Onkogeni virusi: katere vrste onkovirusov obstajajo?

Onkogeni virusi so virusi, katerih vztrajna okužba povečuje tveganje za maligne tumorje pri ljudeh. Po trenutnih ocenah je približno 12 % vseh primerov raka po vsem svetu povezanih z okužbami, pri čemer večino predstavljajo virusi. Najpomembnejši povzročitelji so humani papiloma virus, virusi hepatitisa B in C, virus Epstein-Barr, herpesvirus, povezan s Kaposijevim sarkomom, virus humane imunske pomanjkljivosti tipa 1, virus humane T-celične levkemije tipa 1 in poliomavirus Merkelovih celic. Te podatke redno potrjujejo Mednarodna agencija za raziskave raka in vodilne organizacije za boj proti raku. [1]

Mehanizmi karcinogeneze, ki jo povzročajo virusi, so raznoliki. Nekateri virusi kodirajo beljakovine, ki neposredno motijo nadzor celičnega cikla in apoptozo, drugi se integrirajo v genom in povzročajo kromosomsko nestabilnost, spet tretji pa povzročajo kronično vnetje in regeneracijo, kar ustvarja osnovo za maligno transformacijo. Pomembna je tudi posredna vloga imunske pomanjkljivosti: zmanjšan protitumorski imunski nadzor pri virusu humane imunske pomanjkljivosti tipa 1 poveča tveganje za tumorje, povezane z drugimi virusi. [2]

Vpliv onkovirusov je v osnovi spremenljiv: na voljo so učinkoviti ukrepi primarne preventive, vključno s cepljenjem proti humanemu papiloma virusu in virusu hepatitisa B, ter sekundarna preventiva s presejalnimi pregledi in zdravljenjem kroničnega virusnega hepatitisa, kar zmanjšuje tveganje za hepatocelularni karcinom. V številnih okoljih so bile dokazane koristi cepljenja za populacijo, vključno z zmanjšanjem pojavnosti invazivnega raka. [3]

Tabela: Ključna dejstva o onkovirusih

Parameter	Na kratko
Delež rakov, povezanih z okužbami	Približno 12 % primerov po vsem svetu
Glavni virusni povzročitelji	Humani papilomavirus, virusi hepatitisa B in C, virus Epstein-Barr, herpesvirus, povezan s Kaposijevim sarkomom, virus humane imunske pomanjkljivosti tipa 1, virus humane T-celične levkemije tipa 1, poliomavirus Merkelovih celic
Mehanizmi	Integracija genskega materiala, onkoproteini, kronično vnetje, imunska pomanjkljivost
Preprečevanje	Cepljenje, presejalni testi, protivirusno zdravljenje
Dokaz	Klasifikacija Mednarodne agencije za raziskave raka, velike epidemiološke študije
[4]

Epidemiologija

Svetovni delež raka, povezanih z okužbami, se razlikuje glede na regijo in je višji v državah z nizkim in srednjim dohodkom. Najpomembnejši dejavniki so: rak materničnega vratu, anusa in orofaringeusa, povezan s humanim papiloma virusom; hepatocelularni karcinom, povezan z virusoma hepatitisa B in C; tumorji, povezani z virusom Epstein-Barr in Kaposijevim sarkomom, povezanim z virusom herpesa. Globalne ocene in interaktivni zemljevidi so na voljo pri Mednarodni agenciji za raziskave raka (Cancer Observatory). [5]

Cepljenje proti humanemu papiloma virusu spreminja epidemijo raka materničnega vratu: države z dolgoletnimi programi so opazile znatno zmanjšanje predrakavih lezij in invazivnega raka, vključno z generacijo, cepljeno v adolescenci. Opazili so tudi zmanjšanje tveganja za tumorje, povezane z virusom, pri moških. [6]

Množično cepljenje novorojenčkov proti virusu hepatitisa B je privedlo do zmanjšanja pojavnosti hepatocelularnega karcinoma pri otrocih in mladih odraslih, kar prepričljivo dokazujejo dolgoročni nacionalni programi. Širitev pokritosti s cepljenjem ob rojstvu in prenatalnimi presejalnimi testi bo pripomogla k doseganju ciljev Svetovne zdravstvene organizacije za leto 2030. [7]

