklonskih protiteles.
• Kombinirana uporaba različnih smeri, na primer, prva in druga.

Možnosti uporabe imunoloških modulatorjev reaktivnosti za bioterapijo raka so nenavadno široke.

[1], [2], [3], [4], [5],