Prirojena imunost

Prirojena imunost (naravna, dedna, nespecifična odpornost) za nevtralizacijo antigena uporablja nespecifične zaščitne dejavnike, v nasprotju s pridobljeno imunostjo, ki ščiti pred strogo določenimi antigeni.

Nespecifični obrambni dejavniki, ki so filogenetsko starejši, dozorijo in sodelujejo v obrambno-prilagoditvenih reakcijah pred imunskimi dejavniki. Prevzamejo glavno obrambno funkcijo do končne zrelosti naprednejših imunskih mehanizmov, kar je zelo pomembno tako pri plodu kot pri otrocih prvih dni in mesecev življenja.

Prirojena imunost vključuje prisotnost anatomskih ovir za prodiranje okužb - kožo z njenim sekretornim aparatom in baktericidnimi komponentami izločanja znojnih in lojnih žlez, ovire sluznice z mukociliarnim očistkom v bronhih, črevesno motiliteto in sečila. Nespecifičen zaščitni učinek imajo številne tkivne in krožeče makrofagne celice, pa tudi naravni ubijalci (NK) in intraepitelni T-limfociti. Fagocitne celice, ki krožijo s krvjo, so še posebej aktivne v prisotnosti opsoninov in faktorjev komplementa. Med snovi nespecifične protiinfekcijske zaščite lahko uvrstimo tudi beljakovine, ki vežejo kovine v krvnem serumu, lizocim, properdin, interferone, fibronektin, C-reaktivni protein in druge "reaktante akutne faze".

Nespecifični zaščitni dejavniki se prvi odzovejo na antigen in sodelujejo pri oblikovanju pridobljene (specifične) imunosti. Nato prirojena in pridobljena imunost delujeta sinhrono, se harmonično dopolnjujeta in krepita.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Prirojena imunost in lizocim (muromidaza)

Je encim, ki uničuje (lizira) mukopolisaharide bakterijskih membran, zlasti grampozitivnih. Vsebuje ga solze, slina, kri, sluznice dihalnih poti, črevesja in različna tkiva organov. Pri ljudeh so z lizocimom (v gramih na 1 kg telesne teže) najbogatejši levkociti (10) in solze (7), manj bogata pa je slina (0,2) in krvna plazma (0,2). Lizocim ima pomembno vlogo pri lokalni imunosti. Deluje v sodelovanju s sekretornimi imunoglobulini. Visoke ravni lizocima v krvnem serumu so dokazane že ob rojstvu, kar celo presega njegovo raven pri odraslih.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Properdin

Je eden od pomembnih dejavnikov, ki zagotavljajo odpornost telesa. Sodeluje v alternativni poti aktivacije komplementarne reakcije. Vsebnost properdina je ob rojstvu nizka, vendar se dobesedno v prvem tednu življenja hitro poveča in ostane na visoki ravni skozi vse otroštvo.

Interferon ima pomembno vlogo pri nespecifični zaščiti. Obstaja jih več, odvisno od glavnih celic proizvajalk. Obstajata dve skupini interferonov: tip I (interferon-α, interferon-β in interferon-ω) in tip II - interferon-γ. Interferoni tipa I so "predimunski" interferoni, ki sodelujejo pri protivirusni in protitumorski zaščiti. Interferon tipa II (interferon-γ) je "imunski" interferon, ki aktivira T- in B-limfocite, makrofage in NK celice.

Prej je veljalo prepričanje, da interferon-α ("levkocitni" interferon) proizvajajo mononuklearni fagociti. Zdaj je bilo ugotovljeno, da so za sintezo te vrste odgovorne predvsem limfoidne dendritične celice tipa DC2. Interferon-β ali "fibroblastni" tvori beljakovinske strukture, ki so zelo podobne interferonu-α. Interferon-γ ali imunski interferon ima v svoji strukturi zelo malo skupnega s prvima dvema. Nastaja (proizvaja se) v T-limfoidnih celicah (Thl in CD8+ citotoksičnih limfocitih) in NK celicah. Interferone lahko upravičeno uvrstimo med nespecifične obrambne dejavnike, saj lahko njihovo indukcijo povzroči zelo širok spekter tako infekcijskih povzročiteljev kot mitogenov, odpornost, dosežena po indukciji, pa je prav tako široke nespecifične narave.

Interferoni imajo lastnost zaviranja razmnoževanja infekcijskih in onkogenih virusov. Imajo vrstno specifičnost in nizko antigensko aktivnost. Njihova tvorba v telesu običajno poteka vzporedno s prodiranjem virusa in nastopom febrilne reakcije. Proizvajajo jih celice, ki jih primarno prizadenejo virusi. Najbolj aktivni proizvajalci interferonov so levkociti. Interferoni delujejo v znotrajcelični fazi razmnoževanja virusov. Zlasti je dokazano, da lahko interferoni blokirajo tvorbo RNA, ki je potrebna za replikacijo virusov.

