Pomanjkanje proteina S

Pomanjkanje proteina S je redka motnja, za katero je značilna zmanjšana aktivnost proteina S, plazemske serinske proteaze s kompleksno vlogo pri koagulaciji, vnetju in apoptozi.[ 1 ] Protein S je antikoagulantni protein, odkrit leta 1979 v Seattlu v Washingtonu in poimenovan po mestu. Protein S olajša delovanje aktiviranega proteina C (APC) na aktivirani faktor 5 (F5a) in aktivirani faktor 8 (F8a). Pomanjkanje proteina S značilno kaže nezmožnost nadzora strjevanja krvi, kar vodi do prekomernega nastajanja krvnih strdkov (trombofilija) in venske trombembolije (VTE).[ 2 ] Pomanjkanje proteina S je lahko podedovano ali pridobljeno. Pridobljeno pomanjkanje je običajno posledica bolezni jeter, nefrotskega sindroma ali pomanjkanja vitamina K. Dedno pomanjkanje proteina S je avtosomno dominantna lastnost. Tromboza se pojavlja tako pri heterozigotni kot homozigotni genetski pomanjkljivosti proteina S.

Epidemiologija

Prirojeno pomanjkanje proteina S je avtosomno dominantno z variabilno penetracijo. Letna incidenca venske tromboze je 1,90 %, s povprečno starostjo ob pojavu bolezni 29 let. Pomanjkanje proteina S se lahko pojavi v homozigotnem stanju, pri teh posameznikih pa se razvije purpura fulminans. Purpura fulminans se pojavi v neonatalnem obdobju in je značilna po trombozi majhnih žil s kožno in podkožno nekrozo. Incidenca blagega prirojenega pomanjkanja proteina S je ocenjena na 1 od 500 posameznikov. Hudo pomanjkanje proteina S je redko, njegova razširjenost v splošni populaciji pa ostaja neznana zaradi težav pri diagnosticiranju tega stanja.

Pomanjkanje proteina S je redko pri zdravih posameznikih brez anamneze venske trombembolije. V študiji zdravih krvodajalcev je bila ugotovljena prevalenca družinske oblike pomanjkanja proteina S med 0,03 in 0,13 %. [ 3 ] Pri pregledu izbrane skupine bolnikov z anamnezo ponavljajoče se tromboze ali družinsko anamnezo, pomembno za trombozo, se je incidenca pomanjkanja proteina S povečala na 3–5 %. [ 4 ], [ 5 ]

Študije, ki poročajo o kliničnem pomenu povezave med ravnmi proteina S in tveganjem za vensko trombembolijo, kažejo na znižanje praga ravni proteina S, potrebnega za diagnozo. To pa bi posledično spremenilo razširjenost bolezni. [ 6 ] Podatki iz ameriških in evropskih študij niso pokazali razlik v razširjenosti pomanjkanja proteina S. Vendar pa je razširjenost pomanjkanja proteina S višja v japonski populaciji: pri bolnikih z VTE znaša 12,7 %, v splošni populaciji pa približno 0,48–0,63 %. [ 7 ]

Pomanjkanje proteina S je pri zdravi populaciji redko. V študiji s 3788 posamezniki je bila prevalenca družinskega pomanjkanja proteina S od 0,03 do 0,13 %. Pri bolnikih z družinsko anamnezo tromboze ali ponavljajoče se tromboze se incidenca pomanjkanja proteina S poveča na 3 do 5 %.

