Patogeneza limfohistiocitoze

Dedna narava primarne hemofagocitne limfohistiocitoze je bila postulirana že v zgodnjih študijah. Visoka pogostost krvnih porok v družinah s hemofagocitno limfohistiocitozo, več primerov bolezni v eni generaciji z zdravimi starši, je kazala na avtosomno recesivno naravo dedovanja, vendar je šele z razvojem sodobnih metod genetske analize bilo mogoče delno razvozlati genezo družinske hemofagocitne limfohistiocitoze (FHLH).

Prvi poskusi lokalizacije genetske okvare so bili narejeni v zgodnjih devetdesetih letih prejšnjega stoletja na podlagi analize povezav polimorfnih markerjev, povezanih z geni, ki sodelujejo pri regulaciji aktivacije T-limfocitov in makrofagov. Podatki iz teh študij so omogočili izključitev genov, kot so CTLA-4, interlevkin (IL)-10 in CD80/86, s seznama kandidatov. Leta 1999 je analiza povezav stotin polimorfnih markerjev v več kot dvajsetih družinah z družinsko hemofagocitno limfohistiocitozo identificirala dva pomembna lokusa: 9q21.3-22 in 10qHl-22. Lokus 9q21.3-22 je bil kartiran v štirih pakistanskih družinah, vendar pri bolnikih drugih etničnih skupin ni bila odkrita nobena vpletenost tega lokusa, kar kaže na možen "ustanoviteljski učinek"; kandidatni geni, ki se nahajajo v tej regiji, do danes še niso bili identificirani. Po posrednih ocenah pogostost hemofagocitne limfohistiocitoze, povezane z 9q21.3-22, ne presega 10 % vseh bolnikov. Lokus 10q21-22 je bil identificiran med analizo 17 družin različne etnične pripadnosti. Med začetno analizo se noben od genov, ki se nahajajo v tej regiji, ni zdel očiten kandidat za vodilno vlogo pri razvoju hemofagocitne limfohistiocitoze, vendar je neposredna analiza zaporedja gena perforina, ki se nahaja v regiji 10q21, pri bolnikih z družinsko hemofagocitno limfohistiocitozo, povezano z 10q21-22, razkrila nesmiselne in missense mutacije v drugem in tretjem eksonu tega gena. Patogenetsko vlogo mutacij perforina je potrdila odsotnost izražanja beljakovin v citotoksičnih celicah bolnikov s PRF1-HLH in močno zmanjšanje njihove citotoksične aktivnosti. Identificiranih je bilo približno 20 različnih mutacij perforina, od katerih je večina povezanih s klasičnim fenotipom hemofagocitne limfohistiocitoze, vendar obstajajo poročila o razvoju PRFl-HLH pri starosti 22 in 25 let, kar kaže na širok spekter kliničnih manifestacij te genetske okvare. Pomen izolacije te mutacije je povezan z možnostjo izključitve bolezni pri potencialnem sorodnem darovalcu za alogensko presaditev kostnega mozga (opisani so bili takšni tragični primeri), pa tudi z možnostjo prenatalne diagnoze. Po različnih ocenah je pogostost mutacij perforina pri bolnikih s hemofagocitno limfohistiocitozo približno 30 %. Leta 2003 so poleg mutacij v genih perforin 1 (PRF1), ki povzročajo varianto hemofagocitne limfohistiocitoze, imenovano FHL2. Feldmann J. et al. Mutacije v genu Мunc13-4 (UNC13D) so bile opisane pri 10 bolnikih s perforin-pozitivno FHL. Izkazalo se je, da lokus 17q25 vsebuje protein Muncl3-4, član družine proteinov Мunc13, in njegovo pomanjkanje vodi do kršitve eksocitoze na ravni citolitičnih granul. Hemofagocitna limfohistiocitoza, ki je posledica te mutacije, je bila imenovana FHL3. Končno, pred kratkim, poleg teh mutacij,povezana z dvema različicama družinske hemofagocitne limfohistiocitoze - FHL2 in FHL3, so zur Stadt in sodelavci opisali še eno, odgovorno za še eno različico bolezni - FHL4. Dejstvo je, da so med analizo homozigotov v veliki tesno sorodni kurdski družini identificirali pet otrok s hemofagocitno limfohistiocitozo. Vpleteni lokus je bil 6q24, ki je bil opredeljen kot "nov lokus FHL". Med presejanjem kandidatnih genov so znanstveniki identificirali homozigotno delecijo 5bp v genu sintaksina 11 (STX11) in dokazali so, da protein sintaksina 11 ni prisoten v celicah mononuklearne frakcije bolnikov s homozigotno delecijo 5bp. Poleg te družine so homozigotne mutacije STX11 našli še v petih drugih tesno sorodnih turško-kurdskih družinah. Glede na dejstvo, da so bile v zadnjih letih pri nekaterih bolnikih s hemofagocitno limfohistiocitozo odkrite mutacije v genih Мunc13-4 in STX11, avtorji domnevajo, da so motnje v endo- in giocitozi, v katere so vpletene ustrezne beljakovine, ključne za patogenezo FHL3 in FHU.

