Perinatalna encefalopatija: vzroki in zdravljenje

Neonatalna encefalopatija je klinični sindrom okvarjenega delovanja možganov pri donošenih ali skoraj donošenih novorojenčkih v prvem tednu življenja, za katerega so značilni zmanjšana zavest in/ali epileptični napadi, ki jih pogosto spremljajo depresivno dihanje, tonus in refleksi. Pomemben podtip je hipoksično-ishemična encefalopatija, ki predstavlja znaten delež primerov, vendar ne pojasni vseh vzrokov. Pravilna terminologija je bistvenega pomena, saj določa diagnostično pot, prognozo in pravno zavezujoče sklepe glede povezave s hipoksijo med porodom. [1]

V zadnjih dveh desetletjih se je razumevanje vzročnosti in posledic tega sindroma bistveno spremenilo. Poročilo skupne delovne skupine Ameriškega združenja porodničarjev in ginekologov ter Ameriške akademije za pediatrijo poudarja več poti do poškodb možganov in previdnost pri pripisovanju krivde akutnemu dogodku med porodom. To je zmanjšalo pojavnost napačnih retrospektivnih zaključkov in izboljšalo kakovost perinatalne oskrbe. [2]

Ključne naloge zdravnika so hitro prepoznavanje sindroma, ocena njegove resnosti z uporabo modificirane Sarnatove lestvice, določitev verjetnosti hipoksično-ishemičnega izvora na podlagi kombinacije meril in prepoznavanje ozdravljivih alternativnih vzrokov, kot so hipoglikemija, sepsa, možganska kap in pomanjkanje piridoksina. To določa pravočasen začetek nevroprotektivne terapije, predvsem terapevtske hipotermije. [3]

Sodobne strategije zdravljenja se opirajo na jasna časovna okna in objektivne označevalce: podatke o plinih v krvi in laktatu, amplitudno integriran EEG, zgodnje slikanje z magnetno resonanco in Sarnatova lestvica. Pravilna napotitev v center za hlajenje v prvih urah življenja lahko zmanjša umrljivost in hudo invalidnost. [4]

Koda po MKB-10 in MKB-11

V MKB-10 je hipoksično-ishemična encefalopatija novorojenčka kodirana v bloku P91 »Druge možganske motnje pri novorojenčkih«, pogosto kot P91.6, z možnimi nadaljnjimi podrobnostmi z uporabo pojasnjevalnih simbolov. To je pomembno za beleženje obolevnosti in natančno dokumentiranje zdravstvenih kartotek. [5]

ICD-11 opredeljuje kode za hipoksično-ishemično encefalopatijo kot bolezen živčnega sistema, pa tudi ločeno kodo za varianto pri novorojenčkih. Najpogosteje uporabljeni kodi sta 8B24 »Hipoksično-ishemična encefalopatija« in KB04 »Hipoksično-ishemična encefalopatija pri novorojenčku«. Ta struktura poudarja klinično-etiološki pristop. [6]

Za primere hipoksične poškodbe možganov zunaj neonatalnega obdobja se uporabljajo različne kategorije, kar preprečuje statistične in klinične napake. Kodiranje vedno temelji na starosti, kontekstu in potrjeni etiologiji. [7]

V kontroverznih situacijah je koristno posvetovati se s trenutnimi smernicami ICD-11, saj opisujejo načela naknadne koordinacije in izbire vodilne kode, kar izboljša natančnost formulacij diagnoze. [8]

Epidemiologija

V državah z visokim dohodkom je incidenca hipoksično-ishemične encefalopatije približno 1 do 3 primeri na 1000 živorojenih otrok, stopnje pa so se v zadnjih letih stabilizirale na približno 1,7 na 1000 po podatkih velikih kohort. To odraža mejo zmanjšanja, ki jo je mogoče doseči s trenutnimi ravnmi porodniške in neonatalne oskrbe. [9]