Vzroki pomanjkanja proteina S

Pomanjkanje proteina S je lahko prirojeno ali pridobljeno. Mutacije v genu PROS1 povzročajo prirojeno pomanjkanje proteina S. [ 8 ] Večina mutacij PROS je točkovnih mutacij, kot so transverzijske mutacije, ki povzročijo prezgodnji stop kodon in tako skrajšajo molekulo proteina S. [ 9 ], [ 10 ] Opisanih je bilo več kot 200 mutacij PROS, ki lahko vodijo do treh različnih oblik pomanjkanja proteina S:

• Tip 1: Kvantitativna napaka, za katero so značilne nizke ravni celotnega proteina S (TPS) in prostega proteina S (FPS) z zmanjšano aktivnostjo proteina S.
• Tip 2 (znan tudi kot tip 2b): zmanjšana aktivnost S-proteina z normalnimi ravnmi antigenov TPS in FPS.
• Tip 3 (znan tudi kot tip 2a): kvantitativna napaka, za katero so značilne normalne ravni TPS, vendar zmanjšane ravni FPS in aktivnost proteina S.

Pomanjkanje proteina S je avtosomno dominantna motnja. Mutacije v eni kopiji pri heterozigotnih posameznikih povzročajo blago pomanjkanje proteina S, medtem ko imajo posamezniki s homozigotnimi mutacijami hudo pomanjkanje proteina S.

Vzroki za pridobljena nihanja ravni proteina S so lahko:

• Zdravljenje z antagonisti vitamina K.
• Kronične okužbe.
• Huda bolezen jeter.
• Sistemski eritematozni lupus.
• Mieloproliferativne bolezni.
• Nefritični sindrom.
• Diseminirana intravaskularna koagulacija (DIC). [ 11 ]
• Tveganje za VTE se poveča tudi pri bolnicah, ki jemljejo peroralne kontraceptive, in pri nosečnicah.[ 12 ],[ 13 ]

Patogeneza

Protein S je neencimski kofaktor proteina C pri inaktivaciji faktorjev Va in VIIIa ter ima svojo lastno antikoagulacijsko aktivnost, neodvisno od proteina C.

Protein S je, tako kot protein C, odvisen od vitamina K in se sintetizira v jetrih. V krvnem obtoku obstaja v dveh oblikah: prosti protein S in protein S, vezan na komponento komplementa C4. Običajno je 60–70 % proteina S vezanega na komponento komplementa C4, ki je regulator klasične poti komplementa. Raven vezave proteina S na komponento komplementa C4 določa vsebnost prostega proteina S. Le prosta oblika proteina S služi kot kofaktor za aktivirani protein C (APC).

Normalno je raven proteina S v plazmi 80–120 %. Med nosečnostjo se raven prostega in vezanega proteina S zmanjša in znaša 60–80 %, v pooperativnem obdobju pa še nižja.

Pomanjkanje proteina S se deduje avtosomno dominantno. Nosilci genske mutacije so pogosto heterozigotni, homozigotni nosilci so redki. Ugotovljeno je bilo, da se gen za protein S nahaja na kromosomu 3. Trenutno je znanih do 70 mutacij gena za protein S. Dedno pomanjkanje proteina S je lahko dveh vrst:

• Tip I - zmanjšanje ravni prostega proteina S, povezanega s komponento C4 komplementa, znotraj normalnih meja;
• Tip II - znižane ravni prostega in vezanega proteina S. Po podatkih raziskovalcev je pogostost splava 16,5 %. Mrtvorojenost je pogostejša kot zgodnja splavitev.

Heterozigotna pomanjkljivost plazemskega proteina S predisponira za vensko trombembolijo in je podobna pomanjkanju proteina C glede genetike, razširjenosti, laboratorijskih preiskav, zdravljenja in preprečevanja. Homozigotna pomanjkljivost proteina S lahko povzroči neonatalno purpuro fulminans, ki je klinično neločljiva od homozigotne pomanjkljivosti proteina C. Pridobljena pomanjkljivost proteina S (in proteina C) se pojavi pri diseminirani intravaskularni koagulaciji, zdravljenju z varfarinom in dajanju L-asparaginaze. Diagnoza se postavi z odkrivanjem celotnega in prostega antigena proteina S. (Prosti protein S je oblika, ki ni povezana s proteinom C4b.)