Poleg protivirusnega učinka ima interferon tudi učinek na znotrajcelične parazite (trahom, klamidijo, malarijo, toksoplazmozo, mikoplazmozo in rikecije) ter ima zaščitne lastnosti proti ekso- in endotoksinom. Nizki odmerki interferonov spodbujajo nastajanje protiteles in do neke mere aktivacijo celične imunosti. Interferoni krepijo fagocitozo in bistveno spreminjajo reakcije specifične imunosti.

Sposobnost tvorbe interferona takoj po rojstvu je visoka, vendar se pri otrocih, starih 1 leto, zmanjšuje in šele s starostjo postopoma narašča, doseže pa največ do 12-18 let. Posebnost starostne dinamike tvorbe interferona je eden od razlogov za povečano dovzetnost majhnih otrok za virusne okužbe in njihov hujši potek, zlasti akutne okužbe dihal.

Sistem komplementa

Sistem komplementa sestavljajo trije vzporedni sistemi: klasični, alternativni (properdinski podsistem) in lektinski. Kaskadna aktivacija teh sistemov ima večsmerno funkcijo. Aktivirane komponente sistema komplementa okrepijo reakcije fagocitoze in lize bakterijskih celic tako v neodvisnem načinu nespecifične imunske zaščite kot tudi v načinu kombinacije z delovanjem antigen-specifičnih protiteles. Sistem sestavlja 20 beljakovinskih komponent, 5 membranskih regulatornih proteinov in 7 membranskih receptorjev. Nespecifična aktivacija klasične poti poteka pod vplivom C-reaktivnega proteina in tripsinu podobnih encimov, alternativno pot pa aktivirajo endotoksini in glivični antigeni. Lektinsko pot aktivacije sproži protein, ki veže manozo - krvni lektin, ki je po strukturi podoben komponenti komplementa C1q. Stik mikrobne površine manoze s krvnim lektinom vodi do tvorbe C3 konvertaze (C4β2a) preko klasične poti aktivacije sistema komplementa. Sistem komplementa se v glavnem tvori med 8. in 15. tednom nosečnosti, vendar je že do rojstva skupna vsebnost komplementa v popkovnični krvi le polovica vsebnosti v materini krvi. Komponenti C2 in C4 sintetizirajo makrofagi, C3 in C4 v jetrih, pljučih in peritonealnih celicah, C1 in C5 v črevesju, zaviralec C pa v jetrih.

Beljakovine sistema komplementa so sposobne razviti kaskadne reakcije medsebojne aktivacije, približno analogne kaskadnim reakcijam v beljakovinah sistema strjevanja krvi, v sistemu fibrinolize ali kininogeneze. Glavni udeleženci klasične aktivacijske poti so označeni kot "komponente" sistema - s črko "C"; udeleženci alternativne aktivacijske poti se imenujejo "faktorji". Nazadnje ločimo skupino regulatornih beljakovin sistema komplementa.

Komponente, dejavniki in regulatorni proteini sistema serumskega komplementa

Komponente komplementa	Količina, mg/l
Komponente klasične poti:
	70
C1q	34
C1r	31
C4	600
C2	25
SZ	1200
Dejavniki alternativne poti:
Properdin	25
Faktor B	1
Faktor D	1
Kompleks za napad na membrano:
C5	85
C6	75
C7	55
C8	55
C9	60
Regulatorne beljakovine:
Zaviralec C1	180
Faktor H	500
Faktor I	34

Prva komponenta komplementa vključuje tri podkomponente: C1q, C1r in Cβ. Komponente komplementa so v krvi prisotne kot predhodniki, ki se ne vežejo na proste antigene in protitelesa. Interakcija med C1q in agregiranimi imunoglobulini B ali M (kompleks antigen + protitelo) sproži aktivacijo klasične poti reakcije komplementa. Drug sistem aktivacije komplementa je alternativna pot, ki temelji na properdinu.

Zaradi aktivacije celotnega sistema komplementa se manifestira njegovo citolitično delovanje. V končni fazi aktivacije sistema komplementa se tvori membranski napadalni kompleks, ki ga sestavljajo komponente komplementa. Membranski napadalni kompleks prodre v celično membrano in tvori kanale s premerom 10 nm. C3a in C5a sta skupaj s citolitičnimi komponentami anafilatoksina, saj povzročata sproščanje histamina iz mastocitov in krepita kemotaksijo nevtrofilcev, C3c pa krepi fagocitozo celic, naloženih s komplementom. Alternativna pot za aktivacijo sistema komplementa zagotavlja izločanje virusov in spremenjenih eritrocitov iz telesa.