Na svetovni ravni breme ostaja precejšnje: v državah z nizkim in srednjim dohodkom se stopnje razširjenosti zelo razlikujejo, od približno 1,5 do več kot 20 na 1000, kar odraža razlike v dostopu do kakovostne perinatalne oskrbe in oživljanja novorojenčkov. Razlike v definicijah in beleženju vplivajo tudi na ocene razširjenosti. [10]

Podatki iz študij o globalnem bremenu bolezni kažejo, da se je umrljivost zaradi neonatalnih motenj med letoma 1990 in 2019 na splošno zmanjšala, vendar ostaja incidenca neonatalne encefalopatije visoka v okoljih z omejenimi viri, kar podpira prednostno nalogo programov za izboljšanje kakovosti porodniške oskrbe. [11]

Tudi pri terapevtski hipotermiji ostaja incidenca neželenih izidov pomembna, zato so prizadevanja usmerjena v preprečevanje, standardizacijo zgodnje diagnoze in raziskovanje dodatnih nevroprotektivnih pristopov. [12]

Razlogi

Etiologija neonatalne encefalopatije je večfaktorska. Ključni podtip je hipoksično-ishemična poškodba, povezana z akutno ali subakutno hipoksijo in ishemijo med porodom ali tik pred njim, zlasti z dogodki, kot so abrupcija posteljice, izpad popkovine in hude motnje srčnega ritma ploda. Vendar pa znaten delež primerov povzročajo drugi mehanizmi. [13]

Alternativni vzroki vključujejo okužbo pri materi in novorojenčku, vnetje, možgansko kap pri novorojenčku, intrakranialno krvavitev, hude presnovne in elektrolitske motnje, izpostavljenost strupenim snovem, pomanjkanje vitamina B6 in dedne presnovne bolezni. Prepoznavanje teh dejavnikov je ključnega pomena, saj mnogi zahtevajo specifično zdravljenje. [14]

Sodobni pregledi poudarjajo, da izraz »perinatalna encefalopatija« brez navedbe vzroka ne sme biti končna diagnoza: najprej je primeren operativni izraz »neonatalna encefalopatija«, nato pa po pregledu pojasnitev etiologije. Ta pristop zmanjšuje tveganje napačne pripisovanja in izboljšuje kakovost raziskav. [15]

Za vzpostavitev povezave z akutnim intranatalnim hipoksičnim dogodkom se uporablja niz meril: izrazita metabolična acidoza v plinih popkovnične krvi, nizki rezultati na Apgarjevi lestvici v deseti minuti, potreba po dolgotrajnem oživljanju, značilne lezije na MRI ter klinični in elektrofiziološki znaki. [16]

Dejavniki tveganja

Med dejavnike tveganja pri materi in porodništvu spadajo preeklampsija, horioamnionitis, ablacija posteljice, nepravilnosti popkovine, dolgotrajen težaven porod, pa tudi intrauterina zaostanek v rasti in intrauterina hipoksija. Ta kombinacija dejavnikov povečuje verjetnost neželenega izida in zahteva večjo budnost. [17]

Fetalni dejavniki vključujejo intrauterine okužbe, anemijo, možgansko kap, prirojene malformacije in genetske presnovne okvare. V nekaterih primerih postanejo žilne poškodbe pri novorojenčku primarni vzrok, kar narekuje drugačen diagnostični algoritem. [18]

Organizacijski dejavniki – pozno prepoznavanje fetalne stiske, zapoznelo oživljanje, pomanjkanje ali nepravočasen prevoz v center za hlajenje – prav tako vplivajo na izid, kot kažejo študije o kakovosti oskrbe. [19]

Končno, dejavniki tveganja za trajne nevrološke izide vključujejo resnost Sarnatove lestvice, trajanje in resnost motenj v ozadju električne aktivnosti možganov glede na EEG in vzorec poškodbe glede na MRI. [20]

Patogeneza

Hipoksično-ishemična poškodba sproži kaskado energijskega primanjkljaja, eksitotoksičnosti, oksidativnega stresa in vnetja. Proces se razvija v fazah: primarni energijski izčrpanosti sledi latentna faza, nato sekundarna energijska odpoved, ko pride do znatne smrti nevronov. Okno za intervencijo s terapevtsko hipotermijo je v zgodnjem obdobju. [21]