Simptomi pomanjkanja proteina S

Simptomi pri bolnikih s heterozigotnim pomanjkanjem proteina S in blago zmanjšano aktivnostjo proteina S se lahko razlikujejo po resnosti. Skoraj polovica vseh posameznikov s pomanjkanjem proteina S razvije simptome pred 55. letom starosti.[ 14 ] Venski trombotični dogodki (VTE), vključno s parenhimskimi trombi, globoko vensko trombozo (GVT), pljučno embolijo (PE) in nagnjenostjo k DIC, so pogoste klinične manifestacije, pri čemer se pri nekaterih bolnikih pojavi tudi možganska, splanhnična ali aksilarna venska tromboza. Pri nekaterih ženskah je lahko izguba ploda edina manifestacija pomanjkanja proteina S. Približno polovica teh ponavljajočih se epizod VTE se pojavi v odsotnosti splošnih dejavnikov tveganja za trombozo. Spremenljivost tveganja za trombotične dogodke pri nosilcih mutacij proteina S je lahko posledica različnih funkcionalnih posledic mutacij PROS1, nepopolne penetracije gena, izpostavljenosti dejavnikom tveganja za trombozo ter okoljskih ali drugih genetskih vplivov.[ 15 ] Družinska anamneza tromboze kaže na dedno trombofilijo. Tromboza pred 55. letom starosti ali ponavljajoča se tromboza kaže na dedno trombofilno stanje, kot je pomanjkanje proteina S.

Hudo pomanjkanje proteina S, ki je posledica prirojenih homozigotnih mutacij, se pri novorojenčkih pojavi kmalu po rojstvu in ima značilen vzorec purpure fulminans. Prizadeti posamezniki redko preživijo do otroštva brez zgodnje diagnoze in zdravljenja.

Diagnostika pomanjkanja proteina S

Diagnostično testiranje pomanjkanja proteina S se izvaja s funkcionalnimi testi, vključno s koagulacijskimi testi in encimsko vezanim imunskim testom (ELISA), za določanje ravni aktivnosti proteina S.[ 16 ]

S-antigenski protein

Antigen proteina S se lahko zazna kot celotni antigen ali prosti antigen proteina S. Prosta oblika proteina S je funkcionalno aktivna. Z ELISA testom je mogoče izmeriti tako prosti kot celotni protein S.

Funkcionalni protein S

Funkcionalni testi za protein S so posredni in se zanašajo na podaljšanje strjevanja krvi zaradi nastanka aktiviranega proteina C (APC) in njegove funkcije v testu.

Številna stanja znižajo raven proteina S v krvi, tako v antigenskih kot funkcionalnih testih. Ta vključujejo:

• Pomanjkanje vitamina K.
• Bolezen jeter.
• Antagonizem z varfarinom zmanjša raven proteina S.
• Akutna tromboza.
• Nosečnost.

Ravni plazemskega proteina S se spreminjajo glede na starost, spol in genetske ali pridobljene dejavnike, kot sta hormonski status ali presnova lipidov.[ 17 ] Ravni celotnega in prostega proteina S so pri ženskah nižje kot pri moških, čeprav se ravni celotnega proteina S s starostjo zvišujejo, kar je pri ženskah bolj izrazito zaradi hormonskih nepravilnosti. Na ravni prostega proteina S starost ne vpliva. Najpomembneje je, da se lažno nizek funkcionalni protein S lahko opazi pri bolnikih s faktorjem V Leiden, motnjo, ki poslabša delovanje proteina C. Na voljo je več novih komercialnih testov za natančno odkrivanje pomanjkanja proteina S v faktorju V Leiden po redčenju testne plazme.[ 18 ],[ 19 ]

Mednarodno združenje za trombozo in hemostazo (ISTH) pomanjkanje proteina S razvršča v tri fenotipe, ki temeljijo na prostem in celotnem antigenu proteina S ter funkcionalni aktivnosti proteina S, kot je opisano v poglavju o etiologiji.