Sistem komplementa ima zaščitno funkcijo, lahko pa prispeva tudi k poškodbam lastnih tkiv telesa, na primer pri glomerulonefritisu, sistemskem eritematoznem lupusu, miokarditisu itd. Skupna aktivnost komplementa se izraža v hemolitičnih enotah. Aktivnost sistema komplementa pri novorojenčkih je nizka in po nekaterih podatkih znaša približno 50 % aktivnosti pri odraslih (to velja za C1, C2, C3, C4). Vendar pa se v prvem tednu življenja vsebnost komplementa v krvnem serumu hitro poveča in se od starosti 1 meseca ne razlikuje več kot pri odraslih.

Trenutno je opisanih več bolezni, ki temeljijo na genetsko določenem pomanjkanju različnih komponent komplementa. Dedovanje je najpogosteje avtosomno recesivno (C1r, C2, C3, C4, C5, C6, C7, zaviralec C3β); le pomanjkanje zaviralca C1 je avtosomno dominantno.

Pomanjkanje zaviralca C1 se klinično kaže z angioedemom, ki je običajno neboleč. Praviloma ni rdečice kože. Če je edem lokaliziran v grlu, lahko zaradi obstrukcije povzroči odpoved dihanja. Če se podobna slika pojavi v črevesju (običajno v tankem črevesu), bolnik občuti bolečino, bruhanje (pogosto z žolčem) in pogosto vodeno blato. Pri pomanjkanju C1r, C2, C4, C5 se pojavijo klinične manifestacije, značilne za sistemski eritematozni lupus (sindrom SLE), hemoragični vaskulitis (Schönlein-Henochova bolezen), polimiozitis, artritis. Zmanjšanje vsebnosti C3, C6 se kaže s ponavljajočimi se gnojnimi okužbami, vključno s pljučnico, sepso in otitisom.

Spodaj bomo obravnavali strukture tveganja za različne bolezni, povezane s pomanjkanjem faktorjev, komponent ali regulatornih beljakovin sistema komplementa.

Fagocitoza in naravna imunost

Teorija fagocitoze je povezana z imenom II. Mečnikova. Filogenetsko je fagocitoza ena najstarejših obrambnih reakcij telesa. V procesu evolucije je fagocitna reakcija postala bistveno bolj zapletena in izboljšana. Fagocitoza je očitno zgodnji obrambni mehanizem ploda. Nespecifični imunski sistem predstavljajo fagociti, ki krožijo v krvnem obtoku (polimorfonuklearni levkociti, monociti, eozinofili) in so fiksirani v tkivih (makrofagi, celice vranice, zvezdasti retikuloendoteliociti jeter, alveolarni makrofagi pljuč, makrofagi bezgavk, mikroglialne celice možganov). Celice tega sistema se pojavijo v relativno zgodnji fazi razvoja ploda - od 6. do 12. tedna nosečnosti.

Razlikujemo med mikrofagi in makrofagi. Mikrofagi so nevtrofilci, makrofagi pa so velike mononuklearne celice, bodisi fiksne tkivne bodisi cirkulirajoče, sorodne monocitom. Makrofagna reakcija se pri plodu oblikuje nekoliko kasneje.

Levkociti s polimorfnimi jedri imajo razpolovni čas le 6–10 ur. Njihova funkcija je zajemanje in znotrajcelična prebava piogenih bakterij, nekaterih gliv in imunskih kompleksov. Vendar pa je za izvajanje te funkcije potreben cel kompleks dejavnikov, ki uravnavajo in »vodijo« oziroma usmerjajo migracijo polimorfonuklearnih levkocitov. Ta kompleks vključuje adhezijske molekule: selektine, integrine in kemokine. Dejanski proces uničevanja mikroorganizmov se izvaja z vklopom oksidaznih sistemov, vključno s superoksidi in peroksidi, ter hidrolitičnih encimov granul: lizocima in mieloperoksidaze. Pomembno vlogo igrajo tudi kratki peptidi, imenovani »defenzini«. Njihova molekula je sestavljena iz 29–42 aminokislin. Defenzini prispevajo k motnji integritete membran bakterijskih celic in nekaterih gliv.

V celotnem fetalnem obdobju in tudi v tistih, pridobljenih iz periferne popkovnične krvi, imajo novorojenčki levkociti nizko sposobnost fagocitoze in nizko mobilnost.

