Patogeneza glikogenoz

Glikogenoza tipa 0

Glikogen sintaza je ključni encim pri sintezi glikogena. Pri bolnikih je koncentracija glikogena v jetrih zmanjšana, kar vodi v hipoglikemijo na tešče, ketonemijo in zmerno hiperlipidemijo. Koncentracija laktata na tešče ni povečana. Po obremenitvi s hrano se pogosto pojavi obraten presnovni profil s hiperglikemijo in povišanimi ravnmi laktata.

Glikogenoza tipa I

Glukoza-6-fosfataza katalizira končno reakcijo glukoneogeneze in hidrolize glikogena ter hidrolizira glukozo-6-fosfat v glukozo in anorganski fosfat. Glukoza-6-fosfataza je poseben encim med tistimi, ki sodelujejo pri presnovi glikogena v jetrih. Aktivno središče glukoza-6-fosfataze se nahaja v lumnu endoplazemskega retikuluma, kar zahteva transport vseh substratov in reakcijskih produktov skozi membrano. Zato pomanjkanje encima ali proteina nosilca substrata vodi do podobnih kliničnih in biokemičnih posledic: hipoglikemije že pri najmanjšem stradanju zaradi blokade glikogenolize in glukoneogeneze ter kopičenja glikogena v jetrih, ledvicah in črevesni sluznici, kar vodi do disfunkcije teh organov. Povečanje ravni laktata v krvi je povezano s presežkom glukoza-6-fosfata, ki se ne more presnoviti v glukozo in zato vstopi v glikolizo, katere končna produkta sta piruvat in laktat. Ta proces dodatno spodbujajo hormoni, saj glukoza ne vstopa v kri. Tudi drugi substrati, kot so galaktoza, fruktoza in glicerol, za presnovo v glukozo potrebujejo glukozo-6-fosfatazo. V zvezi s tem vnos saharoze in laktoze prav tako povzroči zvišanje ravni laktata v krvi, kar le nekoliko poveča raven glukoze. Stimulacija glikolize vodi do povečanja sinteze glicerola in acetil-CoA – pomembnih substratov in kofaktorjev za sintezo trigliceridov v jetrih. Laktat je kompetitivni zaviralec ledvične tubularne sekrecije uratov, zato povečanje njegove vsebnosti vodi do hiperurikemije in hipourikozurije. Poleg tega zaradi izčrpavanja intrahepatičnega fosfata in pospešene razgradnje adeninskih nukleotidov pride do hiperprodukcije sečne kisline.

Glikogenoza tipa II

Lizosomska aD-glukozidaza sodeluje pri hidrolizi glikogena v mišicah in jetrih; njeno pomanjkanje vodi do odlaganja nehidroliziranega glikogena v lizosomih mišic - srčnih in skeletnih, kar postopoma moti presnovo mišičnih celic in vodi v njihovo smrt, kar spremlja slika progresivne mišične distrofije.

Glikogenoza tipa III

Amilo-1,6-glukozidaza sodeluje pri presnovi glikogena na mestih razvejanja glikogenskega "drevesa", pri čemer razvejano strukturo pretvori v linearno. Encim je bifunkcionalen: po eni strani prenaša blok glikozilnih ostankov z ene zunanje veje na drugo (aktivnost oligo-1,4-»1,4-glukantransferaze), po drugi strani pa hidrolizira α-1,6-glukozidno vez. Zmanjšanje aktivnosti encima spremlja kršitev procesa glikogenolize, kar vodi do kopičenja molekul glikogena z nenormalno strukturo v tkivih (mišice, jetra). Morfološke študije jeter poleg usedlin glikogena razkrivajo tudi manjše količine maščobe in fibroze. Kršitev procesa glikogenolize spremljata hipoglikemija in hiperketonemija, na kateri so najbolj občutljivi otroci, mlajši od 1 leta. Mehanizmi nastanka hipoglikemije in hiperlipidemije so enaki kot pri glikogenozi tipa I. Za razliko od glikogenoze tipa I je pri glikogenozi tipa III koncentracija laktata pri mnogih bolnikih v normalnem območju.

Glikogenoza tipa IV

Amilo-1,4:1,6-glukantransferaza ali encim za razvejanje sodeluje pri presnovi glikogena na mestih razvejanja glikogenskega "drevesa". Z α-1,6-glikozidno vezjo povezuje segment vsaj šestih α-1,4-povezanih glukozidnih ostankov zunanjih verig glikogena z glikogenskim "drevesom". Mutacija encima moti sintezo glikogena normalne strukture - relativno topnih sferičnih molekul. Pri pomanjkanju encima se relativno netopen amilopektin odlaga v jetrnih in mišičnih celicah, kar vodi do poškodb celic. Specifična aktivnost encima v jetrih je višja kot v mišicah, zato pri njegovem pomanjkanju prevladujejo simptomi poškodbe jetrnih celic. Hipoglikemija pri tej obliki glikogenoze je izjemno redka in je bila opisana le v terminalni fazi bolezni pri klasični jetrni obliki.

Glikogenoza tipa V

Znane so tri izooblike glikogen fosforilaze – izražene v srčnem/živčnem tkivu, jetrih in mišičnem tkivu; kodirajo jih različni geni. Glikogenoza tipa V je povezana s pomanjkanjem mišične izooblike encima – miofosforilaze. Pomanjkanje tega encima vodi do zmanjšane sinteze ATP v mišicah zaradi motene glikogenolize.

Glikogenoza tipa VII

PFK je tetramerni encim, ki ga nadzorujejo trije geni. Gen PFK-M je preslikan na kromosom 12 in kodira mišično podenoto; gen PFK-L je preslikan na kromosom 21 in kodira jetrno podenoto; gen PFK-P na kromosomu 10 pa kodira podenoto rdečih krvničk. V človeških mišicah se izraža samo podenota M, izoforma PFK pa je homotetramer (M4), medtem ko v eritrocitih, ki vsebujejo tako podenoti M kot L, najdemo pet izooblik: dva homotetramera (M4 in L4) in tri hibridne izooblike (M1L3; M2L2; M3L1). Pri bolnikih s klasičnim pomanjkanjem PFK mutacije v PFK-M povzročijo globalno zmanjšanje aktivnosti encima v mišicah in delno zmanjšanje aktivnosti v rdečih krvničkah.

Glikogenoza tipa IX

Razgradnjo glikogena v mišičnem tkivu in jetrih nadzira kaskada biokemičnih reakcij, ki vodijo do aktivacije fosforilaze. Ta kaskada vključuje encima adenilat ciklazo in fosforilaza kinazo (RNA). RNA je dekaheksamerni protein, ki ga sestavljajo podenote a, beta, gama in sigma; alfa in beta podenote so regulatorne, gama podenote so katalitične, sigma podenote (kalmodulin) pa so odgovorne za občutljivost encima na kalcijeve ione. Procese glikogenolize v jetrih uravnava glukagon, v mišicah pa adrenalin. Aktivirajo membransko vezano adenilat ciklazo, ki pretvori ATP v cAMP in interagira z regulatorno podenoto cAMP-odvisne proteinske kinaze, kar vodi do fosforilacije fosforilaza kinaze. Aktivirana fosforilaza kinaza nato pretvori glikogen fosforilazo v njeno aktivno konformacijo. Prav ta proces je prizadet pri glikogenozi tipa IX.