Tabela: Glavni dejavniki, ki prispevajo k raku, povezanemu z okužbami

Agent	Večina povezanih tumorjev
Humani papiloma virus	Rak materničnega vratu, rak anusa, del orofarinksa, rak vulve, nožnice, penisa
Virus hepatitisa B	Hepatocelularni karcinom
Virus hepatitisa C	Hepatocelularni karcinom
Epstein-Barrov virus	Nazofaringealni karcinom, limfomi, nekateri raki želodca
Herpesvirus, povezan s Kaposijevim sarkomom	Kaposijev sarkom, primarni izlivni limfom
Virus humane imunske pomanjkljivosti tipa 1	Posredno povečanje tveganja za nastanek tumorja zaradi imunske pomanjkljivosti
Virus humane levkemije T-celic tipa 1	Levkemija T-celic pri odraslih
Merkelov celični poliomavirus	Merkelov celični karcinom
[8]

Seznam potrjenih onkovirusov in njihovih tarč

Mednarodna agencija za raziskave raka uvršča visoko tvegane tipe humanega papiloma virusa, virusa hepatitisa B in C, virus humane T-celične levkemije tipa 1, virus Epstein-Barr, s Kaposijevim sarkomom povezan herpesvirus, virus humane imunske pomanjkljivosti tipa 1 in poliomavirus Merkelovih celic med humane karcinogene. Za vsak povzročitelj je bil določen spekter tipičnih tumorjev in značilne poti karcinogeneze. [9]

Tabela: Onkovirusi, ključni mehanizmi in povezani tumorji

Virus	Ključni mehanizmi	Pogosto povezani tumorji
Visoko tvegane vrste humanega papiloma virusa	Virusni proteini E6 in E7 motijo delovanje proteina p53 in proteina retinoblastoma, epigenetsko rekonfiguracijo	Rak materničnega vratu, anusa in orofaringeusa
Virus hepatitisa B	Integracija virusne DNK, protein HBx, kronično vnetje in oksidativni stres	Hepatocelularni karcinom
Virus hepatitisa C	Kronično vnetje, presnovne motnje, epigenetski učinki	Hepatocelularni karcinom
Epstein-Barrov virus	Latentni programi, proteini EBNA in LMP, izogibanje imunskemu odzivu	Nazofaringealni karcinom, limfomi, nekateri raki želodca
Herpesvirus, povezan s Kaposijevim sarkomom	Onkoproteini LANA in drugi, angiogeneza	Kaposijev sarkom, primarni izlivni limfom
Virus humane imunske pomanjkljivosti tipa 1	Imunska pomanjkljivost, posredni mehanizem za povečanje kancerogeneze drugih virusov	Kaposijev limfom, rak materničnega vratu
Virus humane levkemije T-celic tipa 1	Tax in HBZ proteini, transformacija T-celic	Levkemija T-celic pri odraslih
Merkelov celični poliomavirus	Integracija s skrajšanjem T-antigenov, blokada nadzora cikla	Merkelov celični karcinom
[10]

Struktura in življenjski cikel patogena: zakaj je pomemben za onkogenezo

Struktura in življenjski cikel onkovirusov določata njihova »orodja« za vplivanje na celice. Humani papiloma virus (HPV) nima ovojnice, ima krožno DNK, se replicira v diferencirajočem epiteliju in uporablja proteina E6 in E7 za izogibanje nadzoru delitve celic in apoptoze. Virus hepatitisa B (HBV) je ovojnica z delno dvoverižno DNK, tvori kovalentno zaprt minikromosom v jedru in se lahko integrira v celični genom, kar poveča genomsko nestabilnost. [11]

Virus hepatitisa C je virus z ovojnico in pozitivno RNA; ni vključen noben genski material, vendar vztrajna replikacija in vnetje jeter vodita do fibroze, ciroze in karcinogeneze. Virus Epstein-Barr je herpesvirus, ki vztraja v spominskih celicah B in preklaplja latentne programe, pri čemer kodira beljakovine in majhne RNA, ki spreminjajo signalne poti in imunsko prepoznavanje. Poliomavirus Merkelovih celic se integrira v genom tumorskih celic z značilnimi mutacijskimi skrajšanji T-antigenov, kar stabilizira onkogeno aktivnost. [12]