Morfološko je pri donošenih dojenčkih večja verjetnost, da se pojavijo lezije v bazalnih ganglijih in talamusih, s prizadetostjo zadnjih okončin notranjih kapsul, ali pa se razvije "mejni" kortikalno-subkortikalni vzorec. Vrsta vzorca je povezana z naravo in trajanjem hipoksije ter korelira z motoričnimi in kognitivnimi izidi. [22]

Elektrofiziološki pregled razkrije motnje v ozadju aktivnosti s prehodom v nizkonapetostne ali "burst-supression" vzorce, pogosto z zgodnjo epileptično aktivnostjo. Stopnja in trajanje depresije ozadja v EEG sta zanesljivo povezana z prognozo, ki traja tudi med hipotermijo. [23]

Na sistemski ravni so pogosto prisotne poškodbe več organov – miokardna disfunkcija, odpoved ledvic, koagulopatija – kar odraža resnost primarne hipoksije in poslabša možgansko ishemijo. Celovita podpora ciljnih organov je del patogenetske terapije. [24]

Simptomi

Klinična slika sega od blage letargije in hiporefleksije do stuporja in kome, dihalne stiske, apneje in generaliziranih ali fokalnih napadov. Sarnatova lestvica razvršča resnost v blago, zmerno in hudo v šestih področjih, s čimer standardizira oceno in presejanje za hipotermijo. [25]

Blaga oblika ima običajno ugoden izid, vendar trenutni podatki kažejo na tveganje za latentne kognitivne primanjkljaje, kar zahteva načrt spremljanja in zgodnje posredovanje. To govori v prid skrbnemu nevrološkemu spremljanju tudi pri minimalnih simptomih. [26]

Pri zmernih in hudih oblikah so tveganja za epileptične napade, odpoved dihanja, potrebo po intenzivni negi in neželene nevrološke razvojne izide visoka, kar upravičuje čimprejšnji začetek hlajenja in EEG spremljanja. [27]

Pomembno si je zapomniti variabilnost fenotipa pri alternativnih etiologijah: na primer pri sepsi se dodata vročina in hemodinamska nestabilnost, medtem ko lahko pri hipoglikemiji simptomi nihajo in so prikriti kot hipoksična poškodba. [28]

Oblike in faze

Sarnatova klasifikacija ostaja klinični standard: ocena stopnje zavesti, spontane aktivnosti, mišičnega tonusa, refleksov, avtonomnih funkcij in napadov. Spremenjene lestvice izboljšujejo ponovljivost in širijo uporabnost v prvih urah življenja. [29]

Določanje stadija pomaga pri stratifikaciji tveganja, napovedovanju izidov in določanju indikacij za hipotermijo. Vendar pa se v dobi ohlajanja prognostična vrednost zgolj klinične ocene nekoliko spremeni, kar zahteva integracijo z EEG in nevrološkimi slikovnimi podatki. [30]

V rutinski praksi se lestvica dopolnjuje s kvantitativnimi elektroencefalografskimi metrikami in avtomatiziranimi trendi aktivnosti ozadja, ki že v prvih 6–12 urah zagotavljajo visoko prognostično natančnost. [31]

Fenotipi, ki temeljijo na vzorcih poškodb, posnetih z magnetno resonanco (MRI), se ločujejo ločeno, saj so povezani z vrsto razvojnih motenj in pomagajo pri načrtovanju zgodnje rehabilitacije. [32]

Zapleti in posledice

Akutno fazo lahko spremljajo epileptični napadi, respiratorna odpoved, pljučna hipertenzija, miokardna disfunkcija, akutna ledvična odpoved in koagulopatija. Ta stanja zahtevajo protokolarno obravnavo na oddelku za intenzivno nego novorojenčkov. [33]

Dolgoročni izidi vključujejo cerebralno paralizo, kognitivne motnje, epilepsijo ter govorne in vedenjske motnje. Stopnja Sarnatovega sindroma, dolgotrajna depresija ozadja aktivnosti na EEG in poškodba globoke sive snovi na MRI so močni napovedovalci slabega izida. [34]

