Patogeneza limfogistocitoze

Dedna narava primarnega hemophagocytic lymphohistiocytosis smo domnevali že v začetku študija. Visoka frekvenca inbreeding v družinah z hemophagocytic lymphohistiocytosis, multiple Puig bolezni vodni generacije v normalnih staršev odreja gredi in avtosomno recesivno način dedovanja, vendar le z razvojem sodobnih tehnik genetske analize je bila delno dekodirati Genesis družina hemophagocytic lymphohistiocytosis (SGLG).

Prvi poskusi lokalizirajo genetska napaka je bil vložen v zgodnjih 90-ih na podlagi analize vezave polimorfnih markerjev povezanih z geni, ki sodelujejo pri regulaciji aktivaciji limfocitov T in makrofagi. Podatki iz tega dela dovoljeno, da s seznama kandidatov, ki te gene kot STLA-4, interlevkin (IL) -10, CD80 / 86 izključujejo. Leta 1999 kot rezultat analize sto polimorfnih označevalcev v sklopki več kot dvajset družin s familiarno hemophagocytic lymphohistiocytosis, označene dva znatno lokusa: 9q21.3-22 in 10qHl-22. 9q21.3-22 locus je preslikan v analizi štirih pakistanskih družin, ampak v študiji pri bolnikih drugih etnij, vključevanje tega locus ni bila registrirana, kar kaže na morebitno "ustanovitelj učinek"; genov kandidatov, ki se nahajajo na tem področju, še niso bili identificirani. Z posredno ocenjene frekvence 9q21.3-22 povezano hemophagocytic lymphohistiocytosis ne več kot 10% vseh bolnikov Locus 10q21-22 je opredeljen v analizi 17 družin z različnim etničnim poreklom. Po prvi analizi, nobena od genov, ki se nahajajo na tem območju, ni videti očitnega kandidata za vodilno vlogo v razvoju hemophagocytic lymphohistiocytosis, pa je neposredna analiza zaporedje perforin gena, ki se nahajajo v 10q21, pri bolnikih z 10q21-22-povezano hemophagocytic lymphohistiocytosis družine pokazala in nonsense mutacije missenc vo drugi in tretji eksonov gena. Patogenetske vloga perforin mutacije smo potrdili z odsotnostjo izražanja proteina v citotoksičnih celic pri bolnikih z PRF1-hLH in močno zmanjšanje citotoksično aktivnost. Prepoznavanje 20 različnih mutacij perforin, je večina, ki so povezana s klasično fenotipa hemophagocytic lymphohistiocytosis, vendar PRFl-hLH na razvoj komunikacije v starosti 22 in 25 let, kar kaže na širok spekter kliničnih manifestacij te genetske okvare. Pomen izbora te mutacije je povezana s sposobnostjo za izključitev možnih darovalcev povezane bolezni, za alogensko presaditvijo kostnega mozga (podobna tragični primeri so opisani), z možnostjo prenatalno diagnostiko. Po različnih ocenah, perforin stopnja mutacije pri bolnikih z hemophagocytic lymphohistiocytosis je približno 30%. V letu 2003, poleg mutacij genov 1 perforin (PRF1), ki določajo različico hemophagocytic lymphohistiocytosis imenovano FHL2. Feldmann J. Et al. Mutacije so bile opisane v Munc13-4 gena (UNC13D), 10 bolnikov z perforin-lozitivnym FHL. Ugotovljeno je bilo, da 17q25 lokus obsega Muncl3-4 protein, člana družine proteinov Munc13 in njena pomanjkljivost vodi do motenj pri eksocitoze od citolitičnima granul. Hemophagocytic lymphohistiocytosis, ki sledstaiem to mutacijo je bil imenovan FHL3. Končno, prav pred kratkim, poleg teh mutacij, povezanih z dvema različnima družinskega hemophagocytic lymphohistiocytosis - FHL2 in FHL3, zur Stadt et al. Opisal drugo, odgovoren za naslednjo varianto bolezni - FHL4. Dejstvo je, da je pri analizi homozigoti v veliki družini tesno povezanih kurdskih opredeljenih pet otrok s hemophagocytic lymphohistiocytosis. Vključen lokus izkazal 6q24, ki je opredeljena kot "novo FHL-lokus." Po projekciji kandidatnih genih, so znanstveniki označene homozigotne delecijo v genu 5br syntaxin 11 (syntaxin 11) (STX11), kjer so bili sposobni pokazati, da je protein syntaxin 11 ni v celicah mononuklernoy delež bolnikov s homozigotno izbris 5br. Poleg te družine, so bile STH11 homozigotne mutacije na voljo v petih drugih tesno povezanimi turško-kurdskih družin. Glede na dejstvo, da je v zadnjih letih v nekaterih bolnikih z hemophagocytic lymphohistiocytosis ugotovljenih mutacij genov Munc13-4 in STH11, avtorji menijo, da so kršitev endo- in zhzotsitoza, ki vključujejo ustrezne beljakovine ključ v patogenezo in FHL3 FHU.