Tabela. Struktura in ključne faze življenjskega cikla posameznih onkovirusov

Virus	Genom	Ključni korak, pomemben za karcinogenezo
Humani papiloma virus	Deoksiribonukleinska kislina, krožna	Izražanje E6 in E7 v celicah materničnega vratu in orofaringeusa
Virus hepatitisa B	Deoksiribonukleinska kislina, delno dvoverižna	Nastanek minikromosoma, integracija v genom
Virus hepatitisa C	Ribonukleinska kislina, pozitivna polarnost	Dolgotrajna replikacija in vnetje jeter
Epstein-Barrov virus	Deoksiribonukleinska kislina, herpesvirus	Latentni programi, proteini EBNA, LMP
Merkelov celični poliomavirus	Deoksiribonukleinska kislina, krožna	Integracija, skrajšanje T-antigenov
[13]

Patogeneza in molekularni mehanizmi

Onkoproteina E6 in E7 sta ključnega pomena za humani papiloma virus: prvi moti delovanje proteina p53, drugi pa moti pot proteina retinoblastoma, kar odvzame nadzor nad celičnim ciklom in poveča genomsko nestabilnost; dodajo se epigenetski premiki in preoblikovanje epitelijske diferenciacije. [14]

Pri virusu hepatitisa B kombinacija integracije virusne DNK, izražanja proteina HBx in kroničnega vnetja poveča mutagenezo, oksidativni stres in proliferacijo hepatocitov. Virus hepatitisa C brez integracije povzroča dolgotrajno vnetje, stres endoplazemskega retikuluma, mitohondrijsko disfunkcijo in epigenetske preureditve, kar vodi tudi do karcinogeneze. [15]

Virus Epstein-Barr (EBV) podpira transformacijo B-celic prek programov latence, kjer ključni proteini EBNA in LMP aktivirajo proproliferativne poti, zavirajo apoptozo in maskirajo tumorske celice pred imunskim nadzorom. Poliomavirus Merkelovih celic (MCPV) stabilizira blokado nadzora delitve prek tumorsko specifičnih sprememb T-antigenov in spodbuja kopičenje poškodb DNK. [16]

Tabela. Primeri molekularnih "tarč" virusne karcinogeneze

Cilj	Virus	Posledica
protein p53	Humani papiloma virus E6	Izogibanje apoptozi in nadzor poškodb DNK
Retinoblastomski protein	Humani papiloma virus E7	Odklepanje replikacije in delitve
Integracija DNK	Virus hepatitisa B	Kromosomska nestabilnost in aktivacija onkogena
Latentni proteini EBNA, LMP	Epstein-Barrov virus	Proliferacija in izogibanje imunskemu sistemu
T-antigeni	Merkelov celični poliomavirus	Izguba nadzora cikla in popravilo
[17]

Spekter simptomov in kliničnih oblik

Tumorji, povezani z virusom, nimajo "univerzalnega" specifičnega simptoma; klinična slika je odvisna od lokacije in stadija. Rak materničnega vratu se v poznih fazah običajno kaže s kontaktno krvavitvijo in bolečinami v medenici, medtem ko se rak orofarinksa običajno kaže s trdovratnim vnetim grlom, disfagijo in povečanimi vratnimi bezgavkami. Za hepatocelularni karcinom so značilni izguba teže, šibkost, bolečine v desnem zgornjem kvadrantu in znaki ciroze. [18]

Pri tumorjih, povezanih z virusom Epstein-Barr, so pri nazofaringealnem karcinomu zaskrbljujoči enostranska zamašenost nosu, krvavitve in povečane vratne bezgavke; pri limfomih so pogosti vročina, nočno potenje in izguba teže. Kaposijev sarkom se običajno kaže z angiomatoznimi makularno-nodularnimi lezijami kože in sluznic; pri nekaterih bolnikih je prisotna tudi prizadetost pljuč in prebavil. [19]

Tabela. Pogosti klinični scenariji tumorjev, povezanih z virusom

Lokalizacija	Kaj vas najpogosteje skrbi?
Maternični vrat	Nenormalne krvavitve, displazija pri presejanju
Orofarinks	Boleče grlo, cmok v grlu, cervikalna limfadenopatija
Jetra	Bolečina v desnem hipohondriju, izguba teže, dekompenzacija ciroze
Koža, sluznice	Angiomatozni elementi v Kaposijevem sarkomu
Limfoidno tkivo	Vročina, nočno potenje, limfadenopatija
[20]