Pomanjkanje tipa 2 je redko. Tipa 1 in 3 sta najpogostejša.

Testi celotnega proteina S imajo odlične rezultate, vendar ne morejo zaznati pomanjkanja proteina S tipa 2 in 3. Testi prostega proteina S so lahko uporabna alternativa, čeprav niso ponovljivi. Merjenje aktivnosti kofaktorja APC se lahko uporabi kot posredni kazalnik pomanjkanja proteina S, čeprav imajo ti testi visoko stopnjo lažno pozitivnih rezultatov.

Mutacijska analiza gena PROS1 je lahko pomembna pri diagnozi pomanjkanja proteina S, ISTH pa vzdržuje register dokumentiranih mutacij.

Analiza hemostaze (po ISTH): Diagnoza mutacij PROS1 se izvede z uporabo sekvenciranja DNK ali amplifikacije s polimerazno verižno reakcijo (PCR) in analize, ki ji sledi gelska elektroforeza.

Zdravljenje pomanjkanja proteina S

Bolniki s pomanjkanjem proteinov C in S so odporni na natrijev heparin in antitrombocitna zdravila. Vendar pa je pri akutnih trombotičnih zapletih upravičena uporaba natrijevega heparina in nato nizkomolekularnih heparinov. Kot vir proteinov C in S se uporablja sveže zamrznjena plazma v kombinaciji z natrijevim heparinom. Varfarin se pri trombofiliji uporablja dolgo časa zunaj nosečnosti.

Pomanjkanje proteina S se zdravi pri akutni venski trombemboliji. Pri asimptomatskih nosilcih brez trombotičnih dogodkov se lahko uporabi profilaksa. Zdravljenje akutne tromboze je enako kot pri vseh akutnih epizodah venske trombembolije, odvisno od resnosti bolezni in hemodinamske stabilnosti. Zdravljenje VTE obsega antikoagulantno zdravljenje, kot je heparin (nizkomolekularni heparin ali nefrakcioniran), antagonist vitamina K ali neposredni peroralni antikoagulant (DOAC). Začetno zdravljenje s heparinom lahko vključuje intravenski nefrakcionirani heparin ali subkutani nizkomolekularni heparin (LMWH). Heparin je treba dajati vsaj pet dni, nato pa antagonist vitamina K ali neposredni peroralni antikoagulant (DOAC). [ 20 ]

Bolniki s prirojenim pomanjkanjem proteina S običajno prejemajo antikoagulacijsko zdravljenje dlje časa, dokler se koagulacijska aktivnost ne stabilizira vsaj dva zaporedna dni. Profilaktično antikoagulacijsko zdravljenje z varfarinom se nadaljuje 3–6 mesecev po trombotičnem dogodku in ga je treba podaljšati pri bolnikih s sočasnimi motnjami strjevanja krvi.[ 21 ] Doživljenjsko zdravljenje je priporočljivo, če je prva trombotična epizoda smrtno nevarna ali se pojavi na več ali nenavadnih mestih (npr. možganske vene, mezenterične vene). Doživljenjsko antikoagulacijsko zdravljenje ni priporočljivo, če je trombotični dogodek sprožil večji dogodek (travma, operacija) in tromboza ni smrtno nevarna ali pa vključuje več ali nenavadnih mest.

Profilaktično zdravljenje je treba dajati tudi bolnikom s pomanjkanjem proteina S, ki so izpostavljeni dejavnikom tveganja za trombotične dogodke, kot so potovanje z letalom, operacija, nosečnost ali daljša obdobja imobilizacije. Med nosečnostjo je treba bolnike v prvem trimesečju ali po 36. tednu zdraviti z nizkomolekularnim heparinom namesto z varfarinom, da se zmanjša tveganje za krvavitev pri plodu in materi.[ 22 ]