Tudi otroci z blagimi začetnimi simptomi lahko v predšolski dobi razvijejo subtilne kognitivne primanjkljaje, kar poudarja potrebo po dolgoročnem spremljanju in zgodnjem posredovanju. [35]

Celovita interdisciplinarna rehabilitacija z zgodnjo fizikalno, delovno in logopedsko terapijo izboljša funkcionalne izide, zlasti z zgodnjim odkrivanjem motenj. [36]

Diagnostika

Diagnoza temelji na kliničnem pregledu z uporabo Sarnatove lestvice, podatkih o akutnem perinatalnem dogodku, plinih v popkovnični krvi in zgodnjih laboratorijskih označevalcih. Merila za hudo asfiksijo vključujejo nizek pH in/ali visok primanjkljaj baz v prvi uri življenja, nizke ocene po Apgarjevi lestvici po 10 minutah in potrebo po dolgotrajnem oživljanju. [37]

Amplitudno integriran EEG in/ali EEG v polnem obsegu sta indicirana za vse otroke z zmerno do hudo encefalopatijo, pa tudi za epileptične napade: potrdita diagnozo, prepoznata tihe napade in pomagata pri prognozi. Dolgoročno spremljanje ozadja in spalnih ciklov v prvih 24 urah izboljša natančnost ocene. [38]

Nevroslikanje ima ključno vlogo: zgodnji ultrazvok možganov pomaga izključiti večje krvavitve in hidrocefalus, medtem ko magnetna resonanca (MRI) v tretjem do petem dnevu življenja razkrije vzorce poškodb globoke sive snovi in/ali obrobnih con, kar omogoča natančnejšo prognozo in načrt rehabilitacije. MR spektroskopija izboljša natančnost ocene presnovnih poškodb. [39]

Napredno testiranje vključuje glukozo, elektrolite, laktat, amonijak, vnetne markerje in krvne kulture, če obstaja sum na okužbo, ter presejalne preiskave za presnovne bolezni, če je klinična slika atipična ali če ni znakov hipoksije. Ta algoritem preprečuje, da bi spregledali ozdravljive vzroke. [40]

Tabela 1. Diagnostični kriteriji in njihovi pragovi

Komponenta	Kaj ocenjujemo?	Pragovi in opombe
Krvni plini	pH, pomanjkanje baze	pH ≤ 7,0 in/ali primanjkljaj baz ≥ 16 mmol na liter v prvi uri življenja
Apgarjeva	Točka v deseti minuti	Manj kot ali enako 5 točkam ali potreba po prezračevanju po 10 minutah
EEG, aEEG	Ozadje aktivnosti, napadi	Nizkonapetostno ali "burst-supresijsko" ozadje, elektroklinični napadi
Nevroslikanje	MRI, MR spektroskopija	Lezije bazalnih ganglijev in talamusa in/ali mejnih con, spremembe v fosfokreatinizaciji
Klinika	Sarnathova lestvica	Zmerna ali huda stopnja glede na vsoto domen

Diferencialna diagnoza

Neonatalna encefalopatija je sindrom, ne simptom hipoksije. Izključiti je treba sepso, meningoencefalitis, hudo hipoglikemijo, hipokalcemijo, hiponatremijo, akutno možgansko kap pri novorojenčku, intracerebralno krvavitev, presnovne bolezni in pomanjkanje piridoksina. Določitev vzroka spremeni zdravljenje in prognozo. [41]

Elektroencefalografija in nevroslikovni pregledi pomagajo razlikovati hipoksične vzorce od kapi, krvavitve in vnetja. Pri kapi se pogosteje zaznajo fokalne spremembe in lateralizacija na EEG-ju, medtem ko se pri hipoksičnih lezijah opazijo difuzne motnje ozadja. [42]

Laboratorijski označevalci vodijo iskanje: hipoglikemija in hipokalcemija zahtevata takojšnjo korekcijo, medtem ko pozitivne kulture krvi in cerebrospinalne tekočine zahtevajo antibakterijsko zdravljenje. Če obstaja sum na dedne presnovne okvare, je indicirano obsežno presejanje organskih kislin in acilkarnitinov. [43]