Zapleti in posledice

Glavna težava je pozna diagnoza in kopičenje osnovne škode zaradi kronične okužbe. Pri virusih hepatitisa tveganje za hepatocelularni karcinom ostaja tudi po virološki ozdravitvi, čeprav se zmanjša. V imunokompromitiranih državah se verjetnost agresivnih oblik poveča, potek pa je hujši. [21]

Na ravni populacije preprečevanje okužb in nadzor kroničnih okužb vodita k zmanjšanju umrljivosti zaradi raka. Dokazani primeri vključujejo zmanjšanje incidence invazivnega raka materničnega vratu v programih cepljenja in zmanjšanje incidence hepatocelularnega karcinoma pri otrocih po uvedbi množičnega cepljenja proti hepatitisu B. [22]

Tabela. Dejavniki tveganja za neželene izide

Faktor	Zakaj je nevarno?
Kronično vnetje in fibroza	Podpira proliferacijo in mutagenezo
Imunska pomanjkljivost	Zmanjša protitumorski imunski nadzor
Pozna diagnoza	Poslabša možnost radikalnega zdravljenja
Pomanjkanje cepljenja	Odstrani močno plast primarne preventive
Prispevajoči dejavniki	Kajenje, zloraba alkohola, debelost
[23]

Diagnostika

Diagnostika poteka na dveh ravneh. Prva je odkrivanje same kronične okužbe: serološki markerji in nukleinske kisline virusa hepatitisa B in virusa hepatitisa C; DNK humanega papiloma virusa v presejalnih testih materničnega vratu; virusni markerji virusa Epstein-Barr v tumorjih glave in vratu. Druga je onkološka diagnostika prizadetega organa: vizualizacija, endoskopija in biopsija s histologijo in molekularnim profiliranjem. [24]

V hepatologiji so pomembni redni ultrazvočni pregledi jeter pri bolnikih z visokim tveganjem, določanje alfa-fetoproteinskih markerjev in potrditev lezij s slikanjem z magnetno resonanco s kontrastom ali računalniško tomografijo. Pri presejanju raka materničnega vratu je svetovni standard visokozmogljiv test za humani papiloma virus, ki mu sledi kolposkopija in biopsija, če je rezultat pozitiven. [25]

Tabela: Na kaj biti pozoren in kdaj

Situacija	Osnovni testi	Naslednji korak
Sum na kronični hepatitis B	Površinski antigen in DNA virusa hepatitisa B	Elastografija jeter, onkološki nadzor
Sum na kronični hepatitis C	Protitelesa in RNA virusa hepatitisa C	Ocena fibroze, neposredna protivirusna zdravila
Presejalni testi materničnega vratu	Test za visoko onkogeni humani papiloma virus	Kolposkopija in biopsija, če je rezultat pozitiven
Nazofaringealni karcinom	Virusna DNA virusa Epstein-Barr v plazmi pri rizičnih skupinah	Endoskopija in biopsija
Kaposijev sarkom	Biopsija kože in imunohistokemija	Stopnjevanje poškodb notranjih organov
[26]

Diferencialna diagnoza

Tumorje, povezane z virusom, je treba razlikovati od podobno lokaliziranih neinfekcijskih oblik in drugih bolezni. Na primer, rak orofarinksa, povezan s humanim papiloma virusom, se po biologiji in prognozi razlikuje od tumorjev, ki jih povzročata tobak in alkohol; nazofaringealni karcinom, povezan z virusom Epstein-Barr, zahteva diferenciacijo od vnetnih bolezni in limfomov; Kaposijev sarkom zahteva diferenciacijo od žilnih tumorjev in vaskulitisa. Pravilna interpretacija je ključno odvisna od biopsije in molekularnih markerjev. [27]