Če je absorpcijska sposobnost fagocitov pri novorojenčkih dovolj razvita, potem končna faza fagocitoze še ni popolna in se oblikuje pozneje (po 2-6 mesecih). To velja predvsem za patogene mikroorganizme. Pri otrocih prvih 6 mesecev življenja je vsebnost neencimskih kationskih beljakovin, ki sodelujejo v končni fazi fagocitoze, nizka (1,09+0,02), nato pa se poveča (1,57±0,05). Kationske beljakovine vključujejo lizocim, laktoferin, mieloperoksidazo itd. Skozi vse življenje odstotek fagocitoze, začenši od 1. meseca življenja, nekoliko niha in znaša približno 40. Izkazalo se je, da pnevmokoki, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae niso podvrženi fagocitozi, kar verjetno pojasnjuje večjo pojavnost pljučnice pri otrocih, zlasti v zgodnji starosti, z njenim hujšim potekom, ki pogosto povzroča zaplete (uničenje pljuč). Poleg tega je bilo ugotovljeno, da stafilokoki in gonokoki celo ohranijo sposobnost razmnoževanja v protoplazmi fagocitov. Hkrati je fagocitoza zelo učinkovit mehanizem protiinfekcijske zaščite. To učinkovitost določa tudi veliko absolutno število tkivnih in cirkulirajočih makrofagov in mikrofagov. Kostni mozeg proizvede do (1...3)x1010 ^nevtrofilcev na dan, njihovo polno obdobje zorenja pa je približno 2 tedna. Med okužbo se lahko proizvodnja nevtrofilnih levkocitov znatno poveča, obdobje zorenja pa skrajša. Poleg tega okužba vodi do "rekrutacije" levkocitov, odloženih v kostnem mozgu, katerih število je 10-13-krat večje kot v krvi v krvnem obtoku. Aktivnost stimuliranih nevtrofilcev se kaže v reorganizaciji procesov presnove, migracije, adhezije, sproščanja naboja kratkoverižnih beljakovin - defenzinov, izvajanju kisikove "eksplozije", absorpcije predmeta, nastanka prebavne vakuole (fagosoma) in sekretorne degranulacije. Aktivnost fagocitoze poveča učinek opsonizacije, pri kateri sodelujejo sam fagocit, objekt fagocitoze in beljakovine z opsonizirajočimi lastnostmi. Vlogo slednjih lahko opravljajo imunoglobulin G, C3, C-reaktivni protein in druge beljakovine "akutne faze" - haptoglobin, fibronektin, kisli α-glikoprotein, α2-makroglobulin. Opsonizirajoča vloga faktorja H sistema komplementa je zelo pomembna. Pomanjkanje tega faktorja je povezano z nezadostno učinkovitostjo fagocitne zaščite pri novorojenčkih. Vaskularni endotelij ima prav tako pomembno vlogo pri uravnavanju fagocitnih reakcij. Adhezijske molekule delujejo kot regulatorji njegove udeležbe v tem procesu: selektini, integrini in kemokini.

Dolgožive tkivne makrofage, ki izvirajo iz monocitov, aktivirajo predvsem interferon-γ in T-limfociti. Slednji reagirajo s navzkrižnim antigenom CD40 fagocitne membrane, kar vodi do izražanja sinteze dušikovega oksida, molekul CD80 in CD86 ter do nastanka interlevkina 12. Te verige so potrebne za predstavitev antigena v verigi nastanka specifične celične imunosti. Zato trenutno sistema fagocitoze ni mogoče obravnavati le kot evolucijsko primitivno linijo primarne nespecifične zaščite.

Otroci imajo lahko primarne in sekundarne motnje fagocitoze. Primarne motnje lahko prizadenejo tako mikrofage (nevtrofilce) kot makrofage (mononuklearne celice). Lahko se prenašajo iz generacije v generacijo, torej so dedne. Prenos motenj fagocitne reakcije je lahko vezan na kromosom X (kronična granulomatozna bolezen) ali avtosomno, pogosteje recesivnega tipa, kar se kaže v zmanjšanju baktericidnih lastnosti krvi.

Običajno se motnje fagocitnih reakcij kažejo s povečanimi bezgavkami, pogostimi okužbami kože in pljuč, osteomielitisom, hepatosplenomegalijo itd. V tem primeru so otroci še posebej dovzetni za bolezni, ki jih povzročajo Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans (soor).

Preučevanje relativnega in absolutnega števila morfoloških značilnosti fagocitnih celic, citokemičnih značilnosti - aktivnosti mieloperoksidaze, glukoza-6-fosfat dehidrogenaze in funkcionalnih značilnosti (na primer mobilnosti mikro- in makrofagov) je lahko argument za domnevo, da patološki proces temelji na motnji fagocitoze. Sekundarna motnja fagocitoze je praviloma pridobljene narave in se razvije na ozadju zdravljenja z zdravili, na primer dolgotrajne uporabe citostatikov. Tako primarne kot sekundarne motnje fagocitoze lahko opredelimo kot prevladujoče motnje kemotaksije, adhezije, znotrajceličnega cepljenja objekta. Dedne ali pridobljene po hudih boleznih ali zastrupitvah motnje fagocitoznega sistema lahko določajo povečanje pogostosti nekaterih bolezni in posebnost njihovih kliničnih manifestacij.