V kontroverznih primerih je dinamika EEG in ponovnega slikanja z magnetno resonanco odločilnega pomena, saj se nekatere lezije pojavijo pozneje, zlasti pri otrocih po hipotermiji. [44]

Zdravljenje

Osnova zdravljenja hipoksično-ishemične encefalopatije pri donošenih in poznih nedonošenčkih je terapevtska hipotermija: začetek v prvih šestih urah po rojstvu, s ciljno temperaturo približno 33,5 stopinje Celzija in trajanje 72 ur z nadzorovanim ogrevanjem. Ta metoda zmanjšuje umrljivost in hudo invalidnost, kažejo metaanalize in priporočila. [45]

Izbirni kriteriji vključujejo gestacijsko starost 36 tednov ali več, težo 1800 gramov, biokemične znake hude asfiksije v prvi uri življenja ter klinično zmerno ali hudo encefalopatijo in/ali nenormalno ozadje glede na amplitudno integrirani EEG. V dvomljivih primerih se odločitev sprejme v posvetovanju s centrom za hlajenje. [46]

Nadzor nad napadi se izvaja v skladu s protokoli: fenobarbital ostaja zdravilo prve izbire, sledijo mu fosfenitoin, levetiracetam in midazolam, kot je indicirano. Randomizirane študije so pokazale, da je fenobarbital zelo učinkovit kot začetno zdravljenje pri novorojenčkih, čeprav je treba spremljati njegov profil neželenih učinkov. Zdravila se prekinejo pred odpustom, če ni nadaljnjih napadov ali znakov epilepsije. [47]

Intenzivna nega vključuje zagotavljanje ustreznega prezračevanja in oksigenacije, vzdrževanje normotermije zunaj obdobja hlajenja, korekcijo glukoze in elektrolitov, previdno uporabo kisika pod nadzorom pulzne oksimetrije, hemodinamsko podporo in korekcijo koagulopatije. Če obstaja sum na okužbo, se nemudoma začne antibakterijsko zdravljenje. [48]

Tabela 2. Terapevtska hipotermija: ključni parametri

Parameter	Priporočila
Indikacije	Zmerna ali huda encefalopatija pri ≥ šestintridesetih tednih s kriteriji za asfiksijo in/ali nenormalnim ozadjem glede na amplitudno integrirani EEG
Začni	V prvih šestih urah življenja, po možnosti čim prej
Cilj	Temperatura je približno triintrideset stopinj in pol dvainsedemdeset ur
Ogrevanje	Počasi, približno pol stopinje na uro pod nadzorom

Tabela 3. Zdravljenje napadov pri novorojenčkih z encefalopatijo

Črta	Priprava	Tipični nakladalni odmerek	Komentarji
Prvi	Fenobarbital	dvajset miligramov na kilogram intravensko	Učinkovitejši od levetiracetama kot začetno zdravljenje glede na podatke RCT
Drugi	Fosfenitoin ali levetiracetam	dvajset miligramov na kilogram ali šestdeset miligramov na kilogram intravensko	Izbira je odvisna od komorbidnosti, vključno s srčnimi boleznimi.
Ognjevzdržni materiali	Midazolam, lidokain in drugi	Po protokolu oddelka	Pregled v sodelovanju z neonatologom-nevrologom

Tabela 4. Podporna oskrba na oddelku za intenzivno nego

Smer	Cilj	Opombe
Podpora dihanju	Normokapnija in zadostna oksigenacija	Izogibajte se hiperoksiji, osredotočite se na pulzno oksimetrijo in krvne pline
Hemodinamika	Stabilen perfuzijski tlak	Inotropi po potrebi, previdno infuzijsko zdravljenje
Presnova	Normoglikemija in normonatremija	Pogosto spremljanje, zgodnje odpravljanje kršitev
Koagulacija	Preprečevanje krvavitev	Spremljanje trombocitov in koagulogramov, korekcija glede na indikacije