Tabela. Na kaj se zanašati pri razlikovanju

Diagnostične vilice	Kaj pomaga?
Je rak orofarinksa virusen ali ne?	Imunohistokemija p16, DNA humanega papiloma virusa
Nazofaringealni karcinom v primerjavi z vnetjem	DNK virusa Epstein-Barr v plazmi, biopsija
Kaposijev sarkom proti hemangiomu	Biopsija z imunohistokemijo za herpesvirus, povezan s Kaposijevim sarkomom
Hepatocelularni karcinom pri hepatitisu	Značilni vzorci kontrastnega ojačanja na slikanju z magnetno resonanco ali računalniški tomografiji
Limfom v kontekstu presaditve	Virusna DNK virusa Epstein-Barr, profil B-celic, imunosupresivni režim
[28]

Zdravljenje

Nadzor okužb kot onkopreventiva

Zdravljenje kroničnega virusnega hepatitisa zmanjša tveganje za hepatocelularni karcinom. Po ozdravitvi hepatitisa C z neposrednimi protivirusnimi zdravili se tveganje za raka jeter znatno zmanjša, čeprav pri bolnikih z napredovalo fibrozo ali cirozo ne izgine. Protivirusno zdravljenje hepatitisa B z nukleozidnimi in nukleotidnimi analogi zmanjšuje tveganje, vendar primerjalna učinkovitost posameznih zdravil ostaja predmet raziskav. [29]

Tumorji, povezani s humanim papiloma virusom

Za raka materničnega vratu in orofaringeusa se uporabljajo standardni onkološki protokoli za kirurgijo, obsevanje in zdravljenje z zdravili. Preventivni učinek cepljenja proti humanemu papiloma virusu je bil že dokazan v splošni populaciji, saj zmanjšuje predrakave lezije in invazivni rak ter tveganje pri moških. Preučujejo se terapevtska cepiva in ciljanje na onkoproteine E6 in E7. [30]

Tumorji, povezani z virusom Epstein-Barr

Pri limfoproliferativnih motnjah po presaditvi so ključni koraki zmanjšanje imunosupresije, monoklonska protitelesa proti CD20 in, če je na voljo, infuzija specifičnih celic T proti virusu Epstein-Barr. Pri nazofaringealnem karcinomu se uporabljajo radioterapija in sistemski režimi, preučujejo pa se tudi imunske kontrolne točke. [31]

Kaposijev sarkom in herpesvirus, povezan s tem tumorjem

Pri ljudeh z virusom humane imunske pomanjkljivosti tipa 1 je uvedba protiretrovirusnega zdravljenja standardni ukrep zdravljenja; v napredovalih primerih se doda sistemska kemoterapija in v nekaterih primerih imunoterapija. Pri drugih vrstah Kaposijevega sarkoma se po potrebi uporabljajo lokalne metode, radioterapija in sistemski režimi zdravljenja. [32]

Merkelov celični karcinom in Merkelov celični poliomavirus

Zaviralci imunskih kontrolnih točk so pokazali trajne odzive in izboljšano preživetje, kar je dokumentirano v trenutnih pregledih in kliničnih smernicah. Kirurgija in radioterapija ostajata pomembni komponenti multimodalnega zdravljenja. [33]

Tabela: Rezultati zdravljenja tumorjev, povezanih z virusom

Situacija	Kaj storiti najprej	Komentarji
Kronični virus hepatitisa C	Neposredna protivirusna zdravila	Zmanjšuje tveganje za raka na jetrih, vendar se nadzor nad rakom nadaljuje
Kronični virus hepatitisa B	Nukleozidni ali nukleotidni analogi	Tveganje za raka jeter zmanjšano, primerjave zdravil mešane
Limfoproliferativne motnje po presaditvi	Zmanjšanje imunosupresije in rituksimab	Specifične celice T, kadar so na voljo
Kaposijev sarkom	Protiretrovirusno zdravljenje, kemoterapija, če je potrebno	Ljudje z virusom humane imunske pomanjkljivosti tipa 1 se pogosto izboljšajo že s protiretrovirusnim zdravljenjem.
Merkelov celični karcinom	Zaviralci kontrolnih točk	Dolgoročni odzivi pri pomembnem deležu bolnikov
[34]

Preprečevanje

Dve cepivi z dokazanimi učinki proti raku sta proti humanemu papiloma virusu in hepatitisu B. Pri humanem papiloma virusu priporočila Svetovne zdravstvene organizacije podpirajo doseganje cilja "90-790" do leta 2030: cepljenje deklet, visokozmogljiv presejalni pregled žensk dvakrat letno in zdravljenje odkritih lezij. Pri hepatitisu B sta ključnega pomena pravočasno cepljenje "materincev" in visoka pokritost otrok. [35]

