Presnova drog v jetrih

1. Faza

Glavni sistem, ki presnavlja zdravila, se nahaja v mikrosomalni frakciji hepatocitov (v gladkem endoplazemskem retikulumu). Vključuje monoksigenaze z mešano funkcijo, citokrom C-reduktazo in citokrom P450. Kofaktor je zmanjšan NADPH v citosolu. Drog se podvrže hidroksilaciji ali oksidaciji, kar povečuje njihovo polarizacijo. Alternativna reakcija faze 1 je pretvorba etanola v acetaldehid z alkoholnimi dehidrogenazami, ki se odkrijejo predvsem v citosolu.

Indukcijo encimov povzročil barbituratov, alkohol, anestetiki, antikonvulzivi in hipoglikemično (grizeofulvin, rifampicin, glutetimid), fenilbutazon in meprobamat. Indukcija encimov je lahko vzrok za povečanje jeter po začetku zdravljenja z zdravili.

2. Faza

Biotransformacija, na katero so izpostavljena zdravila ali njihovi presnovki, je v njihovi konjugaciji z majhnimi endogenimi molekulami. Encimi, ki jih zagotavljajo, niso specifični za jetra, vendar jih najdemo v visokih koncentracijah.

Aktivni prevoz

Ta sistem se nahaja na žolčnem drogu hepatocitov. Transport se izvaja s porabo energije in je odvisen od stopnje nasičenosti s prevažano snovjo.

Izločanje z žolčem ali urinom. Produkti biotransformacije zdravil se lahko izločajo z žolčem ali urinom; Metoda izolacije določajo številni dejavniki, od katerih nekateri še niso bili raziskani. Visoko polarne snovi, pa tudi presnovki, ki so po konjugaciji postali bolj polarni, se izločajo z žolčem v nespremenjeni obliki. Snovi z molekulsko maso nad 200 kDa se izločajo tudi z žolčem. Manjša je molekulska masa snovi, bolj se izloča z urinom.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Sistem citokroma P450

Sistem hemoproteinov P450, ki se nahaja v endoplazemskem hepatocitnem omrežju, zagotavlja metabolizem zdravil; hkrati nastajajo strupeni metaboliti. Ugotovljeno je bilo vsaj 50 izoencimov sistema P450, ni pa nobenega dvoma, da jih je še več. Vsak od teh encimov je kodiran z ločenim genom. Pri človeku metabolizem zdravil zagotavljajo citokromi, ki spadajo v tri družine: P450-I, P450-II in P450-III. Vsaka molekula citokroma P450 ima edinstveno mesto za substrat, ki je sposoben vezivnih zdravil (vendar ne vseh). Vsak citokrom lahko presnavlja več zdravil. V tem primeru lahko genetske razlike v katalitski aktivnosti encima povzročijo nastanek idiosinkrazije na zdravilu. Nenormalno izražanje izoencima P450-I I-D6 na primer kaže poslabšanje metabolizma debrisokvina (antiaritmičnega zdravila). Enako encimski sistem presnavlja večina beta-blokatorjev in antipsihotikov. Motnje metabolizma debrisokvina se lahko določijo z odkrivanjem mest mutiranih genov citokroma P450-II-D6 s polimerazno verižno reakcijo (PCR). To nam omogoča, da upamo, da bo v prihodnosti mogoče predvideti patološke reakcije na droge.

Izoencim P450-II-E1 je vpleten v nastanek elektrofilnih izdelkov presnove paracetamola.

Isozyme P450-III-A sodeluje pri metabolizmu ciklosporina, pa tudi drugih zdravil, zlasti eritromicina, steroidov in ketokonazola. Polimorfizem izoencima P450-II-C vpliva na metabolizem mefenitoina, diazepama in mnogih drugih zdravil.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Indukcija encimov in interakcij z zdravili

Povečanje vsebnosti encimov citokroma P450 kot posledica indukcije povzroči povečanje proizvodnje toksičnih metabolitov. Izkazalo se je, da izraz v presajenih jetrih P450 encimskega sistema in njegovo fenobarbital indukcije v hepatocitih zadržani glede na njihov položaj v acinus ali stanje sinusoids.

Ko dva aktivna zdravila konkurirajo za eno vezavno mesto na encimu, presnova zdravila z manjjo afiniteto upočasni in traja njeno trajanje.

Etanol inducira sintezo P450-II-E1 in s tem poveča toksičnost paracetamola. Tudi strupenost paracetamola se povečuje tudi z izoniazidom, kar prav tako povzroči sintezo P450-II-E1.

Rifampicin in steroidi povzročajo ciklosporin, ki presnavlja P450-III-A. To pojasnjuje zmanjšanje ravni ciklosporina v krvi, kadar se jemlje skupaj s temi zdravili. Za vezavno mesto izoencima P450 III konkurence ciklosporin A, FK506, eritromicin in ketokonazol, vendar pri dodeljevanju ta zdravila ciklosporin nivoja v krvi poveča.

Omeprazol inducira P450-IA. Ta izoencim ima pomembno vlogo pri biotransformaciji prokarcinogenov, rakotvornih snovi in številnih zdravilnih snovi. Morda jemanje omeprazola poveča tveganje za razvoj tumorjev.

V prihodnosti bo mogoče identificirati profile P450 in prepoznati posameznike z visokim tveganjem neželenih reakcij. Za spremembo profila P450 se lahko uporabijo selektivni zaviralci ali induktorji.

Imunska hepatotoksičnost

Metabolit je lahko hapten za beljakovine jetrnih celic in povzroča imunsko škodo. V tem procesu lahko sodelujejo encimi sistema P450. Na membrani hepatocitov obstaja več izoencimov P450, katerih indukcija lahko privede do nastanka specifičnih protiteles in imunskega poškodovanja hepatocitov.

Pri hepatitisu, ki ga povzroča halotan, se v serumu bolnikov odkrijejo protitelesa proti mikrosomom jetrnih proteinov, ki jih je to zdravilo poškodovalo.

Idiosinkrazija diuretikom in tienilno kislino spremlja pojav avtoantoidov, ki se medsebojno delujejo z jetrnimi in ledvnimi mikrosomi (anti-LKM II). Antigen, na katerega so usmerjena protitelesa, pripada družini P450-II-C, ki sodeluje tudi pri presnovi tienilne kisline.