Metabolizem zdravil v jetrih

1. faza

Glavni sistem za presnovo zdravil se nahaja v mikrosomski frakciji hepatocitov (v gladkem endoplazemskem retikulumu). Vključuje monooksigenaze z mešano funkcijo, citokrom C reduktazo in citokrom P450. Kofaktor je reducirani NADP v citosolu. Zdravila so podvržena hidroksilaciji ali oksidaciji, kar poveča njihovo polarizacijo. Alternativna reakcija faze 1 je pretvorba etanola v acetaldehid z alkoholnimi dehidrogenazami, ki jih najdemo predvsem v citosolu.

Indukcijo encimov povzročajo barbiturati, alkohol, anestetiki, hipoglikemična in antikonvulzivna zdravila (grizeofulvin, rifampicin, glutetimid), fenilbutazon in meprobamat. Indukcija encimov je lahko vzrok za povečanje jeter po začetku zdravljenja z zdravili.

2. faza

Biotransformacija, ki ji podvržejo zdravila ali njihovi presnovki, je sestavljena iz njihove konjugacije z majhnimi endogenimi molekulami. Encimi, ki to zagotavljajo, niso specifični za jetra, ampak se v njih nahajajo v visokih koncentracijah.

Aktivni transport

Ta sistem se nahaja na žolčnem polu hepatocita. Transport poteka s porabo energije in je odvisen od stopnje nasičenosti s transportirano snovjo.

Izločanje z žolčem ali urinom. Produkti biotransformacije zdravil se lahko izločajo z žolčem ali urinom; način izločanja je odvisen od številnih dejavnikov, od katerih nekateri še niso bili raziskani. Visoko polarne snovi, pa tudi presnovki, ki so po konjugaciji postali bolj polarni, se izločajo nespremenjene z žolčem. Z žolčem se izločajo tudi snovi z molekulsko maso nad 200 kDa. Nižja kot je molekulska masa snovi, večja količina se izloči z urinom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Sistem citokroma P450

Sistem hemoproteinov P450, ki se nahaja v endoplazemskem retikulumu hepatocitov, presnavlja zdravila in proizvaja strupene presnovke. Identificiranih je bilo vsaj 50 izoencimov sistema P450, nedvomno pa jih je še več. Vsak od teh encimov kodira ločen gen. Pri ljudeh presnovo zdravil zagotavljajo citokromi, ki spadajo v tri družine: P450-I, P450-II in P450-III. Vsaka molekula citokroma P450 ima edinstveno substratno mesto, ki se lahko veže na zdravila (vendar ne vseh). Vsak citokrom je sposoben presnavljati več zdravil. Genetske razlike v katalitični aktivnosti encima lahko povzročijo razvoj idiosinkrazije na zdravilo. Na primer, pri nenormalni ekspresiji izoencima P450-I I-D6 opazimo poslabšanje presnove debrizokina (antiaritmika). Isti encimski sistem presnavlja večino zaviralcev beta in nevroleptikov. Okvarjeno presnovo debrisokina je mogoče prepoznati z odkrivanjem regij mutantnih genov citokroma P450-II-D6 z uporabo verižne reakcije s polimerazo (PCR), kar vzbuja upanje, da bo v prihodnosti mogoče napovedati patološke reakcije na zdravila.

Izoencim P450-II-E1 sodeluje pri nastanku elektrofilnih produktov presnove paracetamola.

Izoencim P450-III-A sodeluje pri presnovi ciklosporina, pa tudi drugih zdravil, zlasti eritromicina, steroidov in ketokonazola. Polimorfizem izoencima P450-II-C vpliva na presnovo mefenitoina, diazepama in mnogih drugih zdravil.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Indukcija encimov in interakcije z zdravili

Povečanje vsebnosti encimov citokroma P450 kot posledica indukcije vodi do povečanja proizvodnje strupenih metabolitov. Ugotovljeno je bilo, da se v presajenih jetrih izražanje encimov P450 in njihova indukcija s fenobarbitalom ohranita v hepatocitih ne glede na njihov položaj v acinusu ali stanje sinusoidov.

Ko dve aktivni učinkovini tekmujeta za isto vezavno mesto na encimu, se presnova zdravila z nižjo afiniteto upočasni in njegovo trajanje delovanja se podaljša.

Etanol inducira sintezo P450-II-E1 in s tem poveča toksičnost paracetamola. Toksičnost paracetamola se poveča tudi pri zdravljenju z izoniazidom, ki prav tako inducira sintezo P450-II-E1.

Rifampicin in steroidi inducirajo P450-III-A, ki presnavlja ciklosporin. To pojasnjuje znižanje ravni ciklosporina v krvi, če se jemlje v kombinaciji s temi zdravili. Ciklosporin, FK506, eritromicin in ketokonazol tekmujejo za vezavno mesto izoencima P450-III-A, zato se pri predpisovanju teh zdravil raven ciklosporina v krvi zviša.

Omeprazol inducira P450-IA. Ta izoencim ima pomembno vlogo pri biotransformaciji prokarcinogenov, karcinogenov in številnih zdravil. Možno je, da jemanje omeprazola poveča tveganje za razvoj tumorjev.

V prihodnosti bo mogoče določiti profile P450 in prepoznati posameznike z visokim tveganjem za neželene učinke zdravil. Za spreminjanje profila P450 se lahko uporabijo selektivni zaviralci ali induktorji.

Imunska hepatotoksičnost

Presnovek je lahko hapten za beljakovine jetrnih celic in jim povzroča imunsko poškodbo. V tem procesu lahko sodelujejo encimi sistema P450. Na membrani hepatocitov je več izoencimov P450, katerih indukcija lahko povzroči nastanek specifičnih protiteles in imunsko poškodbo hepatocita.

Pri hepatitisu, ki ga povzroča halotan, se v serumu bolnikov odkrijejo protitelesa proti jetrnim mikrosomskim beljakovinam, ki jih je to zdravilo poškodovalo.

Idiosinkrazijo na diuretike in tienilno kislino spremlja pojav avtoprotiteles, ki interagirajo z jetrnimi in ledvičnimi mikrosomi (anti-LKM II). Antigen, na katerega so usmerjena ta protitelesa, spada v družino P450-II-C, ki sodeluje tudi pri presnovi tienilne kisline.