Presejalni pregledi in zdravljenje kroničnih okužb so prav tako del preprečevanja raka. Testiranje in zdravljenje hepatitisa C, spremljanje hepatitisa B in preprečevanje prenosa z matere na otroka so neposredni koraki k zmanjšanju prihodnje pojavnosti raka jeter. [36]

Tabela: Preventivni posegi z dokazano koristjo

Intervencija	Raven dokazov za preprečevanje raka
Cepljenje proti humanemu papiloma virusu	Zmanjšanje predrakavih lezij in invazivnega raka
Cepljenje proti virusu hepatitisa B	Zmanjšanje tveganja za hepatocelularni karcinom
Zdravljenje virusa hepatitisa C	Zmanjšanje tveganja za hepatocelularni karcinom
Presejalni testi za maternični vrat s testiranjem na humani papiloma virus	Zmanjšanje umrljivosti zaradi raka materničnega vratu
Preprečevanje prenosa virusa hepatitisa B z matere na otroka	Zmanjšanje kronične okužbe in prihodnjega raka jeter
[37]

Napoved

Prognoza za tumorje, povezane z virusom, je odvisna od stadija, bioloških značilnosti in odziva na zdravljenje. Nekateri tumorji, ki jih povzroča humani papiloma virus, kažejo večjo občutljivost na obsevanje in zdravljenje z zdravili v primerjavi z neinfekcijskimi tumorji, vendar to ne odpravlja potrebe po zgodnjem odkrivanju. Za jetra sta ključnega pomena stopnja fibroze in uspešen nadzor nad virusno replikacijo. [38]

Na ravni prebivalstva lahko doseganje strateških ciljev cepljenja in presejalnih testov dramatično zmanjša pojavnost bolezni, kar podpirajo modeliranje in zgodnji rezultati programov v različnih državah iz resničnega sveta. [39]

Tabela: Kaj najbolj vpliva na rezultat?

Faktor	Vpliv
Stadij ob diagnozi	Določa možnosti preživetja in zdravljenja
Nadzor virusne replikacije	Zmanjša tveganje za nastanek in ponovitev
Dostop do cepljenja in presejalnih pregledov	Določa rezultate populacije
Imunski status	Kritično za Kaposijev sarkom in limfome
Molekularni označevalci	Pomagajo pri izbiri ciljne in imunoterapije
[40]

Pogosto zastavljena vprašanja

Ali je mogoče tveganje za virusnega raka popolnoma "ozdraviti" s cepivom?
Cepiva proti HPV in hepatitisu B preprečujejo nove okužbe in dramatično zmanjšujejo tveganje za raka v prihodnosti, vendar ne zdravijo obstoječih kroničnih okužb ali predrakavih lezij. Presejalni pregledi in spremljanje so še vedno potrebni v skladu s starostnimi priporočili. [41]

Ali se tveganje za raka jeter zmanjša po zdravljenju virusa hepatitisa C?
Da, tveganje je po trajnem virološkem odzivu bistveno manjše, vendar pri hudi fibrozi ne postane nič, zato se onkološki nadzor nadaljuje. [42]

Ali obstaja zdravilo, ki neposredno onemogoči onkoproteine humanega papiloma virusa?
Razvijajo se terapevtska cepiva in majhne molekule, ki ciljajo na proteina E6 in E7. To je perspektiva za prihodnja leta, vendar zaenkrat ostajata standard preventivno cepljenje in zdravljenje obstoječih predrakavih in tumorskih lezij v skladu s kliničnimi smernicami. [43]

Ali naj se pri vseh brez simptomov opravi krvni test za virus Epstein-Barr?
Ne. Določanje virusne DNK v plazmi je primerno pri skupinah z visokim tveganjem in kot del zdravljenja specifičnih tumorjev, kot so nazofaringealni karcinom ali limfoproliferacije po presaditvi, kot to predpiše zdravnik. [44]

Ali drži, da je imunoterapija še posebej učinkovita pri karcinomu Merkelovih celic?
Da, zaviralci kontrolnih točk so pokazali trajne odzive in izboljšano preživetje, kar se odraža v metaanalizah in pregledih. [45]