Torej, glede na različne mutacij in genov, ki sodelujejo v patogenezi primarnega hemophagocytic lymphohistiocytosis, je treba obravnavati kot genetsko heterogena bolezen, kjer lahko okvara različnih genov, od katerih so nekatere ugotovljene, vodijo k oblikovanju podobne klinični fenotip. Klinične manifestacije FHL2 so najbolj heterogene, saj so odvisne od narave mutacij perforinskega gena. So bolj homogeni FHL3, hMunc13-4 izhajajo iz genske mutacije in FHL4, kar je pomanjkljivost posledica syntaxin-11. Morda dešifriranja molekularne mehanizme primarni hemophagocytic lymphohistiocytosis lažje razumeli vlogo genetskih dejavnikov za razvoj sindroma sekundarno hemophagocytic. V zvezi s tem je po našem mnenju primarni, zlasti družinsko hemophagocytic lymphohistiocytosis treba obravnavati kot prototip lymphohistiocytic bolezni.

Osrednji element patogeneze hemophagocytic lymphohistiocytosis je aktivacija krmilno motnje in proliferacijo celic T in tkivnih makrofagih. Fiziološki razvoj imunskega odziva na okužbo, ki v večini primerov "zažene" razvoj klinično očitne hemophagocytic lymphohistiocytosis omejuje aktivacijo imunskih celic kot učinkovito izkoreninjenje nalezljive bolezni. Molekularni mehanizmi negativno regulacijo imunskega odziva le delno razume ter vključujejo procese, kot so aktivacijo povzročene omogočil efektorskih celic, klonske anergije, proizvodov imunosupresivnimi mediatorjev. Študije pri bolnikih s primarnim hemophagocytic lymphohistiocytosis kažejo na pomembno vlogo celične citotoksičnosti v negativni regulaciji imunskega odziva. Nenadzorovano aktivacija limfocitov T povzroča prekomerne citokinov, zlasti Th1 citokinov: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alfa, in posredno - na aktivacijo monocitov, makrofagov in proizvodnjo vnetnih citokinov IL1a, IL-b , TNF-alfa. Lymphohistiocytic infiltracijo organov in sistemski učinek hypercytokinemia povzroči poškodbe organov in značilne klinične manifestacije hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hypercytokinemia pojasnjeno hemophagocytic lymphohistiocytosis manifestacije kot so vročina, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (inhibicijo lipoprotein lipaze) giperferritinemiya, sindroma edem, gemofagatsitoz. Hipocelularnost kostnega mozga v določeni meri je verjetno povezana tudi z delovanjem citokinov.

Nezmožnost celic NK. Osa schestvd Ive zffe funkcija ktorkye citotoksična je univerzalen pojav v osnovnem hemophagocytic lymphohistiocytosis in je povezan pri nekaterih bolnikih z mutacije gena perforin - glavna sestavina citotoksičnih granul T- in NK-celic. Kdaj lahko sindrom sekundarna hemophagocytic kažejo tudi zmanjšanje odvisnosti od NK celic, vendar je ta napaka se je pokazala ne pri vseh bolnikih, in skoraj nikoli popolna.

Hiperaktivacija T-limfocitov je obvezna ugotovitev pri primarni hemofagocitni ligfogiocytozi. Aktivacijski označevalci so povečanje aktiviranih (CD25 + HLA-DR + CD69 +) T-limfocitov v periferni krvi, visoke stopnje topnega receptorja za IL-2 in več citokinov v serumu.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],