Tabela 5. Kaj se trenutno šteje za dodatek k hipotermiji

Pristop	Trenutno stanje dokazov
Adjuvantni nevroprotektorji, celične in druge nove tehnologije	Aktivno raziskano, vendar ne rutinsko; hipotermija ostaja standardna

Preprečevanje

Primarna preventiva je namenjena zmanjšanju tveganja za akutno intranatalno hipoksijo: kakovostno vodenje nosečnosti, pravočasna diagnoza in zdravljenje okužb in preeklampsije, spremljanje rasti ploda, racionalno vodenje poroda in pripravljenost na nujne porodniške posege. [49]

Sekundarna preventiva vključuje zgodnje prepoznavanje in napotitev novorojenčkov z znaki encefalopatije v center z dostopom do hipotermije in nevromonitoringa, pri čemer se hlajenje začne v prvih urah po rojstvu. Standardizacija protokolov zmanjšuje zamude in izboljšuje izide. [50]

Terciarna preventiva vključuje zgodnje prepoznavanje in odpravljanje dejavnikov, ki poslabšajo izid, kot so hipoglikemija, hipokalcemija, anemija, okužbe, ter pravočasen začetek rehabilitacije in podporo družini. [51]

Ključni element na vseh ravneh je usposabljanje osebja in interdisciplinarno usklajevanje med porodničarji, anesteziologi, neonatologi in nevrologi. [52]

Napoved

Prognoza je odvisna od začetne resnosti po Sarnatovi lestvici, trajanja depresije EEG v ozadju in vzorca lezij na MRI. Globoka poškodba sive možganovine in dolgotrajno neugodno ozadje sta povezana z visokim tveganjem za hude posledice. [53]

Terapevtska hipotermija zmanjša tveganje za smrt in hudo invalidnost, vendar ga ne odpravi popolnoma, zato sta zgodnja rehabilitacija in dinamično spremljanje s strani multidisciplinarne ekipe ključnega pomena. [54]

Avtomatizirane in kvantitativne metode analize EEG v prvih urah življenja kažejo visoko prognostično natančnost in bodo verjetno postale standard za odločanje in obveščanje družine. [55]

Tudi ob ugodnih zgodnjih znakih je treba spremljati kognitivne funkcije in jezik v zgodnjem otroštvu, saj se nekatere pomanjkljivosti pojavijo kasneje. Zgodnja intervencija izboljša izobraževalne in socialne rezultate. [56]

Pogosta vprašanja

• Ali sta "perinatalna encefalopatija" in "neonatalna encefalopatija" ista stvar?

Ne. Trenutna praksa priporoča uporabo izraza »neonatalna encefalopatija« kot sindromske diagnoze v prvem tednu življenja in nato navedbo vzroka, na primer »zaradi hipoksično-ishemične poškodbe«. Izraz »perinatalna encefalopatija« brez navedbe geneze velja za neinformativnega. [57]

• Kdaj je optimalen čas za začetek hipotermije?

Čim prej, vendar najkasneje v šestih urah življenja. Trajanje: dvainsedemdeset ur s ciljno temperaturo približno triintrideset stopinj in pol ter nadzorovanim segrevanjem. [58]

• Katero antikonvulzivno zdravilo naj najprej izberem?

Fenobarbital ostaja zdravilo prve izbire pri novorojenčkih, vključno s tistimi s hipoksično-ishemično encefalopatijo. Če ni učinkovit, se v skladu s protokolom uporabljajo fosfenitoin, levetiracetam in midazolam. [59]

• Kateri so najbolj neugodni znaki na MRI?

Lezije bazalnih ganglijev, talamusa in zadnjih okončin notranjih kapsul, zlasti v kombinaciji s podaljšano depresijo EEG ozadja, napovedujejo večje tveganje za motorične in kognitivne okvare.[60]

• Ali drži, da blage oblike vedno minejo brez posledic?

Ne vedno. Nedavni podatki kažejo na tveganje za subtilne kognitivne in vedenjske težave, zato je treba vse otroke spremljati in jim zagotoviti zgodnjo intervencijo. [61]