Presaditev krvotvornih matičnih celic: postopek, prognoza

Presaditev hematopoetskih matičnih celic (HSCT) je hitro razvijajoča se tehnologija, ki ima potencial za zdravljenje malignih krvnih bolezni (levkemija, limfom, mielom) in drugih hematoloških bolezni (npr. primarna imunska pomanjkljivost, aplastična anemija, mielodisplazija). Presaditev hematopoetskih matičnih celic je lahko avtologna ali alogenska; uporabijo se lahko matične celice, izolirane iz periferne ali popkovnične krvi. Periferna kri se kot vir HSC pogosteje uporablja kot kostni mozeg, zlasti pri avtologni presaditvi hematopoetskih matičnih celic. Ker je matične celice lažje izolirati iz periferne krvi, se število nevtrofilcev in trombocitov hitreje obnovi. HSCT iz popkovnične krvi je odobrena le za otroke, saj je število HSC majhno.

Za avtologno presaditev hematopoetskih matičnih celic ni kontraindikacij. Kontraindikacije za alogensko presaditev hematopoetskih matičnih celic pri prejemniku vključujejo hude bolezni ali stanje, ki ne omogoča predoperativnega kondicioniranja (kemična zdravila in radioterapija, namenjena popolnemu zaviranju lastne hematopoeze in delovanja imunskega sistema). Idealni darovalec je HLA-identičen sorojenec, katerega verjetnost je 25 % pri prejemnikovih bratih in sestrah. Presaditev HSC od popolnoma HLA-identičnih nesorodnih darovalcev daje podobne rezultate glede učinkovitosti. Verjetnost HLA identitete dveh naključno izbranih posameznikov se giblje med 1:1.000.000 in 3.000.000 (odvisno od etnične pripadnosti prejemnika). Rešitev te težave je ustvariti večmilijonske mednarodne registre nesorodnih prostovoljnih darovalcev. Leta 2009 je bilo po vsem svetu registriranih približno 15.000.000 nesorodnih prostovoljnih darovalcev, ki so bili pripravljeni darovati HSCT. Uporaba sorodnih HLA-nezdružljivih HSCT nima pomembnih prednosti pred nesorodnimi s podobno stopnjo nezdružljivosti. Tehnologija uporabe presaditve hematopoetskih matičnih celic, izoliranih iz popkovnične krvi, se učinkovito uporablja v pediatrični onkohematologiji.

[ 1 ], [ 2 ]

Postopek presaditve hematopoetskih matičnih celic

Za izolacijo matičnih celic kostnega mozga se iz zadnjega iliakalnega grebena darovalca pod lokalno ali splošno anestezijo aspirira 700–1500 ml (največ 15 ml/kg) kostnega mozga. Za izolacijo matičnih celic iz periferne krvi se darovalcu injicirajo rekombinantni rastni faktorji (faktor, ki stimulira kolonije granulocitov, ali faktor, ki stimulira kolonije granulocitov in makrofagov), da se spodbudi proliferacija in mobilizacija matičnih celic, čemur sledi standardna flebotomija po 4–6 dneh. Nato se izvede sortiranje celic na podlagi fluorescence za identifikacijo in izolacijo matičnih celic.

Matične celice se infundirajo v 1 do 2 urah skozi centralni venski kateter velikega premera. Pri presaditvi hematopoetskih matičnih celic za hematopoetske malignome prejemnik prejme imunosupresivna zdravila [npr. ciklofosfamid 60 mg/(kg x dan) intravensko 2 dni s celotnim obsevanjem telesa, busulfan 1 mg/kg peroralno 4-krat na dan 4 dni in ciklofosfamid brez celotnega obsevanja telesa] za indukcijo remisije in zaviranje imunskega sistema, da se prepreči zavrnitev presadka. Podobni režimi se uporabljajo pri alogenski presaditvi hematopoetskih matičnih celic, tudi če niso indicirani za malignom, da se zmanjša pojavnost zavrnitve in ponovitve; tak režim ni indiciran pri avtologni presaditvi hematopoetskih matičnih celic. Nemieloablativni imunosupresivni režimi lahko zmanjšajo tveganje za obolevnost in umrljivost ter so uporabni pri starejših bolnikih, tistih s komorbidnostmi in tistih, ki so dovzetni za učinke presadka proti tumorju (npr. multipli mielom).

Po presaditvi prejemnik prejme kolonije stimulirajoče faktorje za skrajšanje trajanja levkopenije po presaditvi, profilaktični cikel zdravil za zaščito pred okužbami in v primeru alogenske presaditve hematopoetskih matičnih celic profilaktični cikel imunosupresivov do 6 mesecev (običajno metotreksat in ciklosporin), da se prepreči reakcija donorskih T limfocitov na molekule MHC prejemnika (bolezen presadka proti gostitelju - GVHD). Antibiotiki širokega spektra se običajno odložijo, razen če ima bolnik vročino. Prijemanje presadka se običajno pojavi 10–20 dni po presaditvi hematopoetskih matičnih celic (prej v primeru presaditve matičnih celic iz periferne krvi) in se določi z absolutnim številom nevtrofilcev, večjim od 500 x 106 ^/ L.