Glede na raznolikost genov in mutacij, ki sodelujejo pri patogenezi primarne hemofagocitne limfohistiocitoze, jo je treba obravnavati kot genetsko heterogeno bolezen, pri kateri lahko okvara v različnih genih, od katerih so nekateri že identificirani, vodi do nastanka podobnega kliničnega fenotipa. Najbolj heterogene klinične manifestacije so pri FHL2, saj so odvisne od narave mutacij gena perforina. Bolj homogene so FHL3, ki so posledica mutacij gena hМunc13-4, in FHL4, ki je posledica pomanjkanja sintaksina-11. Morda bo dešifriranje molekularnih mehanizmov razvoja primarne hemofagocitne limfohistiocitoze pomagalo razumeti vlogo dednih dejavnikov pri razvoju sekundarnih hemofagocitnih sindromov. V zvezi s tem je treba po našem mnenju primarno, zlasti družinsko hemofagocitno limfohistiocitozo, obravnavati kot prototip limfohistiocitnih bolezni.

Osrednji element patogeneze hemofagocitne limfohistiocitoze je motnja nadzora aktivacije in proliferacije T-limfocitov in tkivnih makrofagov. Fiziološki razvoj imunskega odziva na okužbo, ki v večini primerov "sproži" razvoj klinično manifestne hemofagocitne limfohistiocitoze, omejuje aktivacijo imunokompetentnih celic, saj je povzročitelj okužbe učinkovito izkoreninjen. Molekularni mehanizmi negativne regulacije imunskega odziva so le delno razumljeni in vključujejo procese, kot so aktivacijsko povzročena smrt efektorskih celic, klonska anergija in proizvodnja imunosupresivnih mediatorjev. Študije bolnikov s primarno hemofagocitno limfohistiocitozo kažejo na pomembno vlogo celične citotoksičnosti pri negativni regulaciji imunskega odziva. Nenadzorovana aktivacija T-limfocitov vodi do hiperprodukcije številnih citokinov, predvsem Th1 citokinov: INF-γ, IL-2, IL-12, TNF-alfa in posredno do aktivacije makrofagnih monocitov in proizvodnje provnetnih citokinov IL1a, IL-6, TNF-alfa. Limfohistiocitna infiltracija organov in sistemski učinek hipercitokinemije vodita do poškodb organov in značilnih kliničnih manifestacij hemofagocitne limfohistiocitoze. Hipercitokinemija pojasnjuje takšne manifestacije hemofagocitne limfohistiocitoze, kot so vročina, hipofibrinogenemija, hipertrigliceridemija (zaviranje lipoproteinske lipaze), hiperferitinemija, edematični sindrom, hemofagocitoza. Hipocelularnost kostnega mozga je do neke mere verjetno povezana tudi z delovanjem citokinov.

Nezmožnost NK celic za izvajanje citotoksičnih efektorskih funkcij je univerzalen pojav pri primarni hemofagocitni limfohistiocitozi in je pri nekaterih bolnikih povezana z mutacijo v genu za perforin, glavni komponenti citotoksičnih granul T in NK celic. Pri sekundarnih hemofagocitnih sindromih se lahko odkrije tudi zmanjšano delovanje NK celic, vendar ta okvara ni odkrita pri vseh bolnikih in skoraj nikoli ni popolna.

Hiperaktivacija T-limfocitov je obvezna ugotovitev pri primarni hemofagocitni limfohistiocitozi. Aktivacijski markerji vključujejo povečanje vsebnosti aktiviranih (CD25+HLA-DR+CD69+) T-limfocitov v periferni krvi, visoko raven topnega receptorja IL-2 in številne citokine v serumu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]