Resni zgodnji (< 100 dni) zapleti vključujejo neuspeh prirastka, zavrnitev in akutno GVHD. Neuspeh prirastka in zavrnitev se pojavita pri < 5 % bolnikov in sta značilna po vztrajni pancitopeniji ali ireverzibilnem zmanjšanju števila krvnih celic. Zdravljenje poteka z glukokortikoidi več tednov.

Akutna GVHD se pojavi pri prejemnikih alogenske presaditve hematopoetskih matičnih celic, pri 40 % bolnikov, ki prejmejo celice od nezdružljivih sorojencev, in pri 80 % bolnikov, ki prejmejo celice od nesorodnih darovalcev. Zanjo so značilni vročina, izpuščaj, hepatitis s hiperbilirubinemijo, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu (z možnim razvojem črevesne zapore) in izguba teže. Med dejavniki tveganja so nezdružljivost HLA in spola; nesorodni darovalci; višja starost prejemnika, darovalca ali obeh; senzibilizacija predhodnega darovalca; in neustrezna profilaksa GVHD. Diagnoza je očitna iz anamneze in fizičnega pregleda; zdravljenje se izvaja z metilprednizolonom 2 mg/kg intravensko enkrat na dan, ki se poveča na 10 mg/kg, če ni izboljšanja v 5 dneh.

Resni pozni zapleti vključujejo kronično GVHD in ponovitev bolezni. Kronična GVHD se lahko pojavi neodvisno, se razvije iz akutne GVHD ali pa se pojavi po razrešitvi akutne GVHD. Kronična GVHD se običajno začne 4–7 mesecev po presaditvi hematopoetskih matičnih celic (obdobje se lahko giblje od 2 mesecev do 2 let). Kronično GVHD opazimo pri prejemnikih alogenske presaditve hematopoetskih matičnih celic, pri 35–50 % prejemnikov, ki so prejeli celice od HLA-združljivih sorojencev, 60–70 % pa od nesorodnih darovalcev. Bolezen prizadene predvsem kožo (npr. lihenoidni izpuščaj, skleroderma) in sluznice (npr. suhi keratokonjunktivitis, parodontitis, orogenitalne lihenoidne reakcije), pa tudi prebavila in jetra. Glavna značilnost je imunska pomanjkljivost; lahko se razvije tudi obliterirajoči bronhiolitis, podoben tistemu pri presaditvi pljuč. Na koncu 20 do 40 % bolnikov umre zaradi GVHD; umrljivost je višja pri hujših reakcijah. Zdravljenje je neobvezno pri mukokutani bolezni; V hujših primerih je zdravljenje podobno kot pri akutni GVHD. Z uporabo monoklonskih protiteles ali mehanske ločitve zmanjšanje števila celic T v alogenskem donorskem presadku zmanjša pojavnost in resnost GVHD, hkrati pa zmanjša učinek presadka proti tumorju, kar lahko poveča proliferacijo celic, izboljša prijemanje in zmanjša stopnjo recidivov. Stopnje recidivov so zaradi tega in ker se lahko presadijo tumorske celice v krvnem obtoku višje pri alogenskih HSC. Tumorske celice, izolirane pred avtologno presaditvijo, se preučujejo ex vivo.

Pri bolnikih brez kronične GVHD lahko vsa imunosupresiva prenehamo jemati 6 mesecev po presaditvi hematopoetskih matičnih celic; zato so pozni zapleti v tej skupini bolnikov redki.

Prognoza presaditve hematopoetskih matičnih celic

Prognoza se razlikuje glede na indikacijo in izvedeni postopek. Na splošno se bolezen ponovi pri 40 % do 75 % prejemnikov avtologne presaditve hematopoetskih matičnih celic in pri 10 % do 40 % prejemnikov alogenske presaditve. Stopnja uspešnosti (kostni mozeg brez malignih celic) je od 30 % do 40 % pri bolnikih z recidivnim limfomom, občutljivim na kemoterapijo, in od 20 % do 50 % pri bolnikih z akutno levkemijo v remisiji; v primerjavi s samo kemoterapijo presaditev hematopoetskih matičnih celic izboljša preživetje pri bolnikih z multiplim mielomom. Stopnja uspešnosti je nižja pri bolnikih z napredovalo boleznijo ali z reaktivnimi solidnimi raki (npr. rak dojke, tumorji zarodnih celic). Stopnja ponovitve je pri bolnikih z GVHD zmanjšana, vendar je splošna umrljivost povečana, če je GVHD huda. Intenzivno zdravljenje z zdravili, učinkovita profilaksa GVHD, zdravljenje na osnovi ciklosporina in dobra podporna oskrba (npr. antibiotiki, profilaksa virusa herpes simpleksa in citomegalovirusa) povečajo dolgoročno preživetje po presaditvi hematopoetskih matičnih celic brez ponovitve.